用药参考材料利拉鲁肽注射液使用说明.docx

1、用药参考材料利拉鲁肽注射液使用说明利拉鲁肽注射液药品名称：【通用名称】利拉鲁肽注射液【商品名称】诺和力 Victoza【英文名称】Liraglutide Injection【汉语拼音】li la lu tai zhu she ye成份：活性成份为利拉鲁肽(通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物)。化学名称：Arg34Lys26- （N-（-Glu（N-十六酰基）-GLP-17-37化学结构式：分子式：C172H265N43O51分子量：3751. 20 Da其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）、苯酚和注射用水。所属类别：化药

2、及生物制品代谢及内分泌系统药物降糖药胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂化药及生物制品代谢及内分泌系统药物减肥药性状：为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8.15。适应症：本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖:适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者,与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。规格：3ml:18mg(预填充注射笔)用法用量：用量：利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后,剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从1.2mg增加至1.8mg时可以获益,根据临床应答情况,为了进一步改善降糖效果,在至少一周后可将剂量増加至1.8mg。推荐每日剂量不

3、超过1.8mg。本品可用于与二甲双胍联合治疗,而无需改变二甲双胍的剂量。本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时,应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险(见【注意事项】)。调整本品的剂量时,无需进行自我血糖监测。然而,当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时,可能需要进行自我血糖监测。特殊人群：肾功能损害:轻度肾功能损害的患者不需要逬行剂量调整。在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者(见【药代动力学】)。肝功能损害:在肝功能损害患者中的治疗经验有限,因此不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害患者(见【药

4、代动力学】)。用法：本品每日注射一次,可在任意时间注射,无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药,注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而,推荐本品于每天同一时间注射,应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。本品不可静脉或肌内注射。不良反应：在5项大规模的IV期临床试验中，已有超过2500例患者接受了诺和力单药治疗或诺和力与二甲双呱、磺脲类药物(加或不加二甲双胍)或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。不良反应发生的频率定义如下：非常常见(1/10)，常见(1/100, :少见不良反应 (1/1, 000, 1/100)，罕见不良

5、反应(1/10, 000, 1/1, 000)，非常罕见不良反应( ; 不详(根据现有的数据无法评价)。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。临床试验期间常见的不良反应为胃肠道不适:恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在诺和力治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。表1列出了本品长期期对照临床研究中报告的不良反应和(上市后)自发报告的不良反应。对于在长期期临床研究中确定的不良反应,如果其发生率5%,且其在本品治疗组患者中的发生率高于在对照组中 的发生率,则将其列入表中。该表中还包含了发生率1%、且在本品治疗

6、组患者中的发生率大于其在对照组中发生率的2倍的不良反应。对于相关的(上市后)自发报告的不良反应的发生率,是基于这些不良反应在期临床研究中的发生率进行计算的。见【注意事项】在一项本品单药治疗的临床试验中,本品治疗组低血糖的发生率低于活性对照组(格列美脲)。最常见的不良事件为胃肠道疾病以及感染与侵然。低血糖：临床研究中大部分确认的低血糖事件均为轻度。未在诺和力单药治疗的研究中观察到重度低血糖事件。重度低血糖比较罕见，主要发生在诺和力与磺脲类药物联用时(0.02事件/患者年)。诺和力与磺脲类药物之外的口服抗糖尿病药物合用时所观察到的低血糖事件非常少(0.001事件/患者年)。LEADER试验数据。利

7、拉鲁肽组报告的严重低血糖发生率低于安慰剂组1.0与1.5事件/100患者年；风险比为0.69（0.51-0.93）。胃肠道不良反应：大部分恶心均为轻至中度，呈一过性，且很少会导致治疗停止。当诺和力与二甲双胍联用时，20.70/a的患者至少报告了1次恶心事件，12.6%的患者至少报告了1次腹泻事件。当诺和力与磺脲类药物联用时，9.1%的患者至少报告了1次恶心事件，7.9%的患者至少报告了1次腹泻事件。大部分事件均为轻至中度，且呈剂量依赖性。大部分初出现恶心症状患者在继续治疗情况下，这些症状的频率和严重程度均有所降低。70岁以上患者接受诺和力治疗时，可能会出现多的胃肠道反应。轻度肾功能损害(肌酐清

