Gitelman综合征诊疗中国专家共识版.docx

1、Gitelman综合征诊疗中国专家共识版Gitelman综合征诊疗中国专家共识（2021版）【摘要】近年来，国内对Gitelman综合征的研究取得了长足进步，中国人群Gitelman综合征新的临床表型、疾病分型、改良功能试验、生物标志物和特殊人群管理经验相继在国内外期刊报道。基于最新循证医学证据,多学科领域专家在Gitelman综合征的临床表型、诊断、治疗、慢性并发症及合并症管理方面达成一致共识,为临床规范化诊疗提供了重要依据。1共识制订方法2020年7月20日，“Gitelman综合征诊疗专家共识研讨会”召开，多学科专家讨论了共识的总体框架，并进行具体任务分工；基于标准的疾病模式（临床表现、

2、诊断、疾病分级与分型、治疗），并结合GS研究最新进展，确定了共识拟解决的问题；组建了共识制订工作组，包括专家组、秘书组和编写组，其中专家组成员来自肾内科、心内科、儿科、内分泌科、产科、麻醉科、检验科、遗传学和临床流行病学等领域。共识编写组以“Gitelmansyndrome”“Gitelman综合征”“吉特曼综合征”为主题词检索了PubMed、Embase、CochraneLibrary、ClinicalTrials、中国知网、万方数据知识服务平台和中文维普数据库，检索时间为建库至2020年7月10日，经去重处理后共获得相关文献1634篇，阅读文献摘要和/或全文，最终纳入符合本共识主题的文献7

3、6篇。依据牛津循证医学中心证据分级方法并参考国内外共识制订的方法学文献3-4，将纳入的研究证据分为6个证据等级（1a、1b、2a、2b、3、4）（表1），并根据证据等级将推荐强度分为A（强）、B（中）、C（弱）3级（表2），以代表共识制订专家组的建议。2021年5月初，编写组完成了共识意见初稿；5月15日，于北京举行了共识专家组会议;7月5日，专家组进行线上交流、沟通，逐条讨论、修改和完善共识意见；7月23日，所有条款均经专家组无记名投票，赞成人数在85以上被认为专家意见达成共识5，最终形成共识终稿。表1本共识的证据等级定义证据等级定义1a总结多项随机对照研究的荟萃分析1b至少有一项随机对照研

4、究2a至少有一项设计良好的对照研究，但未随机分组2b至少有一项设计良好的其他类型的准试验研究3设计良好的非试验性描述性研究，如比较研究、相关性研究、病例研究等4专家委员会的报告或观点，以及权威专家的临床经验表2本共识的推荐强度定义推荐强度定义证据等级A（强）有一项或多项高质量的随机对照研究回答该临床问题1a、1bB（中）针对该问题，有设计良好的临床研究但未随机分组2a、2b、3C（弱）专家委员会的报告或观点，以及权威专家的临床经验，提示本领域需进行高质量的临床研究42临床表现与诊断类别常见症状（50）多见症状（20%50%）偶见症状（20%）全身症状嗜盐，疲乏口渴，多饮神经-肌肉系统肌无力手足

5、抽搐、肌肉僵硬疼痛，感觉异常，头晕眩晕，共济失调，软瘫，呼吸困难心血管系统心悸，血压偏低QT间期延长晕厥泌尿系统夜尿增多多尿骨关节系统软骨钙化关节痛消化系统腹痛表3中国人群Gitelman综合征患者的临床表现2.1临床表现GS常见临床症状为低血钾、低血镁在全身多系统的表现，常累及骨骼肌、肾脏、胃肠道、心血管和神经系统，来自中国人群的报告数据见表36。儿童GS患者常见就诊原因为手麻、肌无力、生长发育迟缓、手足抽搐等。大样本量病例报告显示70的GS患者同时存在至少3个系统的临床症状7。GS患者还可出现蛋白尿和肾功能损害，肾脏病理除球旁器增生外，还可表现为慢性肾小管间质损伤1，少数病例合并有他肾小球

