新型胰岛素类似物的研究进展Word下载.docx

1、胰岛素补充替代医治能够有效地降低血糖，但在临床实践中往往未能及时利用胰岛素医治，或不能有效地控制血糖。其中一个重要的原因就是担忧医治进程中可能出现低血糖反映。糖尿病控制与并发症研究（DCCT）提示，糖基化血红蛋白（HbA1c）水平越接近靶目标，发生低血糖的危险性越大。临床上常因担忧低血糖的发生而放宽血糖的控制标准。追究低血糖发生的原因往往是现有的外源性胰岛素方案不能专门好地重建正常生理性胰岛素分泌。因此，如何改良胰岛素制剂使之更好地模拟正常体内分泌是重要的研究方向。目前利用的人胰岛素制剂有可溶性胰岛素和结晶胰岛素两类，别离为短效、中效和长效制剂。短效胰岛素制剂 可溶性胰岛素为短效制剂，等电点为

2、，以六聚体形式溶解于中性溶液中。在皮下，六聚体不能直接吸收入血，必需解聚形成二聚体或单体方能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用。因此，起效时刻约为小时，作用顶峰在14小时。时，药物动力学与正常人进餐后的胰岛素分泌模式不完全相符，造成了临床运用上的局限：（1）利用不便，需要在餐前30分钟注射；且餐时血糖控制不睬想；（2）作历时刻较长，容易出现下一餐前的低血糖和夜间低血糖。鉴于此，临床上需要药物动力学更符合生理餐时胰岛素分泌曲线的新型胰岛素制剂速效胰岛素类似物。人胰岛素的结构功能分析提示：人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链组成，其中，B链的2029位氨基酸是2个胰岛素单体彼此作用

3、形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。若是改变该区域的氨基酸组成及排列，则有可能降低胰岛素单体间的彼此作使劲，使之不易形成稳固的六聚体，皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。目前临床上运用的速效胰岛素类似物有2种：其一是赖脯胰岛素 （lispro），是用基因工程技术将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素（诺和锐，insulin aspart），则是通过基因工程技术将人胰岛平日28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。这些胰岛素类似物不易形成六聚体，皮下注射后主要以单体形式存在，其主要特点为：可溶性，自我结合力较低，皮下注射后局部吸收更快，起效时刻更短（1020分钟），达峰时刻40分钟，

4、作用持续时刻35 小时。这一药物动力学特征更符合生理胰岛素和血糖转变谱，临床实践已经证明，利用速效胰岛素后，餐后血糖平稳，夜间血糖水平高于利用常规人胰岛素组。两项研究比较了1型糖尿病患者利用常规人胰岛素和门冬胰岛素的低血糖发生率，一项是在北美进行的包括884例受试者的研究，另一项为在欧洲进行的包括155例受试者的研究，两项研究中患者都在三餐前注射常规人胰岛素或速效胰岛素类似物，都以中性鱼精蛋白锌人胰岛素 （NPH）作为基础胰岛素。两项研究结果均显示，同意速效胰岛素类似物的患者低血糖的发生率较低，且组间不同显著。患者在进餐前即刻注射速效胰岛素类似物，进餐期间很少出现低血糖，更不会发生严峻低血糖，

5、且餐时、餐后血糖控制理想。加餐情形下更适合利用速效胰岛素类似物。因此，速效胰岛素适用于常在夜间发生低血糖的患者、利用胰岛素泵者、2型糖尿病需更好控制餐后血糖的成年患者；其在同意胰岛素强化医治的患者中能够收到最大的益处。临床上以相同剂量的速效胰岛素类似物替换常规胰岛素即可，当利用NPH作为基础胰岛素时，一日注射2次（早饭前和睡前）速效胰岛素就可以够专门好地覆盖全天的需要量，不然血糖会出现波动。关于怀胎期患者利用的安全性尚需进一步研究加以肯定。中效胰岛素制剂 基础胰岛素的作用是抑制肝糖的输出，从而使两餐间和夜间的血糖维持稳固。正常胰腺基础胰岛素分泌的特点是24小时都有内源性基础胰岛素分泌，浓度相对

