恩替卡韦临床应用专家共识更新资料下载.pdf

1、ETV经肾脏排泄。药代动力学研究表明，ETV清除率随内生肌酐清除率（Ccr）降低而下降。Ccr 50 ml/min的患者需参照药品说明书相应调整用量或用药间隔。如选择调整给药间隔，可参照表2。另外，ETV在肝功能失代偿患者与健康对照人群的药代动力学相似，因此肝功能失代偿患者无需因药代动力学原因调整ETV用药方案。推荐意见1：ETV需空腹给药，可以建议患者睡前空腹2小时后服用。肝功能失代偿患者无需调整给药方案。肾功能不全患者可以根据Ccr调整给药间隔（A1）。表 2 肾功能不全患者ETV用药间隔调整的推荐方案Ccr（ml/min）用药间隔调整Ccr 50常规剂量，每日1次30 Ccr 50常规剂

2、量，每2日1次10 Ccr 30常规剂量，每3日1次Ccr 10或血液透析*或持续性不卧床腹膜透析患者常规剂量，每57日1次注：*需在血液透析后给药2 ETV用于各种慢性HBV感染者的治疗2.1 ETV用于核苷（酸）类似物（NAs）初治的CHB患者2.1.1 ETV治疗CHB患者的全球注册临床研究及随访研究结果ETV治疗HBeAg阳性CHB患者：ETV治疗HBeAg阳性CHB患者的全球注册研究以及随访结果表明：ETV治疗48周：HBV DNA 300拷贝/ml比率、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、肝组织学改善率与HBeAg血清学转换率分别为67%、68%、72%与21%3；ETV治疗96周累

3、计HBV DNA 300拷贝/ml比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为80%、87%与31%4；ETV治疗144周累计HBV DNA 300拷贝/ml的比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为82%、90%与39%5；146例HBeAg阳性患者随访至240周，累计HBV DNA 300拷贝/ml的比率与ALT复表 1 循证医学证据与推荐等级（参照GRADE系统1）证据等级等级说明高质量（A）未来研究几乎不可能改变我们当前对于疗效等的评价中等质量（B）未来研究有可能对于我们对疗效等的评价产生影响并有可能改变当前的评价低或极低质量（C）未来研究很有可能改变我们对于疗效的评定，不

4、是对于疗效等的确切估计推荐等级等级说明强烈推荐（1）充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见慎重推荐（2）证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本等，更倾向于较低等级的推荐注：共识引用临床数据中的马来酸ETV由正大天晴药业集团股份有限公司生产中国肝脏病杂志（电子版）2014年 第6卷 第1期指南85常率分别为94%与80%6。ETV治疗HBeAg阴性CHB患者：ETV治疗HBeAg阴性CHB患者的全球注册研究以及随访结果：ETV治疗48周7：HBV DNA 300拷贝/ml比率、ALT复常率与肝组织学改善率分别为90%、78%与

5、70%；ETV治疗96周累计HBV DNA 300拷贝/ml比率与ALT复常率分别为94%与89%8；停药后复发而再次接受ETV治疗3年，HBV DNA 300拷贝/ml的比率为95%9。2.1.2 ETV治疗中国CHB患者的研究 ETV治疗中国CHB患者期临床研究结果10 ETV治疗48周：HBV DNA 300拷贝/ml比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为76%、90%与18%；ETV治疗96周累计HBV DNA 300 拷贝/ml比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为79%、96%与21%11；部分疗效欠佳患者共160例纳入长

6、期随访研究，随访至144周HBV DNA 300 拷贝/ml患者的比率与ALT复常率分别为89%与86%12。马来酸ETV对照ETV治疗中国CHB患者的期注册临床试验结果：HBeAg（）患者应用马来酸ETV治疗48周13HBV DNA 300/ml比率、ALT复常率以及e抗原血清学转换率分别为45%、83%与10%；治疗96周上述各指标分别为66%、86%与12%；HBeAg（）患者应用马来酸ETV治疗48周14 HBV DNA 300 拷贝/ml比率与ALT复常率分别为94%与84%；治疗96周时分别为97%与90%。该研究结果表明马来酸ETV与ETV治疗中国CHB患者的疗效及安全性相似。2