6、疾病。GS合并肾小球损害的病例包括局灶节段性肾球硬化、C1q肾病卩1。、微小病变肾病11等，但目前尚不能在二者之间建立因果关系。体诊疗流程见图1图1Gitelman综合征诊疗流程图RTA：肾小管酸中毒；RAS：肾素-血管紧张素系统;COX：环氧化酶；ACEI/ARB：血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂2.2临床诊断、基因诊断与功能诊断推荐意见：对于青少年或成年发病，表现为代谢性碱中毒、血压正常的低钾血症、低镁血症或低钙尿症患者，应排查GS（证据等级：3；推荐强度：B）。氢氯噻嗪试验是辅助诊断G，、的一种重要临床功能试验，有助于鉴别肾小管损伤部位，反映肾脏NCC功能状态（证据等级：3；推

7、荐强度：B）。（3） 建议临床诊断为GS的患者行基因检测确认，GS高频突变可能存在种族差异（证据等级：3；推荐强度：B）。（丨，最常用的基因检测方法为SC】3基因直接测序法，二代测序技术、多重连接探针扩增技术（multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA）也逐渐用于GS诊断（证据等级：3；推荐强度：B）。（5）根据ACMG基因变异致病性解读指南对变异进行分类，必要时可开展体内或体外功能试验，为确定致病性提供证据证据等级：3；推荐强度：B）。2.2.1临床诊断（1） 根据患者病史排除消化道钾摄入不足或腹泻、使用利尿剂、细胞内外钾分布异常等情

8、况。（2） 存在肾性失钾及低钾血症相关临床表现，可伴有低镁血症或低钙尿症。肾性失钾：血钾3.0mmol/L时，尿钾排泄量20mmol/24h；或血钾3.5mmol/L时，尿钾排泄量25mmol/24h。（3）血压正常或偏低。（4） 代谢性碱中毒。2.2.2与Bartter综合征鉴别诊断经典的Bartter综合征（Bartter综合征皿型）由编码氯离子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突变所致12，患者发病相对较早（多在3岁前），更易出现生长发育迟缓，血镁水平多正常，尿钙水平正常或偏高。行氯离子清除试验，若患者对氢氯噻嗪试验有反应而对呋塞米试验无反应，将有助于临床诊断Bartter综合征，基因检

9、测可进一步鉴别。Gitelman综合征具图2改良的氯离子清除试验流程图2.2.3基因诊断2.2.3.1高频突变目前已知的SLC12A3基因突变超过500个（人类基因突变数据库：http:/www.hgmd.org）。中国人群突变频率较高的2种基因突变为p.T60M和p.D486N7，13-19，欧洲人群突变频率较高的7种基因突变为p.A313V、c.1180+1GT、p.G741R、p.L859P、p.R861C、c.2883+1GT和p.C994Y200两组人群的高频突变无重叠，提示GS的基因突变分布可能存在种族差异。2.2.3.2基因检测策略针对SLC12A3基因的直接测序仍是目前使用最广

10、泛的检测方法，但约830的患者仅可检测到单杂合突变7，19-22，需进一步对内含子突变23-25及基因大片段缺失和重复18进行分析。二代测序技术、MLPA和微阵列比较基因组杂交技术（array-basedcomparativegenomichybridization，aCGH）逐渐用于诊断GS20，24，26-29。对一代测序仅有SLC12A3单杂合突变的患者，建议进一步行MLPA、全外显子组或全基因组二代测序寻找其他可能的变异位点，如条件允许可直接采用二代测序技术进行基因诊断。2.2.3.3基因诊断解读SLC12A3纯合突变或复合杂合突变可确诊GS，单杂合突变的患者需结合临床情况进行分析。发

11、现基因变异后，可在1000Genomes、GnomAD等数据库中查询该变异在正常人群中出现的频率，在人类基因突变数据库查阅或检索文献明确是否为已报道变异，并根据ACMG基因变异致病性解读指南对其进行分类30。必要时可开展体内外功能试验，为确定变异致病性提供证据。爪蟾卵母细胞表达体系是目前国际公认的验证错义变异对NCC功能影响的最好体外模式细胞方法21，31-34，氢氯噻嗪试验也有助于评估患者体内的NCC功能水平。2.2.4功能诊断氯离子清除试验在GS鉴别诊断中具有重要意义。应用小剂量可直接抑制NCC和Na-K-2Cl共转运蛋白功能的药物氢氯噻嗪和呋塞米，进行氯离子清除试验（临床生理功能试验），