6、恒定，没有峰值。目前临床常常利用的模拟基础胰岛素分泌的制剂是中效胰岛素，即NPH，它是人胰岛素以六聚体形式与低精蛋白结合形成的结晶体，不溶于水，因此皮下注射后需要更长的时刻解离成单体。其起效时刻为小时，作用顶峰在46小时。这一制剂模拟基础胰岛素存在几个问题：第一，NPH不能平稳吸收，仍存在峰值浓度，不能专门好地模拟水平虽低但平稳持久的夜间基础胰岛素分泌，临床上会面临夜间低血糖与空肚高血糖的两难境界：NPH注射后46小时达峰，睡前注射，其顶峰出此刻夜间23点，因此常出现夜间低血糖；而若是为了避免夜间低血糖而减少剂量，就会出现次晨的空肚高血糖，且黎明现象会加重空肚高血糖。若是睡前胰岛素剂量过大，就

7、会产生夜间低血糖，而且以后会出现反映性高血糖；第二， NPH为不溶于水的结晶体，在注射前必需充分混匀形成混悬液，容易在注射部位凝结，引发局部的巨噬细胞浸润，造成天天的胰岛素吸收变异。研究表明，同一例患者，同一剂量每次皮下注射后，吸收模式的变异度专门大，从而不能取得稳固靠得住的血糖控制且极易造成低血糖，因此，对患者的医治不能不留有余地进而造成血糖达标加倍困难。理想的基础胰岛素应该是：（1）作历时刻维持24 小时，从而能一日注射1次，吸收后无峰值，低血糖发生率低；（2）呈溶液状态，注射前不必混匀，个体内、个体间吸收变异小。NPH的这些缺点专门大程度是由于不溶于水的结晶这一性质造成的，因此，可溶性长

8、效胰岛素制剂就是解决途径之一。目前临床上研制成功的有 2种，别离运用了不同的原理。长效胰岛素制剂 甘精胰岛素 长效胰岛素类似物甘精胰岛素 （insulin glargine）通过胰岛素分子内氨基酸的置换（A21位门冬氨酸被甘氨酸替代），且在人胰岛素B链结尾增加 2个精氨酸，从而改变了等电点（p ）。甘精胰岛素在酸性溶液 中呈溶解状态，能维持结构稳固，注射前勿需混悬。注射到皮下组织（中性环境）后，可形成微沉淀物。这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作历时刻延长，可发挥长效作用。但存在的问题是：不能专门好地预测沉淀及沉淀物再溶解进程，这些皮下的结晶一样会引发胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。

9、另外，由于其制剂为酸性，易致使注射部位疼痛。循证医学研究证明，与NPH相较，利用甘精胰岛素后吸收变异度有专门大改善，但某些患者仍可表现为变异度偏大。药效学方面，有循证医学研究比较了甘精胰岛素与NPH的疗效。“一次服药，一次注射”研究是在2型糖尿病患者中进行的一项多国、多中心随机开放性平行对照研究。695例口服药物控制不佳的2型糖尿病患者，在通过为期4周的挑选后，随机分为3组：一组是睡前注射NPH，另外两组别离在睡前或早晨注射甘精胰岛素，每组患者都在早晨一次口服3mg的格列美脲。在 24周的医治期间，所有3个医治组的 HbA1c都明显下降。早晨注射甘精胰岛素组患者终点时HbA1c最低。与 NPH

10、组相较，早晨和睡前注射甘精胰岛素组患者夜间的低血糖发生率都较低，夜间低血糖的风险别离下降 56%和42。糖尿病医治要求达到HbA1c7% 的目标值，而且不出现夜间低血糖，是在口服药的基础上增加NPH 或甘精胰岛素。上述研究显示，通过24周的医治，二者都能有效地降低HbA1c,达到HbA1c7%的目标值。空肚血糖（FPG）都有明显下降，两组之间无统计学不同。甘精胰岛素和NPH组患者夜间低血糖的年发生率为：所有报告的事件，对（P）：经证明血糖4mmol/L的事件， 对;甘精胰岛素别离使上述低血糖风险下降42%和44%。从凌晨1点到早晨8点，甘精胰岛素组患者症状性低血糖事件发生病例数比NPH组低一半