8、除率为60-90m1/min)的患者接受诺和力治疗时，可能会出现多的胃肠道反应。胆石症和胆囊炎。在LEADER试验中，利拉鲁肽组胆石症和胆囊炎的发生率分别为1.5%和1.1%，安慰剂组分别为1.1%和0.7%。而在利拉鲁肽的长期、对照、3a期临床实验中，报告的胆石症（0.4%）和胆囊炎（0.1%）病例极少。退出：在长期(26周或长)对照试验中，诺和力治疗组患者中由于不良反应导致的退出率为7.8%，而在对照组患者中为3.4%。诺和力治疗组中常见的导致退出的不良反应为恶心(2.8% )和呕吐(1.5%) 。免疫原性：与其他含蛋白质或肽类的药物可能具有免疫原性相一致,患者在接受本品治疗之后可能会产生

9、抗利拉鲁肽抗体。平均有8.6%的患者会产生抗体。抗体形成不会导致本品疗效的降低。注射部位反应：在长期(26周或长)对照试验中，约2%接受诺和力的受试者报告了注射部位反应。这些反应通常都为轻度，而且不会导致停用诺和力。胰腺炎：在本品中、长期临床试验期间己经报告了少数(0.2%)急性胰腺炎病例。在本品上市后使用中也报告了胰腺炎病例。本品与胰腺炎之间的因果关系尚不明确。LEADER试验结果，发现经判定的急性胰腺炎发生率在利拉鲁肽组为0.4%，安慰剂组为0.5%。甲状腺事件：在所有中、长期临床试验中,全部利拉鲁肽、安慰剂和全部对照药组中甲状腺不良事件的总体发生率分别为33.5、30.0和21.7事件/

10、1000患者年;而严重甲状腺不良事件的发生率分别为5.4、2.1和1.2事件/1000患者年。甲状腺肿瘤、血降钙素浓度升高以及甲状腺肿是最常报告的甲状腺不良事件。利拉鲁肽治疗组每1000受试者年的上述不良事件发生率分别为6.8、10.9及5.4,相比之下,这一比率在安慰剂治疗组分别为每1000受试者年6.4、10.7及2.1,在对照药组分别为每1000受试者年2.4、6.0及1.8。过敏反应在本品上市后使用中,已经报告了包括荨麻疹、皮疹和瘙痒在内的过敏反应。在本品上市后使用中,己经报告了少数伴随其他症状(如低血压、心悸、呼吸困难和水肿)的过敏反应。禁忌：以下患者禁用：对本品活性成份或者本品中任

11、何其他辅料过敏者。注意事项：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品并非胰岛素替代物。本品不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)。本品在纽约心脏病学会(NYHA)分级-级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。尚无在NYHA分级-级的充血性心力衰竭患者中应用的经验。在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限,因此不推荐本品用于这些患者。本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应,包括恶心、呕吐和腹泻。己经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。己有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症

12、状:持续、严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎,应该停用本品和其他潜在的可疑药物。一些临床试验已经报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件,尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中 (见【不良反应】)。接受本品治疗的患者己经报告了包括肾损害和急性肾衰竭在内的脱水的体征和症状。接受本品治疗的患者,应告知其治疗期间有发生胃肠道不良反应相关性脱水的潜在风险,应采取预防措施以避免体液耗竭。接受本品联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加 (见【不良反应】)。减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。对驾驶和机械操作能力的影响尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶

13、和操作机械时预防低血糖发生,特别是当本品与磺脲类药物合用时。使用和其他操作的特别注意事项本品仅在呈无色澄明时才可使用。本品不得在冷冻后使用。本品应与长至8 mm以及细至32G的诺和针 配合使用。本品不包含注射针头。孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠目前尚无本品用于奸娠妇女的充分数据。动物研究已经表明本品具有生殖毒性（见临床前安全性数据）。本品对人类的潜在风险尚不清楚。本品不得在妊娠期间使用，此时推荐使用胰岛素。如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。哺乳利拉鲁肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。动物研究已经表明，利拉鲁肽及其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中出现的比例很低。由于缺少相关经验，本品