7、.1.3 ETV用于NAs初治患者的耐药情况 ETV基因型耐药须在HBV反转录酶区rtM204V/I rtL180M变异基础上再联合rtI169、rtT184、rtS202或rtM250等4个位点中至少1个位点的氨基酸改变方能构成。ETV治疗NAs初治的CHB患者第1、2、3、4与5年的累计基因型耐药发生率分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%与1.2%15。日本一项连续3年ETV治疗NAs初治CHB患者研究显示累计基因型耐药发生率为1.7%16。马来酸ETV治疗中国大陆CHB患者第1、2与3年的累计基因型耐药发生率分别为0%、0.46%与3.8%17基于以上研究，ETV用于CHB患者初

8、始治疗可强效抑制HBV且耐药发生率低。国内外CHB相关指南均将其列入初治CHB患者的一线治疗药物之一。参照我国及亚太CHB指南18,19，ETV用于CHB患者抗病毒治疗的一般适应证为：HBeAg阳性患者 HBV DNA 载量 5 log10拷贝/ml，HBeAg阴性患者HBV DNA载量 4 log10拷贝/ml；ALT 2 正常值上限（ULN）；ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死 G2，或纤维化S2。此外对于持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，也应考虑给予抗病毒治疗：ALT ULN且年龄 40岁者，应进行抗病毒治疗；对ALT持

9、续正常但年龄较大者（40岁）应密切随访，最好进行肝组织活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死 G2，或纤维化 S2，应积极给予抗病毒治疗；动态观察如有疾病进展的证据（如脾脏增大），建议行肝组织活检，必要时给予抗病毒治疗。参照我国及亚太CHB指南18,19，ETV治疗HBeAg阳性CHB患者，如患者HBV DNA低于检测下限、ALT复常且发生HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药。但考虑到按此标准停药患者有相当比率患者出现复发，与会专家建议应尽可能延长疗程以减少复发。对于HBeAg阴性CHB患

10、者，ETV治疗达到HBV DNA低于检测下限且ALT复常后，至少巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。同样考虑到按此标准停药患者有相当比率患者出现复发，与会专家强烈建议尽可能延长疗程以减少复发。推荐意见2：ETV可作为符合抗病毒治疗指征的CHB初治患者的首选药物之一（A1），ETV抗病毒治疗应严格把握适应证。HBeAg阳性与阴性CHB患者均建议其尽可能延长疗程以减少复发（B1）。2.2 ETV用于NAs经治的CHB患者2.2.1 ETV治疗拉米夫定（LAM）与替比夫定（LdT）经治的CHB患者 全球注册的ETV随机对照期研究中，L

11、AM失效的HBeAg阳性患者换用ETV治疗48周虽有部分患者发生病毒学应答20，但对持续接受ETV治疗的CHB患者长期耐药监测表明LAM失效患者发生基因型ETV耐药的累计概率第1年至第6年分别为6%、15%、36%、47%、51%与57%，这一概率显著高于初治患者的耐药情况21。基于此，不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗。对于LdT失效患者，虽相关证据尚不充分，考虑到其耐药位点与LAM类似，同样不推荐ETV单药用于LdT经治患者的抗病毒治疗。Heo等研究表明，LAM耐药的HBeAg阳性CHB患者分别采用LAM 阿德福韦酯（ADV）方案与ETV ADV方案进行挽救治疗96周，ETV

12、ADV组患者HBV DNA载量平均下降5.06 log拷贝/ml，而LAM ADV组患者平均下降4.49 log拷贝/ml。ETV ADV组患者HBV DNA 50 IU/ml的比率显著高于LAM ADV组（43.5%vs 28.5%，P=0.0095）。基于此，对于LAM耐药患者，ETV ADV挽救治疗方案优于 LAM ADV方案。推荐意见3：ETV治疗LAM经治CHB患者的耐药发生率较高，一般不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗（B1），LAM耐药患者采用ETV ADV挽救治疗疗效优于LAM ADV（B2）。对于LdT失效患者，考虑到其耐药位点与LAM类似，其应用ETV挽救治疗的

13、方案可参考LAM经治患者（C2）。2.2.2 ETV用于ADV经治的CHB患者 ADV应答欠佳（包括应答不佳、停药后复发及ADV耐药）患者换用ETV治疗可有效抑制其HBV DNA载量22,23。Leung等22研究表明，ADV应答不佳或停药后复发者换用ETV治疗，50%（8/16）和89%（8/9）患者在换用ETV后第24和48周实现HBV DNA 300 拷贝/ml。Nguyen等23研究表明，72例ADV部分应答者换用ETV治疗6、12、18和24个月后病毒学应答率分别为63%、68%、指南中国肝脏病杂志（电子版）2014年 第6卷 第1期8672%和78%。Zoutendijk等24研究