12、有助于鉴别GS和Bartter综合征35。2.2.4.1原理与方法通过小剂量氢氯噻嗪（成人50mg，717岁1mg/kg）直接阻断NCC,观察服药前后氯离子排泄分数（fractionalexcretion,FE）的变化程度以评估NCC功能。由于NCC功能缺陷，GS患者氢氯噻嗪试验结果通常表现为反应性降低，其降低程度可间接反映NCC功能损伤的严重程度。国内应用较多的氢氯噻嗪试验流程共需4h（图2），试验前患者需停止补钾、补镁治疗1d，且保证试验前血钾水平不低于3mmolL，试验过程中需定时饮水、留取尿标本、采集血液标本。氯离子排泄分数计算方法为：FECl=100x（%/ScJx（SCR/Ucr）

13、（FEa为氯离子排泄分数，Ua为尿氯离子浓度，SCl为血氯离子浓度，SCR为血肌酐浓度，UCR为尿肌酐浓度）。2.2.4.2诊断价值及安全性氢氯噻嗪试验对于GS诊断的临床价值已在不同人种中得以证实22，35-37。北京协和医院肾内科首次将改良的氯离子清除试验方法应用于中国GS患者，并确定了氢氯噻嗪试验诊断GS的界值（FEClW2.86%）旳。以基因诊断为金标准，氢氯噻嗪试验诊断GS的灵敏度和特异度分别为93.1和100，优于低血镁和低尿钙等传统诊断方法22。氢氯噻嗪试验是相对安全的诊断方法,目前尚无相关低血压、严重低钾血症等不良事件报道22,35-37,可用于儿童患者35,37-38,但试验过

14、程中应注意观察血压、血钾水平。与基因检测相比,氢氯噻嗪试验具有简便易行、价格低廉等特点,适用于各级医院,特别是基层医院在鉴别失盐性肾病肾小管受累部位及程度方面。2.3临床分级与分型推荐意见：(6)GS临床表现多样，临床症状严重程度与低钾、低镁血症程度相关，但个体间存在差异(证据等级：3；推荐强度：B)。(7)部分GS患者血镁正常，正常血镁较低血镁患者临床表现轻，可将血镁作为临床分型的依据之一(证据等级：3；推荐强度：B)。(8)GS患者的尿前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)代谢产物水平可升高，且与临床表现严重程度相关，可将其作为临床分型指导治疗的依据之一(证据等级：3；推

15、荐强度：B)。2.3.1根据临床表现严重程度分级2016年KDIGO根据WHO不良事件分级，将低钾血症和低镁血症分为4级，用以评价GS因电解质紊乱所带来的临床风险(https：kdigo.orgconferencesgitelman),见表4。实际工作中,在相同血钾血镁水平下,因患者对低血钾低血镁的耐受程度不同,可出现不同的临床表现。参照美国国立卫生研究院2017年发布的常见不良事件评价标准(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE)5.0版本(https：ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electr

16、onic,applica-tions/etc.htm#ctc_60),结合临床实际情况，根据GS临床表现严重程度将疾病分为4级(表5)。分级的主要依据为：一般症状、泌尿系统症状、神经-肌肉系统症状、消化系统症状、血电解质水平、血气分析结果和心电图QT间期等。2.3.2根据性别分型多数研究认为，男性GS患者较女性临床表型更重6-7,31,39-41。研究显示,男性患者18岁前发病的比例较女性更高,血钾更低、尿钠及尿氯排泄更多,多尿症状更为突出6。Tseng等7的队列研究显示,男性患者的低血钾程度更重、血浆醛固酮水平更低。但国外亦有研究发现女性患者的尿钾排泄率更高、补钾量更大42,另有研究未观察到