14、不得在哺乳期内使用。儿童用药：由于缺乏相关数据，不推荐本品用于18岁以下儿童和青少年。老年用药：根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究，以及对患者（18至80岁）的群体药代动力学数据分析的结果，年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。因此，不需要根据年龄进行剂量调整。药物相互作用：在体外研究中己经证实,利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时口服的其他药物的吸收。相互作用研究并未表明药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。少数经本品治疗的患者至少报告了1次严重腹泻事件。腹泻可能会影

15、响同时口服的药物的吸收。扑热息痛利适鲁肽不会改变扑热息痛单次给药1000mg之后的总体暴露。扑热息痛的峰浓度(Cmax)降低了31%,而达峰时间(tmax)中位数延迟了15分钟。与扑热息痛联用时不需要进行剂量调整。阿托伐他汀利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药40mg之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。因此,阿托伐他汀与本品联用时不需要进行剂量调整。在利拉鲁肽的作用下,阿托伐他汀的峰浓度(Cmax)降低了38%,而中位达峰时间(tmax)从1小时延长至3小时。灰黄霉素利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500 mg之后的总体暴露。灰黄霉素的峰浓度(Cmax)増加了37%,而达峰时间中位数未发生变化。

16、 灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品联用均不需要进行剂量调整。地高辛单次给予地高辛1mg同时合用利拉鲁肽可使地高辛的AUC降低16%,Cmax降低31%tmax从1小时延长至1.5小时。基于上述结果,无需调整地A辛给药剂量。赖诺普利单次给予赖诺普利20mg同时合用利拉鲁肽可使赖诺普利的AUC降低15%, Cmax降低27%。达到赖诺普利峰浓度的中位tmax从6小时延长至8小时。基于上述结果,无需调整赖诺普利给药剂量。口服避孕药单次给予一种口服避孕药之后,利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度(Cmax)降低了12%和13%。利拉鲁肽使两种成份的达峰时间(tmax)皆延长了1.5

17、小时。对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此,联用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。华法林和其他香豆素衍生物尚未进行任何药物相互作用研究。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始接受本品治疗后,推荐进行更为频繁的INR (国际标准化比值)监测。胰岛素尚未对本品与胰岛素联用进行评价。配伍禁忌添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。在未进行配伍禁忌研究的情况下,本品不得与其他药品混合。临床试验：临床试验临床疗效和安全性： 在9,340例具有心血管高危风险的2型糖尿病患者中，进行的一项大型心血管结局试验(LEADER试验）。心血管评估： 利拉鲁肽对糖尿病的影响

18、和作用-心血管结局评估：新增LEADER试验的具体研究结果。LEADER试验是一项多中心、安慰剂对照、双盲的临床试验。9,340例患者随机分配接受利拉鲁肽(4,668) 或安慰剂(4,672) 治疗，两者均联合标准治疗以改善糖化血红蛋白（HbA1c）和心血管（CV) 风险因素。主要终点为从随机化至首次发生任何主要心血管不良事件(MACE) 的时间：CV死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，中位数随访时间3.8年。研究结果发现，利拉鲁肽显著降低发生主要心血管不良事件(MACE)的风险，对于MACE中的3个组成事件，估计的风险比均1。利拉鲁肽同时显著降低了扩展的MACE（主要MACE 、导致住院的

19、不稳定型心绞痛、冠状动脉重建或由心力衰竭引起的住院）和其他次要终点的风险。在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，观察到利拉鲁肽组HbA1c从基线至第36个月显著且持续降低。在基线时未接受胰岛素治疗的患者中，与安慰剂相比，利拉鲁肽组对胰岛素强化治疗的需求降低了48%。 血压和心率：新增心率说明。在长期临床试验（包括LEADER) 中，已经观察到利拉鲁肽组心率相对基线平均增加 23次分钟，但未观察到心率增加对心血管事件风险的长期临床影响。微血管评估：LEADER试验数据。利拉鲁肽与安慰剂至首次微血管事件发生时间的分析结果风险比为0.84（0.73,0.97）。利拉鲁肽与安慰剂至首次肾病事件发生时间的风

