化学药品变更制剂处方工艺药学研究技术要求--林焕冰资料下载.pdf

1、变更原因变更原因?分析变更对产品质量分析变更对产品质量和安全有效性的影响程和安全有效性的影响程度度程度及风险程度及风险?分析变更的类别分析变更的类别?确定研究内容确定研究内容?关注其关联变更，关注其关联变更，并按照要求较高的变并按照要求较高的变更类别进行。更类别进行。（三）变更研究（三）变更研究稳定性研究稳定性研究质量研究质量研究原辅料原辅料处方变更研究处方变更研究工艺变更的研究与验证工艺变更的研究与验证1、原辅料、原辅料?（1）原料药（1）原料药应关注与药物应关注与药物溶出行为溶出行为、稳定性稳定性及体内及体内吸收、疗效吸收、疗效有关的理化性质有关的理化性质；理化性质理化性质:是否易氧化；是

2、否易降是否易氧化；是否易降解；解；pH值；值；其溶解性是否能够满足其溶解性是否能够满足生产需要；是否需增加特殊控制步生产需要；是否需增加特殊控制步骤，如充氮、降温后加入、减缓加骤，如充氮、降温后加入、减缓加入速度等；入速度等；应关注原料药是否是注射级别，应关注原料药是否是注射级别，必要时执行供注射用内控标准。必要时执行供注射用内控标准。注射制剂注射制剂理化性质理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、不同湿度、不同pH值等）、晶型、粒值等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、度、溶剂化物或水合物、BCS分分类情况等类情况等口服固体制剂口服固体制剂结合制剂处方工艺需关注

3、的内容进行评价。结合制剂处方工艺需关注的内容进行评价。（1）原料药）原料药?晶型晶型对于多晶型药物，需明确对于多晶型药物，需明确有效晶型有效晶型，考虑晶型，考虑晶型的稳定性，如的稳定性，如 辅料中的辅料中的溶剂或者工艺步骤溶剂或者工艺步骤是否有影响晶型是否有影响晶型转化；转化；是否需要进行是否需要进行晶型控制晶型控制；稳定性稳定性对于稳定性不好的药物，应考虑采取必要的对于稳定性不好的药物，应考虑采取必要的保证稳定性的措施，如：保证稳定性的措施，如：湿不稳定湿不稳定固体制剂固体制剂，采用，采用干法制粒或直接压片干法制粒或直接压片等生产工艺；等生产工艺；稳定不好的稳定不好的液体制剂液体制剂，一般可

4、在处方中使用抗，一般可在处方中使用抗氧剂，金属络合剂等氧剂，金属络合剂等辅料辅料，并在生产中采用通氮，并在生产中采用通氮气等气等工艺工艺以降低药物发生降解的可能性。以降低药物发生降解的可能性。溶解性溶解性对于溶解性不好的药物，应考虑采取必要的对于溶解性不好的药物，应考虑采取必要的保证溶解性的措施，如：保证溶解性的措施，如：难溶性难溶性固体制剂固体制剂，应结合对原研产品处方工艺，采用，应结合对原研产品处方工艺，采用增加溶出度增加溶出度的措施的措施是否必要采用诸如原料药微粉化、添加表面活性剂、采是否必要采用诸如原料药微粉化、添加表面活性剂、采用固体分散工艺等。用固体分散工艺等。溶解性溶解性对于难溶

5、性对于难溶性液体制剂液体制剂，一般可使用增溶剂、助溶剂，或，一般可使用增溶剂、助溶剂，或调解调解pH值等使药物溶解值等使药物溶解应注意存在析出结晶，并难以复溶等现象，应注意存在析出结晶，并难以复溶等现象，一般需进行一般需进行反复冻融试验反复冻融试验。（2）辅料）辅料?辅料应有合法来源。辅料选择：符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求?根据制剂需要选择必要的辅料根据制剂需要选择必要的辅料?不应与主药发生不良相互作用不应与主药发生不良相互作用?对酸碱不稳定的药物或者弱酸弱碱性药物，是否使用对酸碱不稳定的药物或者弱酸弱碱性药物，是否使用了强酸强碱性辅料；了强