17、症状和生活质量的性别差异43。2.3.3根据血镁水平分型根据国内文献报道，正常血镁的GS患者比率约为8%22%7，16-18,部分正常血镁的患者可进展为低镁血症440研究指出正常血镁GS患者的电解质紊乱程度、NCC功能损害程度均较低血镁GS患者轻45。在肾脏组织观察到远端小管镁离子转运蛋白(transientreceptorpotentialchannelmelastatinsubtype6,TRPM6)与NCC共表达,正常血镁患者的TRPM6表达与健康人接近,而低血镁患者的TRPM6表达显著降低,从而为正常血镁亚型的确立提供了病理生理学基础45。目前认为血镁水平有助于判断GS患者的病情严重程

18、度,可将血镁作为临床分型的依据之一。2.3.4根据尿前列腺素代谢产物分型研究显示，环氧化酶(cyclooxygenase,COX)抑制剂可改善GS顽固性低钾、低镁血症及相关临床症状46-490此外，有研究观察到GS患者的血浆和尿液前列腺素E2代谢产物(prostaglandinE2metabolites,PGEM)水平均较健康人群升高,高尿PGEM组患者表4Gitelman综合征患者低钾血症、低镁血症严重程度分级分级1级2级3级4级血钾(mmolL)3.0-3.42.5-2.92.0-2.4,或强效替代治疗,或住院2.0,或低血钾伴轻瘫、肠梗阻，或危及生命的心律治疗失常血镁(mmolL)0.6

19、0-0.700.45-0.590.30-0.440.30,或伴危及生命的心律失常,或手足抽搐表5Gitelman综合征临床表现分级建议级别 临床表现A级无症状低钾血症(偶然化验发现低钾血症)；或仅轻微乏力、疲劳、多饮、多尿等，不影响日常生活，不对患者造成困扰B级 自觉症状明显,一定程度上影响日常生活质量C级严重或具有重要医学意义,但不危及生命；导致住院或住院时间延长；严重影响日常生活,可能影响自理能力D级 可能危出现夜尿增多和呼吸困难的比率更高，代谢性碱中毒更严重、尿钾和尿氯排泄量更高，对氢氯噻嗪的反应比低尿PGEM组差50o因此，尿PGEM水平可作为GS的分型依据，有助于识别GS高危患者和筛

20、选COX抑制剂治疗的适宜人群。目前，临床上可采用PGEMEIA试剂盒测定尿PGEM含量。3治疗策略推荐意见：）G.患者可通通过饮食和药物补充钾和镁。补钾建议采用氯化钾，补镁建议采用有机酸盐制剂；严重低钾血症或低镁血症者可予静脉补充（证据等级：3；推荐强度：B）。（10）当G、.患者存在顽固性电解质紊乱及相关临床症状，或依赖大剂量和或静脉补钾补镁治疗，或补钾补镁不耐受时，推荐联合使用保钾利尿剂（如螺内酯、依普利酮和阿米洛利）、COX抑制剂如吲哚美证据等级：小：推荐强度：）,也可联合使用血管紧张.素转化酶抑制剂convertingenzymeinhibitor,ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（a

21、ngiotensinreceptorblocker,ARB）类药物，但需监测血压证据等级：3；推荐强度：B）。GS的主要治疗目标为改善患者症状并提高生活质量。治疗方法主要包括终身电解质替代治疗和基于发病机制的治疗，需长期规律随访和监测。3.1电解质替代治疗3.1.1饮食调整首先建议饮食补充。多食用富含钾、镁的食物，如谷物、薯类、牛奶、蔬菜、坚果、黑巧克力等。如未合并高血压，鼓励多进食含盐饮食。3.1.2药物替代治疗3.1.2.1补钾药物建议补充氯化钾，在补钾的同时补充尿液中丢失的氯离子，不加重代谢性碱中毒。当患者无法耐受口服补钾或有严重低钾血症时（如出现心律失常、软瘫、呼吸衰竭、横纹肌溶解等并