20、险比为0.78（0.67,0.92）, 至首次视网膜病变事件发生时间的风险比为1.15（0.87,1.52）。同时分析了LEADER 试验纳入的92 例中国受试者（利拉鲁肽组48 例，安慰剂组44 例，包括轻度和中度肾功能受损的患者）的研究结果，发现中国受试者中观察到的心血管安全性的结果总体上与全部受试者中的结果一致。临床疗效5项双盲、随机、对照临床试验对本品控制血糖的效果逬行了评价。与安慰剂相比,本品治疗可使糖化血红蛋白A1e(HbA1c)、空腹血糖和 餐后血糖产生具有临床和统计学意义的改善。这些研究共入选了3978例接受治疗的2型糖尿病受试者(2501例受试者接受了本品治疗),其中53.7

21、%为男性,46.3%为女性,797例受试 者(508例接受本品治疗)的年龄65岁,而113例受试者(66例接受本品治疗)的年龄75岁。另一项开放、随机、对照研究对本品与艾塞那肽逬行了比较。血糖控制表2是一项为期52周关于本品单药治疗经过饮食和运动或一种口服抗糖尿病药物(OAD)血糖控制不佳受试者的临床试验结果。在持续26周的试验中,与安慰剂相比,本品与二甲双胍、格列美脲或二甲双胍加罗格列酮联用可使患者的HbA1c现持续的降低,并且具有统计学意义(p0.0001)(见表3和表4)。表3本品与二甲双胍联用和本品与格列美脲联用两项为期26周临床试验结果表4本品与二甲双胍加罗格列酮和本品与格列美脲加二

22、甲双胍联合治疗两项26周临床试验结果图1本品用于既往接受饮食和运动控制血糖的患者时,HbA1c平降低至7%以下且持续12个月基线HbA1c超过9.5%的患者接受本品单药治疗后HbA1c平均降低了 2.1%,而在联合用药研究中接受本品的患者HbA1c的平均降低程度为 1.1-2.5%。HbA1c达标的患者比例经过52周的治疗后,本品单药治疗达到HbA1c7%的患者比例显著高于接受格列美脲治疗的患者,并且具有统计学意义(p0.0007)。经过26周的治疗后,接受本品与二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍加噻唑烷二酮联合治疗的患者中达到HbA1c6.5%的比例要显著高于接受上述药物单药治疗的患者,并且具有

23、统计学意义(p0.0001)。在所有为期26周的联合用药研究中,本品作为联合用药而非替代治疗时,均有更多的受试者达到HbA1c98% ）。代谢单次给予健康受试者放射标记的3H一利拉鲁肽的24小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的=9%和9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。肾功能损害：与肾功能正常的受试者相比，肾功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低。轻度（肌酐清除率，CrCL 50-80ml/min）、中度（CrCL 30-50ml/min）以及重度（CrCL30m1/min）肾功能损害和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降

24、低了33%, 14%, 27%和28%。贮藏：诺和力应冷藏于2-8冰箱中(勿接近冰箱的冷冻室)。不可冷冻。首次使用后，应在30以下贮藏或冷藏在2-8冰箱中，盖上笔帽避光保存。应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头，这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。不可冷冻，首次使用后的效期为1个月。同时，贮藏诺和力笔芯时切勿带有针头。包装：本品为可调节剂量、一次性预填充注射笔，由笔型注射器和装有3ml液体的笔芯组成。笔芯由1型玻璃制成，内有一个活塞（嗅丁基橡胶），并由一个橡胶塞（嗅丁基橡胶/聚异戊二烯橡胶）密封。笔型注射器由聚烯烃和聚缩醛制成。每支笔含有3ml溶液，可以进行30次0.6mg，15次1.2mg或10次1. 8mg注射。包装规格：每盒1支；每盒2支。有效期：30个月。批准文号：S2*生产企业：丹麦诺和诺德公司