中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南修订版资料下载.pdf

1、1 流行病学N A F L D 是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人N A F L D患病率为2 0-3 3，其中N A S H 和肝硬化分别占1 0 2 0 和2 3。肥胖症患者N A F L 患病率为6 0 9 0，N A S H 为2 0 2 5 肝硬化为2 8，2 型糖尿病和高脂血症患者N A F L D 患病率分别为2 8 5 5 和2 7 9 2 m 2 1 2 03 1。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近2 0 年亚洲国家N A F L D 增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人N A F L D 患病率在1 5 左右”

2、1。N A F L D 的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式，瓜、代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2 型糖尿病）3,1 2,1 3 。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（H C V）感染与肝脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关m 1 2 04 1。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，身体质量指数（b o d ym a s si n d e x，B M I）和（或）腰围正常的N A F L D 患者在亚太地区仍不少见1 3 0 2 03 1。近期体质量和腰围的增加与N A F L D 发病有关，腰围比B M I 更能准确预测脂

3、肪肝2 13 1。在非基因3 型H C V 感染者及乙型肝炎病毒（H B V）感染患者肝脂肪交主要与I R 和代谢紊乱有关；N A F L D 是血清H B VD N A 低载量的慢性H B v 感染者血清转氨酶增高的常见原因n 4 16 1。2 自然转归N A F L D 患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查 5 0 岁、肥胖（特别是内脏性肥胖）、高血压、2 型糖尿病、丙氨酸氨基转移酶（A L T）增高、门冬氨酸氨基转移酶（A S T）与A L T 比值 I 以及血小板计数减少等指标是N A S H 和进展性肝纤维化的危险因素 L 2,9 A 7 。在N A F L D 漫长病程中，N

4、 A S H 为N A F L 发生肝硬化的必经阶段I l。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比，N A S H 患者肝纤维化进展相对缓慢，失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人“o，1 3，】。对于I R 个体，N A F L 是发生N A S H 和肝硬化的前提条件。脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血缺氧耐受性下降，N A F L 作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能m 1 6】。此外，在其他慢性肝病患者中，并存的N A F L 及其基础疾病可促进肝硬化和肝细胞癌的发生，并降低非基因3 型慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗应答吡o”一川。为数不多的前瞻性队列研究发现，N A F L D患者f 包括

5、不明原因血清A L T 0 7 谷氨酰转肽酶（G G T）增高者1 预期寿命缩短，死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化 1,2,9 1。N A F L 患者全因死亡率并不显著低于N A S H，但后者肝病病死率较对照人群显著增加1 工9 1。N A F L D（包括N A F L）与代谢综合征互为因果，N A F L D可能=L B M!所反映的总体肥胖和腰围所提示的内脏性肥胖更能预测危险因素聚集f 3 ”。剐引。即使是体质量正常的N A F L D 患者，随访6 1 5 年代谢综合征、2 型糖尿病和冠心病发病率仍显著增高盼1 3，嘈19】。3 诊断策略推荐l 诊断标准（1）临床诊

6、断；明确N A F L D 的诊断需符合以下3 项条件阻5 9。0 1：无饮酒史或饮酒折合乙醇万方数据6诊疗规范量 1 4 0 克周（女性 7 0 克周）。除外病毒性肝炎、药物性肘病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病。肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，N A F L D 工作定义为：肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释 4 l，和（或）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清A L T 和（或）A S T、G G T 持续增高半年以上1 4 j 9 1。减肥和改善瑕后，异常酶谱和影像学脂肪肝改

7、善甚至恢复正常者可明确N A F L D 的诊断M。（2）病理学诊断：N A F L D 病理特征为肝腺泡3 区人泡性或以人泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎性细胞浸润以及窦周纤维化h 5 9】。与成人不同，儿童N A S H 汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重J 2。推荐N A F L D 的病理学诊断和临床疗效评估参照美国国立卫生研究院N A S H I 临床研究网病理工作组指南，常规进行N A F L D 活动度积分（N A F L Da c t i v i t ys c o r e，N A S）和肝纤维化分期1 4】。N A S 积分（O 8

8、分）：肝细胞脂肪变：0 分（6 6）。小叶内炎症（2 0 倍镜计数坏死灶）：0 分，无；1 分（4 个）。肝细胞气球样变：O 分，无；1 分，少见；2 分，多见。N A S 为半定量评分系统而非诊断程序，N A S 4 分则可诊断N A S H，介于两者之间者为N A S H 可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变 3 3 者为N A F L，脂肪变达不到此程度者仪称为肝细胞脂肪变 1 们。肝纤维化分期（0 4）：O：无纤维化，I a：肝腺泡3 区轻度窦周纤维化；l b：肝腺泡3 区中度实用纤维化；1 c：仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3 区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接