11、，白天低血糖也未见增加。这一研究结果提示，甘精胰岛素是2型糖尿病患者初期同意胰岛素补充医治、强化血糖控制的理想选择。地特胰岛素 长效胰岛素类似物地特胰岛素 （insulin detemir，Levemir）运用的是另一原理：由于药物的分子量越大，在皮下的扩散速度和穿过毛细血管壁的速度越慢，因此能够通过加大胰岛素分子的方式制备长效可溶性胰岛素类似物。目前的制备技术有2种：一种是使胰岛素分子与大分子蛋白结合，另一种是增加胰岛素分子间的交联。固然也能够将2种方式联合应用。地特胰岛素所利用的是前者，其去除人胰岛平日30位的氨基酸，并在日29位的赖氨酸上增加了一个肉豆蔻酸侧链。在有锌离子存在的药液中，胰

12、岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。在单体状态下，含有 C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。在血浆中，98%99%的地特胰岛素与白蛋白结合，因此，向靶组织的扩散也较未结合白蛋白的胰岛素要慢。本品已于2004年在欧洲上市。地特胰岛素药液是澄清的溶液，而且在注射到皮下组织后仍以溶液形式存在。因此，药物剂量的准确性及吸收变异度均远远优于会沉淀的胰岛素制剂，对血糖控制的个体不同更小。研究提示，其作历时刻与注射剂量有关，以kg体重的剂量与NPH进行比较，本品的作历时刻为17小时，而NPH仅为13小时。与NPH相较，本品的

13、药物动力学曲线更平缓，持续时刻更长，没有明显的作用顶峰，因此发生夜间低血糖的危险性也较小。一项有54例1型糖尿病患者参与的研究，比较了本品与NPH及甘精胰岛素的组内吸收变异度，结果显示，本品的组内变异度最小，而且有统计学意义。观察本品的药效学表现，对5项有关本品与NPH的疗效比较研究进行荟萃分析，可见本品对空肚血糖的控制要明显优于NPH，而且组间变异度也更小。观察这些研究中（共有近1000例1型糖尿病患者参与）的 HbA1c水平，一样发觉本品的效果优于NPH（%对 ，P）。与NPH相较，本品的血药浓度稳固，理论上低血糖的发生明显减少。3项对1型糖尿病患者的安全性研究均显示，应用本品医治时夜间低

14、血糖的发生率低于 NPH。针对1型和2型糖尿病患者的胰岛素医治，体重增加一直被以为是不良反映。部份1型糖尿病患者对于同意胰岛素医治引发体重增加的担忧，乃至超过对远期并发症的担忧。对于2型糖尿病患者，体重的增加可能会致使胰岛素抵抗及细胞功能衰竭的加重，并可能增加心血管并发症的风险。因此，体重增加的问题往往会使患者尤其是2型糖尿病患者拒绝同意胰岛素医治。有研究显示，2型糖尿病患者利用地特胰岛素医治，在取得同样血糖控制的情形下，体重增加程度远远小于同意NPH医治者。众多大型临床研究都证明了强化血糖控制的益处，这对胰岛素医治提出了更高的要求，强调要加倍精细、加倍符合胰岛素的生理分泌模式。因此，胰岛素制

15、剂上的最佳组合为快速作用的速效胰岛素类似物与作用维持时刻长并稳固的长效胰岛素类似物，如此的制剂较传统的人胰岛素制剂能取得更好的临床疗效。 相关链接：赖脯胰岛素（lispro）由礼来公司开发， 1996年在美国、英国、德国和日本等国第一次上市，2000年在中国上市。已批准的适应证为1 型糖尿病的医治，用于2型糖尿病的医治尚处于注册前。门冬胰岛素（诺和锐，insulin aspart）由诺和诺德公司开发，1999年在德国、瑞典和英国第一次上市，2002年在中国上市。已批准用于1 型和2型糖尿病的医治。地特胰岛素（insulin detemir）由安万物公司开发，2000年在德国第一次上市，已批准用

16、于1型和2型糖尿病的医治，用于糖尿病性心肌病的医治沿在期临床研究。地特胰岛素（insulin detemir）由诺和诺德公司开发，2004年在瑞士、英国和爱尔兰第一次上市，已批准用于2型糖尿病的医治，用于1型糖尿病的医治沿在期临床研究。 （世界临床药物第25卷第12期 滕香宇） 长效胰岛素类似物全世界临床研究结果Thomas Pieber教授 澳地利Graz医学院卫生部中日友好医院内分泌科 李嘹亮整理 地特胰岛素（insulindetemir，商品名为levemir）是诺和诺德公司研制的一种长效基础胰岛素类似物，其作历时刻长达小时。一、Levemir（地特胰岛素）三期临床实验 在2006年He