6、酸强碱性辅料；结构中存在易发生化学反应基团（如羟基或羧基）的结构中存在易发生化学反应基团（如羟基或羧基）的药物，是否与辅料发生潜在的羟醛缩合反应等。药物，是否与辅料发生潜在的羟醛缩合反应等。1、辅料种类和用量的变化情况、辅料种类和用量的变化情况?分析辅料用量是否在分析辅料用量是否在常规用量常规用量范围内，是否适合范围内，是否适合所用所用给药途径给药途径?对于对于变化较大变化较大的常见辅料，应关注其使用的合理性的常见辅料，应关注其使用的合理性?对于一些对于一些特殊辅料特殊辅料，即便此次处方工艺变更并未涉及，即便此次处方工艺变更并未涉及，应关注其使用的应关注其使用的合理性和用量的安全性合理性和用量

7、的安全性。对于对于新增辅料新增辅料，应关注主成分与辅料的相，应关注主成分与辅料的相容性。容性。参照化学药物制剂研究的技术指导原则参照化学药物制剂研究的技术指导原则?结合结合有关物质研究、稳定性研究有关物质研究、稳定性研究等一并评价等一并评价（三）变更研究（三）变更研究原辅料原辅料处方变更研究处方变更研究2、处方变更研究、处方变更研究?说明处方变更原因及依据说明处方变更原因及依据?说明变更前后的变化情况及变更类别分析说明变更前后的变化情况及变更类别分析（以列表的形式描述）（以列表的形式描述）成分名称成分名称变更前变更前变更后变更后变化量变化量作用作用2、处方变更研究、处方变更研究?提供处方筛选对

8、比研究资料提供处方筛选对比研究资料?以以原研制剂原研制剂为参比制剂为参比制剂?参考原研产品参考原研产品处方信息处方信息?结合原料药特点（理性质、药代动力学性质等）结合原料药特点（理性质、药代动力学性质等）?采用重要质控指标（有关物质、溶出度等）采用重要质控指标（有关物质、溶出度等）通过对比研究，保证变更后的处方的产品质量不低于原通过对比研究，保证变更后的处方的产品质量不低于原研制剂。研制剂。处方变更研究关注问题处方变更研究关注问题不同规格之间处方工艺的异同情况不同规格之间处方工艺的异同情况1试验设计的科学性和考察项目的合理性情况试验设计的科学性和考察项目的合理性情况2处方变更研究重点关注问题处

9、方变更研究重点关注问题?1、不同规格之间处方工艺的异同情况、不同规格之间处方工艺的异同情况对同时申报对同时申报多个规格多个规格的情况，应关注不同规的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计试验的设计提供依据。提供依据。是否等比放大或缩小是否等比放大或缩小?小剂量药品是否仅原料药改变小剂量药品是否仅原料药改变?非等比放大或缩小，是否影响非等比放大或缩小，是否影响BE处方变更研究重点关注问题处方变更研究重点关注问题?2、处方筛选研究过程需考虑试验设计的科学性、处方筛选研究过程需考虑试验设计的科学性和考察项目的合理性和考察项目的合理性?考察项目是否全面

10、：是否包含溶出度、释放度；对于小规格制剂是否包含含量均匀度等。考察项目是否可行：有关物质、含量测定方法是否合理验证有关物质、含量测定方法是否合理验证（三）变更研究（三）变更研究原辅料原辅料处方变更研究处方变更研究工艺变更的研究与验证工艺变更的研究与验证3、工艺变更的研究与验证、工艺变更的研究与验证?说明工艺变更原因及依据说明工艺变更原因及依据?说明变更前后的变化情况及变更类别分析说明变更前后的变化情况及变更类别分析（以列表的形式描述）（以列表的形式描述）?提供工艺验证研究资料提供工艺验证研究资料变更前生产工艺变更前生产工艺变更后生产工艺变更后生产工艺主要变化及原因主要变化及原因灭菌灭菌/无菌工