22、发症），可予静脉补钾治疗。通常认为GS患者的血钾纠正目标为3.0mmol/L以上。3.1.2.2补镁药物合并低镁血症时，应优先补镁治疗，可减少尿钾排泄，有助于低钾血症的纠正51-520同时有助于改善患者神经肌肉症状和抑郁状态53，减轻生长发育迟滞及钙质沉积等1，540补镁药物剂型方面，可口服有机酸盐制剂（如门冬氨酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐等），生物利用度更高，分次随餐服用可减轻消化道症状。当出现严重低镁血症伴手足抽搐或心律失常时，可静脉补镁治疗。通常认为GS患者合适的血镁水平为0.6mmol/L以上。3.2基于发病机制的治疗当GS患者存在顽固性电解质紊乱及相关临床症状，或依赖大剂量和或静脉补钾补镁

23、治疗，或补钾补镁治疗不耐受时，可联合用药以改善电解质紊乱、减少替代治疗药物剂量。联合用药主要包括3类：保钾利尿剂、COX抑制剂、ACEIARB。目前，关于GS联合用药的文献仅包含1项随机病例交叉研究49和1项回顾性病例对照研究16，其余多为病例报道。3.2.1保钾利尿剂主要包括醛固酮拮抗剂类药物（如螺内酯、依普利酮）和非醛固酮拮抗剂类药物（如阿米洛利）。醛固酮拮抗剂类药物通过拮抗醛固酮对远曲小管和集合管多种离子通道的作用，降低尿钾排泄，提高血钾水平。其中螺内酯具有抗雄激素活性，可出现男性乳房发育等副作用；而依普利酮为选择性醛固酮受体拮抗剂，对雄激素和孕激素受体亲和力极低，无螺内酯的抗雄激素相关

24、副作用。非醛固酮拮抗剂类药物通过直接拮抗上皮钠通道，减少钾的排泄。Blanchard等49的研究发现，采用依普利酮150mg/d、阿米洛利20mg/d可使GS患者的血钾水平分别提高0.15mmolL、0.19mmolL。目前，尚无研究比较螺内酯与依普利酮的疗效差别，从性激素相关副作用考虑，依普利酮因副作用较小而更具优势。3.2.2COX抑制剂鉴于部分GS患者尿PGE2及PGEM水平增高46，50，且尿PGEM水平高的患者临床表现更重50，COX抑制剂（如吲哚美辛）有助于部分GS患者改善低钾血症及相关症状，通过测定尿PGEM水平有助于筛选此类患者。Blanchard等49的随机病例交叉研究显示，

25、使用吲哚美辛75mg/d可使GS患者的血钾水平升高0.38mmol/L。但需注意药物副作用，特别是肾小球滤过率降低和消化性溃疡等。3.2.3ACEIARBACEI/ARB主要通过抑制GS患者激活的肾素-血管紧张素系统（reninangiotensinsystem，RAS）发挥作用，用药时需注意监测血压和肾功能水平1-203.3随访监测和预后GS患者的管理强调个体化。患者应每36个月至肾内科和内分泌科随诊1次，评估相关症状、肾功能和电解质水平、并发症情况（心律失常、糖和骨代谢异常等）、心理情绪状态、药物副作用等，调整药物治疗方案和剂量，疏导可能发生的情绪障碍。如GS患者合并其他疾病，用药时应慎用

26、易诱发血钾或血镁降低的药物，如P2受体激动剂3、质子泵抑制剂56,高剂量胰岛素和葡萄糖、非保钾利尿剂、泻药等。多数GS患者预后良好，但亦有引起严重表型、甚至危及生命的个案报道，因此早期诊断、规范化治疗和管理对改善预后具有积极意义。4慢性并发症及合并症的管理推荐意见：糖代谢异常（11） GS患者可出现糖代谢异常，包括空腹血糖受损、糖耐量减低和2型糖尿病，应定期监测葡萄糖耐量和血糖水平（证据等级：、：推荐强度：“）。（12） 补钾补镁及螺内酯治疗可改善GS患者的糖代谢异常（证据等级：3；推荐强度：B）。骨关节改变（13） 儿童起病的GS患者可出现身材矮小，补钾补镁治疗可改善部分患者的身高增长速度；