17、rmansen 教授发表一个多中心、随机、开放性、非劣效的研究，持续24周。分为NPH每晚 1次注射（n=238例）及地特胰岛素晚间1次注射两组。入选标准：2型糖尿病（T2DM），病史1年以上，未利用过胰岛素，HbA1C在%。发觉与NPH组相较，地特胰岛素组HbA1C降低没有统计学不同，低血糖事件下降47%，夜间低血糖事件下降55%，且地特胰岛素对体重影响较小。Philis-Tsimikas教授主持一项多中心，随机，开放研究，别离比较地特胰岛素早晨（IDet-am）、晚上（IDet-pm）及与NPH晚上（NPH-pm）注射3组之间不同。发觉与NPH-pm组相较，IDet-pm组HbA1C、FP

18、G降低无显著不同，IDet-pm组轻度低血糖发生率下降47%，体重增加明显低于NPH-pm组。IDet-am与IDet-pm组HbA1C无明显不同，而IDet-pm组FBG降低显著低于IDet-am组（如图所示）。低血糖发生IDet-pm组明显低于NPH pm，而IDet-am低血糖发生率与NPH相较，无显著不同。夜间低血糖无论IDet-am或IDet-am组都低于NPH组。IDet-am及IDet-am两组体重转变无显著不同。Raslova教授比较地特胰岛素+速效胰岛素（IDet+IAsp）与NPH+可溶人胰岛素（NPH+HSI）两组的疗效，发觉与NPH+HSI相较，IDet+IAsp的Hb

19、A1C无明显不同，而夜间低血糖及体重增加明显降低。总之，地特胰岛素发生血糖变异显著低于NPH，在所有1型糖尿病（T1DM）都有类似发觉，T2DM有类似趋势。地特胰岛素组夜间低血糖发生的风险显著降低，另外，与NPH相较，地特胰岛素对体重影响较小。二、Levemir的META分析 一个临床研究结果它究竟是不是可信，需要循证医学的证据。Thomas Pieber教授别离从HbA1c、FPG、低血糖、夜间低血糖、体重增加、血糖变异率方面来比较Levemir和NPH在T1DM和T2DM医治的不同。如图所示：深蓝色的是在T1DM中，那么浅蓝色在T1DM和T2DM中都有，红色是在T2DM患者中，HbA1C总

20、数增加了，地特胰岛素HbA1C控制与NPH相较，无明显不同。一样对于T1DM来讲FPG是明显偏左的，而对于红色的T2DM来讲FPG没有显著不同，FPG整体降低了，并无超过中线，提示地特胰岛素对FPG降低并未优于NPH。整体低血糖事件发生率，对于T1DM来讲，地特组低血糖发生较低，而对于T2DM来讲，这种低血糖发生减少更为显著。另外，无论在T1DM仍是T2DM，地特胰岛素夜间低血糖发生率更低，体重增加更少。不同个体之间血糖变异率比较，在T2DM患者中，两组没有统计学的转变。T1DM血糖变异超级小，两组有显著的统计学不同。总之，地特胰岛素能够降低夜间低血糖，在T2DM患者降低低血糖发生整体风险，并

21、减少体重的增加。地特胰岛素可减少T1DM血糖变异。二、PREDICTIVE研究结果-回顾性分析临床研究对于新药有一个临床研究和观察性的研究可能取得结论不一样，从临床的角度来看是需要选择各类各样的病人的，因此在临床实验中间所取得的证据，在临床实践中间可否重复，目前这方面的研究只有predictive 研究。该研究是多国进行的一个超级大的观察性研究，有超过两万例的患者入选。当患者入组后只是将NPH和甘精胰岛素转换为地特胰岛素，而其它医治不变。结果发觉NPH医治转换成地特胰岛素后HbA1C能够降低，而甘精胰岛素转换成地特胰岛素后，能够降低。提示地特胰岛素是超级有效的，在观察性研究中能够取得比临床研究更好的一个HbA1C的降低。另外，对于整体低血糖的发生率，NPH转换为地特胰岛素低血糖发生降低74%，而甘精胰岛素降低82%。PREDICTIVE研究显示, Detemir可显著改善血糖控制，降低低血糖事件发生率，同时维持体重不发生转变。322早晨注射甘精胰岛素组患者终点时HbA1