11、艺验证无菌工艺验证无菌生产工艺无菌生产工艺过滤除菌工艺过滤除菌工艺无菌分装工艺无菌分装工艺验证要求验证要求培养基模拟灌装验证除菌过滤系统适应性验证培养基模拟灌装验证一、无菌生产工艺验证主要项目一、无菌生产工艺验证主要项目二、终端灭菌工艺验证主要项目二、终端灭菌工艺验证主要项目终端灭菌工艺终端灭菌工艺残存概率灭菌法残存概率灭菌法过度杀灭灭菌法过度杀灭灭菌法验证要求验证要求微生物污染水平测定微生物污染水平测定热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验微生物挑战试验微生物挑战试验热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验工艺验证重点关注问题工艺验证重点关注问题工艺研究应结合变更原因和情况工艺研究应结合变更原因和

12、情况关键步骤及其工艺参数的确定依据关键步骤及其工艺参数的确定依据变更后生产工艺的合理性和可放大性变更后生产工艺的合理性和可放大性灭菌工艺验证资料的合理性和完整性灭菌工艺验证资料的合理性和完整性（1）工艺研究应结合变更原因和情况）工艺研究应结合变更原因和情况1调整湿法制粒参数，则重点针对制粒步骤进行研究；调整湿法制粒参数，则重点针对制粒步骤进行研究；调整湿法调整湿法制粒参数制粒参数，则重点针对，则重点针对制粒步骤制粒步骤进行研究；进行研究；2由由湿法制粒工艺变更为粉末直接压片湿法制粒工艺变更为粉末直接压片，则应对可能引起流动，则应对可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、溶出度等方面发生变化的关键

13、性、含量均匀度或重量差异、溶出度等方面发生变化的关键项目，则应对物料项目，则应对物料前处理、混合、压片前处理、混合、压片等进行研究。等进行研究。3改变改变灭菌工艺灭菌工艺条件，则重点针对条件，则重点针对灭菌工艺条件灭菌工艺条件选择的合理性、选择的合理性、产品的质量影响、包材的影响等进行研究产品的质量影响、包材的影响等进行研究4对于灭菌工艺的变更，同时不涉及其他生产工艺变更的情况对于灭菌工艺的变更，同时不涉及其他生产工艺变更的情况下，可下，可不再要求生产工艺验证资料不再要求生产工艺验证资料。（2）关键步骤及其工艺参数的确定依据）关键步骤及其工艺参数的确定依据?选择能反映制剂特性的有代表性的考察指

14、标，结合原料选择能反映制剂特性的有代表性的考察指标，结合原料药特点和制剂特点进行研究，例如：药特点和制剂特点进行研究，例如：2?湿不稳定湿不稳定?避免水分的影避免水分的影响响?采用干法制粒采用干法制粒工艺或者直接工艺或者直接压片工艺，压片工艺，?生产环境湿度生产环境湿度的控制；的控制；4?小规格小规格制剂制剂?药物和辅料的药物和辅料的混合均匀性混合均匀性3?难溶性药物难溶性药物?是否必要采用是否必要采用增加溶出度的措增加溶出度的措施施?原料药微粉化原料药微粉化?添加表面活性添加表面活性剂采用固体分散剂采用固体分散工艺等。工艺等。1 1?多晶型原多晶型原料药料药?是否有是否有转转晶现象晶现象?3

15、、变更后生产工艺的合理性和可放大性、变更后生产工艺的合理性和可放大性变更后的工艺应能满足大生产要求，故一般应提供变更变更后的工艺应能满足大生产要求，故一般应提供变更后生产工艺的验证资料。后生产工艺的验证资料。工艺验证重点关注问题（工艺验证重点关注问题（3）?关键工艺参数关键工艺参数?生产步骤生产步骤?过程控制指标过程控制指标验证情况验证情况工艺验证报告工艺验证报告?批号、批量、生产设批号、批量、生产设备备?工艺条件工艺条件?关键工艺步骤关键工艺步骤?关键工艺参数及工艺关键工艺参数及工艺参数的可接受范围参数的可接受范围?中间体控制、中间体控制、?抽样方法及计划、抽样方法及计划、?检测方法、检测方