14、表明既往接受ADV治疗者应用ETV治疗，无论患者是否存在ADV耐药，88%患者在1246个月随访期内获得病毒学应答。因此ADV初治疗效欠佳者可考虑换用ETV作为后续治疗方案；LAM经治且ADV疗效不理想者可考虑ETV ADV方案进行治疗。推荐意见4：ADV初治疗效欠佳者，包括应答不佳患者、停药后复发患者以及ADV耐药患者，可考虑换用ETV作为后续治疗方案（B1）；LAM经治且对于当前ADV疗效不理想患者，可考虑ETV ADV方案进行治疗（C2）。2.3 ETV用于特殊慢性HBV感染者的治疗2.3.1 ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者 乙型肝炎肝硬化患者（包括代偿期与失代偿期患者）只要检测到HBV

15、DNA，无论ALT水平高低均应考虑抗病毒治疗，多数患者需长疗程甚至终生治疗。因ETV抑制HBV作用强且耐药发生率低，此类患者应将ETV作为一线抗病毒治疗药物之一15,18,19。ETV用于肝硬化患者不仅可有效抑制患者HBV，改善患者肝功能；还可延缓并逆转肝硬化，降低肝硬化并发症及肝细胞癌发生率，改善患者预后25-27。Chang等25报道10例重度肝纤维化/肝硬化患者长期应用ETV抗病毒治疗（平均6年），患者肝纤维化均较基线改善（Ishak纤维化评分下降 1分）。其中4例基线肝组织学证实为肝硬化患者再次行肝组织活检均恢复至轻度肝纤维化水平。Su等27报道621例台湾乙型肝炎肝硬化患者应用ETV

16、抗病毒治疗的长期随访队列研究初步结果表明，与未抗病毒治疗的历史队列比较，ETV治疗2.7年可使代偿期肝硬化患者发生肝细胞癌的风险降低59%。推荐意见5：代偿期与失代偿期的乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA可检测出，均应考虑抗病毒治疗；其中多数患者需要长疗程甚至终生治疗。因ETV抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，此类患者应将ETV作为一线抗病毒治疗药物之一（A1）。2.3.2 ETV治疗HBV相关性肝细胞癌（HCC）患者 只要可检测到HBV DNA，HBV相关HCC患者均应进行抗病毒治疗。抗病毒治疗可抑制HBV、改善患者肝功能，减少或延缓HCC复发，延长患者生存时间28,29。台湾一项大

17、型HCC患者手术切除后肿瘤复发情况的队列随访研究表明，接受NAs抗病毒治疗患者（518例）6年肿瘤复发率显著低于未接受NAs抗病毒治疗者（4051例，20.5%vs 43.6%，P 0.001）。NAs抗病毒治疗是降低HCC复发风险的独立危险因素（HR=0.68；95%CI 0.530.87；P 0.001）29。因ETV抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，应将其作为一线抗病毒治疗药物之一（C1）。HBsAg阳性的HCC患者即使HBV DNA阴性，在接受肝动脉化疗栓塞术、全身化疗等免疫抑制治疗后仍可出现HBV再激活30。此类患者在接受肝动脉化疗栓塞术等治疗前应给予NAs预防HBV再激活。HB

18、sAg阳性的HCC患者在接受肝动脉化疗栓塞术、全身化疗等免疫抑制治疗前，可应用ETV以预防HBV感染再激活。给药时机与疗程可参考下文ETV用于免疫抑制等患者部分31。推荐意见6：对于HBV DNA可检测到的HCC患者，ETV应作为一线抗病毒治疗药物之一（C1）。HBsAg阳性的HCC患者在接受肝动脉化疗栓塞术或全身化疗前应给予预防HBV感染再激活的抗病毒治疗，ETV应作为首选药物之一（B1）。2.3.3 ETV用于HBV相关肝衰竭患者 HBV相关肝衰竭患者只要HBV DNA阳性就应给予抗病毒治疗。ETV抑制HBV DNA作用迅速，应作为此类患者一线治疗药物之一。急性、亚急性肝衰竭患者应用ETV