27、如常规治疗后患者身高增长不理想，可行生长激素刺激试验，对于生长激素缺乏者可予生长激素治疗（证据等级：3；推荐强度：B）。（丨丨）补镁治疗可预防或减少焦磷酸钙沉积病（，卜|”7 PHD）:发作性关节肿痛急性期可予非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）或小剂量秋水仙碱对症治疗（证据等级：3；推荐强度：B）。4.1糖代谢研究显示，14%-60%的GS患者可出现糖代谢异常17,57-59OYuan等57研究发现，53.6%的GS患者存在糖代谢异常，包括空腹血糖受损（3.6%）、糖耐量减低（28.6%）和2型糖尿病（21.4%）,且存在胰岛素抵

28、抗。其发生机制为长期的低钾血症导致胰岛素分泌减少，低镁血症损害胰岛素信号传导途径、降低胰岛素对葡萄糖的敏感性57，60，以及继发性醛固酮增多引起的胰岛素抵抗。定期监测葡萄糖耐量和血糖有助于早期诊断，补钾补镁及螺内酯治疗可改善葡萄糖代谢受损7。4.2生长发育与骨关节改变儿童时期发病的GS患者可出现身材矮小、生长发育迟缓61。补钾补镁治疗可改善部分患儿的生长情况31，如常规治疗后身高增长不理想，绝对身高在同年龄、同性别正常儿童身高均值-2SD以下，生理年龄M2岁且W14岁，女孩骨龄W10岁或男孩骨龄W11岁，青春发育期前儿童（TannerI期），可行生长激素刺激试验，对于生长激素缺乏者可予生长激素

29、治疗。GS患者通常骨密度增加62-63，因NCC失活可直接促使成骨细胞分化和骨矿盐沉积增加。此外，GS患者可出现CPPD，多在50岁之前，但很少出现慢性变形性关节炎64-65，低镁血症是其重要原因65-66。补充镁剂、维持正常血镁水平可预防或减少CPPD，发作性关节肿痛急性期可采用NSAIDs或小剂量秋水仙碱对症治疗65。4.3其他肾小管疾病GS患者可出现近端小管磷酸盐重吸收减少67，还可合并不完全性Fanconi综合征，经补钾治疗后，代谢性酸中毒、低钠血症和低磷血症均可改善，提示其近端小管功能障碍可继发于严重的低钾血症68。4.4合并高血压世界各国均有GS患者合并高血压的报道，高血压患者占比

30、为5%-44%16，42，69。因人群高血压的发病率高，GS患者出现高血压考虑为临床合并的可能性较大，但也不除外与GS患者的RAS持续激活、存在胰岛素抵抗有关42，69。因此，高血压不应作为排除GS诊断的必要条件。4.5合并其他疾病GS患者最常合并的疾病为甲状腺疾病，包括Graves病、桥本氏甲状腺炎和甲状腺功能异常等,原因尚不明确70。此外，GS还可合并原发性醛固酮增多症71、干燥综合征72等可导致低钾血症的疾病，临床上需注意鉴别。5特殊情况管理推荐意见：合并妊娠（15） 妊娠可加重低钾、低镁血症，特别是妊娠早期，应严格监测血电解质水平，并增加钾和镁的补充；分娩后血钾、血镁水平可改善（证据等

31、级：3；推荐强度：B）。（16） 可根据患者情况采用剖宫产或阴道分娩，围产期应多学科协作，进行密切监测（证据等级：3；推荐强度：B）。围术期管理（17）因GS患者存在电解质、酸碱平衡紊乱,:以及VT间期延长.甚至恶性心律失常的风险，围术期应充分评估,强调多学科协作,制订个体化管理方案（证据等级:3；推荐强度：H）。5.1合并妊娠GS患者总体妊娠结局良好。妊娠相关并发症包括羊水过少、妊娠糖尿病、妊娠高血压、HELLP综合征、胎盘早剥、胎儿死亡、自然流产、早产和宫内生长迟缓等60妊娠期低钾血症的严重并发症表现为室性心律失常、进行性肌无力、呼吸肌麻痹，甚至母婴死亡73-740目前文献多为个案报道，尚无法比较GS患者与健康人群妊娠相关并发症发生率的差异。妊娠可加重低钾、低镁血症，主要发生于妊娠早期，因此应严格监测电解质水平，并增加钾和镁的补充；同