16、法、?验证结果验证结果说明拟定生说明拟定生产工艺产工艺大生大生产的可行性产的可行性工艺验证重点关注问题（工艺验证重点关注问题（4）?4、灭菌工艺验证资料的合理性和完整性、灭菌工艺验证资料的合理性和完整性 对于注射制剂灭菌工艺的选择，应符合对于注射制剂灭菌工艺的选择，应符合化学药品注化学药品注射剂基本技术要求（试行）射剂基本技术要求（试行）（国食药监字注（国食药监字注20087号）号）的要求。的要求。对于提高灭菌温度，应注意包装材料对于提高灭菌温度，应注意包装材料/容器容器是否可耐受是否可耐受变更后的灭菌条件变更后的灭菌条件关注灭菌工艺验证中采用的关注灭菌工艺验证中采用的灭菌条件、装载方式、样灭

17、菌条件、装载方式、样品情况（采用品种和规格）品情况（采用品种和规格）和实际和实际F0结果等。结果等。（三）变更研究（三）变更研究质量研究质量研究原辅料原辅料处方变更研究处方变更研究工艺变更的研究与验证工艺变更的研究与验证4、质量研究、质量研究关注研究用质关注研究用质量标准情况量标准情况质量研究质量研究关注质量对比关注质量对比研究情况研究情况（1）研究用质量标准情况）研究用质量标准情况?1）研究用的质量标准）研究用的质量标准是否符合当前技术要求是否符合当前技术要求?项目设置项目设置?分析方法分析方法?控制限度控制限度比较国内外已有标准情况比较国内外已有标准情况?2）检测项目的方法的适用性进行分析

18、，必要时）检测项目的方法的适用性进行分析，必要时进行方法学验证进行方法学验证?有关物质、溶出度、含量测定等。如果国内外对该品种质控要求已经提高，特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等，而申请人仍采用原批准的质控水平（2）关注质量对比研究情况）关注质量对比研究情况?研究目的：证明处方工艺变更不应引起产品质量控制证明处方工艺变更不应引起产品质量控制水平的降低，保证质量与原研产品质量相水平的降低，保证质量与原研产品质量相当。当。研究对照品：原则上应采用原则上应采用原研产品原研产品进行质量对比研究进行质量对比研究质量对比研究重点关注问题质量对比研究重点关注问题?1）杂质对比分析）杂质对比分析有关物质

19、方法学研究有关物质方法学研究已知杂质检查及限度的设置已知杂质检查及限度的设置产品杂质对比情况分析产品杂质对比情况分析2）溶出度对比分析）溶出度对比分析溶出度方法学研究溶出度方法学研究产品溶出度对比情况分析产品溶出度对比情况分析杂质研究基本思路杂质研究基本思路1）杂质谱分析?工艺杂质?降解杂质2）杂质分析方法的建立与验证a）分析方法的建立?参考药典（BP、ChP、USP等）?参考已有标准、同品种、文献研究资料?建立适用于本品杂质检查的方法。1）杂质对比分析）杂质对比分析1）杂质对比分析）杂质对比分析b）分析方法的验证）分析方法的验证?一般一般应进行应进行系统的方法学验证系统的方法学验证，以证明所

20、用的，以证明所用的分析方法确实能有效地检出相应的杂质。分析方法确实能有效地检出相应的杂质。如果所用的分析方法是与杂质控制如果所用的分析方法是与杂质控制比较系统规比较系统规范的标准范的标准（如（如BP、进口原发厂标准等）中所收、进口原发厂标准等）中所收载的方法完全一致，载的方法完全一致，则则可重点验证方法对申报可重点验证方法对申报品种的品种的适用性适用性?系统适用性试验系统适用性试验?检测限检测限?对主要杂质的分离检出能力、对主要杂质的分离检出能力、?辅料干扰情况等。1）杂质对比分析）杂质对比分析有关物质方法学研究有关物质方法学研究?处方工艺变更可能引入新的辅料，引入新的杂处方工艺变更可能引入新