19、治疗应持续至发生HBsAg血清学转换，慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者常需终生用药32。赵红等33报道，HBV相关慢性肝衰竭患者中应用ETV抗病毒治疗能够改善患者肝功能，随访4年ETV治疗组患者随访4年的生存率显著高于对照组（57.1%vs 17.2%，P 0.001），研究过程中未发现ETV相关严重不良反应。ETV可安全应用于HBV相关肝衰竭的治疗并可有效降低HBV DNA水平，改善早、中期肝衰竭患者的预后，提高生存率。晚期肝衰竭患者因残存肝细胞过少、再生能力严重受损，抗病毒治疗难以改善肝衰竭的结局，这部分患者需同时考虑肝移植。需进行肝移植的HBV相关肝衰竭患者，应用ETV进行抗病毒治疗可改善

20、患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险22。推荐意见7：HBV相关肝衰竭患者只要HBV DNA阳性即应给予ETV抗病毒治疗。急性与亚急性肝衰竭患者应持续治疗至发生HBsAg血清学转换，慢加急性肝衰竭与慢性肝衰竭患者常需终生用药（B1）。2.3.4 ETV用于接受免疫抑制剂等治疗的慢性HBV感染者 慢性HBV感染者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗时常导致HBV复制的再活动，因此，所有接受化疗或免疫抑制治疗的患者应进行HBsAg和抗-HBc筛查。HBsAg阳性患者，无论其HBV DNA与ALT水平如何，均应在免疫抑制治疗或肿瘤化疗前应用NAs进行抗病毒治疗。HBsAg阴性、抗-HBc阳

21、性患者，如HBV DNA检测阳性，其治疗与HBsAg阳性患者相似；如HBV DNA为阴性，不论抗-HBs状态如何，应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平，一旦出现HBsAg或HBV DNA阳性需尽可能在ALT升高前给予抗病毒治疗。接受作用于机体免疫系统的生物制剂（包括但不限于抗-CD20单克隆抗体与抗TNF-抗体等）和糖皮质激素治疗前同样需进行预防性抗病毒治疗15,18,19,34。ETV应作为该类患者首选的预防HBV感染再激活的药物之一，尤其对于高HBV DNA载量、预期疗程比较长或伴明显肝功能失代偿的患者。近年来国内外均有ETV用于接受免疫抑

22、制剂及化疗药物前抗病毒治疗的报道34。应于免疫抑制治疗或化疗前至少24周应用ETV，如患者基线HBV DNA 5 log10拷贝/ml，可于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防性治疗；如基线HBV DNA 5 log10拷贝/ml，则应持续治疗至达到一般HBV感染者抗病毒治疗的停药标准。推荐意见8：患者接受化疗或免疫抑制剂等治疗，应在治疗前进行HBsAg和抗-HBc筛查。ETV应作为HBsAg阳性患者接受化疗或免疫抑制等治疗前预防性抗病毒治疗药中国肝脏病杂志（电子版）2014年 第6卷 第1期指南87物之一（B1）。ETV须于免疫抑制治疗或化疗前至少24周给药，并持续治疗至达到一般

23、患者抗病毒治疗停药标准（B1）。仅抗-HBc阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平，目前建议尽早应用ETV等药物预防HBV感染的再激活（C2）。2.3.5 ETV在HBsAg阳性患者肝移植手术前后的应用 HBV感染相关终末期肝病患者应在肝移植前应用ETV等抗病毒药物将HBV DNA降至最低水平，一方面可降低患者移植后HBV复发的风险，另一方面可使部分失代偿期肝硬化患者病情得到缓解，从而减少等待移植期间死亡，甚至使部分患者不再需要行肝移植。HBV相关终末期肝病患者肝移植后还需长期应用抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）以预防HBV感染复发。

24、具有CHB复发危险因素的患者，ETV HBIG方案较LAM HBIG方案可显著降低肝移植后HBV再感染35。多项前瞻性和回顾性研究报道ETV在CHB相关肝移植患者中的疗效和安全性36-42。一项单组、开放性、多中心的b期研究中，65例HBsAg阳性终末期肝病患者在肝移植后接受了72周ETV治疗，其中64例同时应用HBIG。随访至72周，可纳入分析的61例患者移植后HBsAg均低于检测下限，无HBV DNA再次出现阳性的患者，且ETV联合HBIG预防移植肝HBV再感染的耐受性良好42。推荐意见9：HBV感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用ETV将HBV DNA降至最低水平，以降低患者肝移植后H