21、的辅料，引入新的杂质质?有关物质方法的适用性再验证。修订完善或者重新建立修订完善或者重新建立?重点关注对重点关注对降解物和有毒杂质（含工艺杂质）降解物和有毒杂质（含工艺杂质）的检查验证情况。的检查验证情况。1）杂质对比分析）杂质对比分析?杂质检查及限度的设置杂质检查及限度的设置a）已知降解的单个杂质）已知降解的单个杂质国内外药典及相关参考文献资料限度国内外药典及相关参考文献资料限度b）未知单个杂质）未知单个杂质化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则1）杂质对比分析）杂质对比分析产品质量对比情况分析产品质量对比情况分析与原研制剂比较研究，应考虑：与原研制剂比较研究，应考虑：变更

22、后样品杂质变更后样品杂质种类和含量种类和含量是否超出原研制是否超出原研制剂；剂；变更后样品出现变更后样品出现新杂质新杂质，新杂质是否，新杂质是否超过鉴定超过鉴定限度。限度。未与原研制剂进行比较研究，应考虑按照未与原研制剂进行比较研究，应考虑按照杂质研杂质研究指导原则究指导原则进行了研究。进行了研究。2）溶出度对比分析）溶出度对比分析?溶出度方法学研究溶出度方法学研究?原批准方法（包括溶出方法、介质、转速等）是原批准方法（包括溶出方法、介质、转速等）是否适用于变更后的样品否适用于变更后的样品?溶出介质中含有有机溶剂溶出介质中含有有机溶剂?溶出介质中较高浓度的表面活性剂溶出介质中较高浓度的表面活性

23、剂?转速过高等。溶出量测定方法是否适用进行方法学验证溶出量测定方法是否适用进行方法学验证?处方工艺变更可能引入新的辅料处方工艺变更可能引入新的辅料?溶出度检查方法发生变更溶出度检查方法发生变更2）溶出度对比分析）溶出度对比分析?产品质量对比情况分析产品质量对比情况分析?溶出度对比研究时：属于属于高溶解性：高溶解性：一般选择原标准中溶出度检查条件进行一般选择原标准中溶出度检查条件进行?属于属于低溶解性：低溶解性：一般应采用多种不同一般应采用多种不同pH介质与原研样品进行介质与原研样品进行溶出度比较，介质可选择溶出度比较，介质可选择水、水、0.1M盐酸溶液及盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液。缓冲

24、液。对于对于15分钟溶出不少于分钟溶出不少于85%的情况，可认为溶出的情况，可认为溶出一致，一致，不计算不计算f2因子因子；否则一般应计算；否则一般应计算f2因子进因子进行比较。行比较。（三）变更研究（三）变更研究质量研究质量研究稳定性研究稳定性研究原辅料原辅料处方变更研究处方变更研究工艺变更的研究与验证工艺变更的研究与验证5、稳定性研究、稳定性研究?稳定性研究中重点分析各稳定性研究中重点分析各关键考察指标关键考察指标的的变化趋变化趋势势，能否保证样品的稳定性不降低，能否支持拟，能否保证样品的稳定性不降低，能否支持拟定的包装材料、贮存条件和有效期。定的包装材料、贮存条件和有效期。技术要求：至少