25、BV复发的风险，并可使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解（A1）。同样ETV联合HBIG可用于预防移植肝再感染HBV，治疗无固定疗程，需长期维持治疗（B1）。2.3.6 ETV用于治疗HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者 CHB患者应在抗HBV治疗前筛查HIV感染。大多HBV/HIV合并感染者初始即需同时治疗HBV和HIV，应选用同时HBV/HIV均有效的高效抗反转录病毒治疗（HAART）方案，如含TDF FTC/LAM的治疗方案43,44。若HBV/HIV合并感染者的HAART治疗方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV进行抗HBV治疗。在未

26、应用HARRT的HBV/HIV感染者中，ETV单药抗HBV治疗可筛选出HIV-1耐药变异，导致HIV-1对LAM与FTC的敏感性降低。因此HBV/HIV合并感染而未进行HAART治疗和近期无需进行HAART治疗的患者，不建议单独应用ETV抗HBV治疗15,18,19,43,44。推荐意见10：如HBV/HIV合并感染者的HAART方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV进行抗HBV治疗（B1）。HBV/HIV合并感染而未进行HAART治疗和近期无需进行HAART治疗的患者不建议单独应用ETV抗HBV治疗（A1）。2.3.7 ETV用于儿童患者 ET

27、V应用于16岁以上青少年及成人患者的耐受性良好。一项在CHB患儿中使用ETV的非随机、开放性临床研究的中期结果表明，NAs初治儿童患者按体重给药ETV（0.015 mg/kg，最大剂量0.5 mg）的药代动力学（PK）数据与接受0.5 mg/日剂量的成人患者相似45。一项对既往抗HBV治疗无应答的517岁CHB儿童患者应用ETV的24周疗效和安全性进行前瞻性评估，结果提示ETV治疗24周后，总人群、HBeAg阳性与HBeAg阴性患者的HBV DNA载量和ALT水平均有下降。第24周时，HBeAg阴性患者的平均血清HBV DNA载量和ALT水平显著低于HBeAg阳性患者。88%HBeAg阴性患者

28、和23%HBeAg阳性患者的HBV DNA低于检测下限。分析期间未出现与ETV治疗相关的不良反应（AEs）46。因此，ETV用于儿童患者的适应证虽尚未获正式批准，但初步研究表明ETV可有效抑制儿童CHB患者的HBV复制，且耐受性良好。年龄 5岁的儿童患者在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下，可考虑应用ETV进行抗病毒治疗。推荐意见11：ETV可有效抑制儿童CHB患者的病毒复制且耐受性良好。年龄 5岁的儿童患者，可在充分知情同意情况下考虑应用ETV进行抗病毒治疗（B2）。2.3.8 ETV用于妊娠患者 ETV为FDA妊娠C级药物。采用ETV抗病毒治疗期间意外妊娠的患者可考虑酌情换用LAM、Ld

29、T或TDF继续抗病毒治疗，不推荐ETV用于阻断HBV感染的母婴垂直传播，同时不推荐服用ETV的母亲进行母乳喂养。3 ETV治疗的监测随访与耐药管理3.1 ETV治疗的监测与随访3.1.1 ETV治疗期间的监测与随访 ETV治疗过程中应对相关指标进行定期监测和随访15,18,19：生物化学指标：包括ALT等肝功能指标的监测，应在治疗开始后每月1次，连续监测3次，以后随病情改善可每3个月1次；病毒学标志物：治疗开始后每3个月检测1次HBV DNA，每36个月检测1次HBsAg、HBeAg和抗-HBe；治疗监测应遵循个体化原则，根据患者病情可相应调整。3.1.2 ETV停药后的随访 ETV抗病毒治疗

30、应慎重停药，延长ETV疗程可减少复发。停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔15,18,19。3.2 ETV治疗的耐药管理3.2.1 ETV耐药的预防47 ETV是当前CHB初治患者抗病毒治疗的一线药物之一。在开始ETV治疗前应充分评估患者的治疗指征，详细了解患者既往治疗情况。免疫耐受期的CHB患者，除非需接受免疫抑制剂治疗等特殊情况，一般不建议抗病毒治疗。首次出现ALT升高的CHB患者，应分析其可能诱因，慎重开始抗病毒治疗。，一般不建议LAM治疗失败患者后续选择ETV进行单药抗病毒治疗。ETV治疗期间应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者依从性。如随访发现患者出现病毒学应答不佳或病毒学突破，应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后，应及时进行HBV基因型耐药检测，并根据检测结果调整治疗方案，以避免随后可能出现的肝炎发作与肝功能失代偿等情况。推荐意见12：应用ETV抗HBV治疗，应严格把握抗病毒治疗适应证；在治疗过程中定期监测随访，增加患者依从指南中