25、需提供至少需提供三批样品的三批样品的6个月加速试验及个月加速试验及6个月个月长期长期留样试验的稳定性研究结果留样试验的稳定性研究结果？变更前样品的变更前样品的稳定性比较研究结果。稳定性比较研究结果。5、稳定性研究、稳定性研究?稳定性比较研究：变更前后样品的比较研究变更前后样品的比较研究?与变更前样品既往稳定性研究数据对比与变更前样品既往稳定性研究数据对比?变更后的样品稳定性研究变更后的样品稳定性研究?根据研究结果确定变更后样品的稳定性。稳定性比较研究稳定性比较研究6个月加速试验个月加速试验6个月长期留样个月长期留样各项指标无显著差异，则可沿用变更前的有效各项指标无显著差异，则可沿用变更前的有效

26、期，期，最长确定为最长确定为24个月个月。变更后的样品稳定性研究变更后的样品稳定性研究一般根据长期留样试验情况确定有效期，一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满如长期留样试验未满12个月时，但个月时，但6个月加速个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为为12个月个月。二、药学研究思路二、药学研究思路Phase 1Phase 1立题合理立题合理性分析性分析Phase 2Phase 2变更程度及变更程度及风险分析风险分析Phase 3Phase 3变更研究变更研究四、案例分析四、案例分析安乃近注射液安乃近注射液?【申请事项】【申

27、请事项】变更生产工艺，将灭菌条件由变更生产工艺，将灭菌条件由100流通蒸汽灭菌流通蒸汽灭菌30分钟改变为分钟改变为115湿热灭湿热灭菌菌30分钟。分钟。【研究工作】【研究工作】?提供安瓿检漏灭菌柜性能在验证报告和简单的工提供安瓿检漏灭菌柜性能在验证报告和简单的工艺描述艺描述?提供三批样品自检报告检验报告提供三批样品自检报告检验报告?提供变更前后三批样品提供变更前后三批样品6个月加速试验和个月加速试验和24个月个月长期稳定性试验研究长期稳定性试验研究安乃近注射液安乃近注射液?【立题依据分析】【立题依据分析】?由于其不良反应严重，瑞典在由于其不良反应严重，瑞典在1974年、美国年、美国FDA于于1

28、977 年从市场年从市场撤出其全部剂型。撤出其全部剂型。1995 年瑞典重新批准安乃近年瑞典重新批准安乃近50 mg 片剂和片剂和500 mg/ml 注射剂用于注射剂用于短期治疗组织损伤短期治疗组织损伤（例如手术、创伤例如手术、创伤）后的急性中、重度疼痛和急性后的急性中、重度疼痛和急性中、重度绞痛中、重度绞痛（例如尿道和胆道绞痛例如尿道和胆道绞痛）。国内文献显示安乃近可引发多种类型不良反应，卫生部于国内文献显示安乃近可引发多种类型不良反应，卫生部于1982年将年将复方安乃近片列为淘汰药品，但安乃近片剂、滴剂及注射剂仍在使复方安乃近片列为淘汰药品，但安乃近片剂、滴剂及注射剂仍在使用中。用中。结合

29、以上信息，：应提醒申报单位关注本品临床应用的结合以上信息，：应提醒申报单位关注本品临床应用的安全性安全性，慎重权衡本品临床应用的，慎重权衡本品临床应用的风险获益比风险获益比。安乃近注射液安乃近注射液?【质量对比分析】【质量对比分析】?目前本品原料已被目前本品原料已被CP2010收载，有关物质采用收载，有关物质采用HPLC法法，控制，控制4-N-去甲基安乃近去甲基安乃近0.5%，其他杂质总和，其他杂质总和0.5%，总杂，总杂0.5%本品杂质研究不完善，本品杂质研究不完善，本次申请仅采用比色法控制。本次申请仅采用比色法控制。本品处方中使用了抗氧剂亚硫酸氢钠和抗菌剂苯甲醇，本品处方中使用了抗氧剂亚硫酸氢钠和抗菌剂苯甲醇，目前苯甲醇在目前苯甲醇在2010年版中国药典中要求考察其降解物苯年版中国药典中要求考察其降解物苯甲醛。甲醛。本次申请均本次申请均未对抗氧剂含量及抗菌剂有关物质进行研究未对抗氧剂含量及抗菌