9、纤维化：4：高度可疑或确诊肝硬化，包括N A S H 合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化（因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻）。不要轻易将没有脂肪性肝炎组织学特征的隐源性中国医学前沿杂志（电子版）2 0 1 2 年第4 卷第7 期肝硬化归因于N A F L D，必须寻找有无其他可能导致肝硬化的原因 4 1。（3）影像学诊断：规定具备以下3 项腹部超声表现中的2 项者为弥漫性脂肪肝H I：肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；肝内管道结构显示不清；肝脏远场回声逐渐衰减。C T 诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝，脾c T 值之比 1 0。其中，肝，脾C T 比值 0

10、 7 者为轻度，0 7 但 O 5 者为中度，O 5 者为重度脂肪肝1 0 1。（4）代谢综合征的诊断：推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2 0 0 5 年国际糖尿病联盟标准，符合以下5 项条件中的3 项者诊断为代谢综合征H 0 1】：肥胖症：腰围 9 0c r f l（男性），8 0t i n（女性），和（或）B M I 2 5k g m 2。甘油三酯（T G）增高：血清T G 1 7m m o l L，或已诊断为高T G 血症。高密度腊蛋白胆固醇（H D L C）降低：皿L C 1 0 3m m o F L（男性），5 6m m o l L 或已诊断为2 型糖尿病。推荐2 排除标准（1）在

11、将影像学或病理学脂肪肝归结于N A F L D 之前，需除外A L D、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；除外药物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等1、全胃肠外营养、炎性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、B 脂蛋白缺乏血症以及一些与I R 相关的综合征（脂质萎缩性糖尿病、M a u r i a c 综合征）等可导致脂肪肝的特殊情况卜”o6 1。（2）在将血清转氨酶和（或）G G T 增高归结于N A F L D 之前，需除外病毒性肝炎、A L D、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、a 1 抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型的肝病。除外肝脏恶性肿瘤、

12、感染和胆道疾病，以及正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者 4 q 0 。（3）对于无过量饮酒史的慢性H B V 以及非万方数据中国医学前沿杂志（电子版）2 0 1 2 年第4 卷第7 期基因3 型H C V 感染患者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于N A F L D 范畴 1 4-1 6 l。对于血清转氨酶持续异常的H B s A g j H 性患者，若其血清H B VD N A 载餐低于1 0 4 拷贝m l 且存在代谢危险因素，则转氨酶异常更有可能是I 扫N A F L D 所致1 4,1 5,1 6 1。（4）每周饮用乙醇介于少量（男性 1 4 0 克周，女性 2 8 0

13、克周，女性 1 4 0 克周）之间的患者，其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定，处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的口，能M】。同样，对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和（或）酒精滥用者，需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及A L D 与N A F L D 并存的可能I l6 1。推荐3 病情评估（1）对于存在代谢危险因素（内脏性肥胖、2 型糖尿病、血脂紊乱、高血压病、代谢综合征，以及近期体质量增加或急剧下降）的患者，除需评估心、脑、肾等器官有无损伤外，建议常规检测肝功能和做上腹部超声检查卜1“1 3 2 2 2 3 1。（2）对于无症状性肝肿大、血清肝脏酶谱异常和（或）影像学检查提示

14、弥漫性脂肪肝的患者，建议进一步询问病史并做相关检查，明确有无其他损伤肝脏因素、是否存在N A F L D 并寻找潜在的代谢因素卜1 0。7 2 2 23 1。除详细采集包括近期体质量和腰崮变化、饮酒史、药物与肝脏毒性物质接触史以及糖尿病和冠心病家族史外，常规检查项目包括：人体学指标（身高、体质量、腰围）和动脉血压；全血细胞计数；血清酶学指标，例女n A L T、A S T、G G T 并D 碱性磷酸酶；H b s A g（阳性者检钡t H B VD N A）、抗H C V（阳性者检钡J J H C VR N A）、抗核抗体；包括T G、H D L C、低密度脂蛋白胆固醇的血脂谱；F P G和糖

15、化血红蛋白，如果F P G 5 6m m o l L 且无糖尿病史者则做口服7 5g 葡萄糖耐量试验（o r a lg l u c o s et o l e r a n c et e s t，0 G T T）。（3）对于临床诊断的N A F L D 患者，可供选择的参考指标包括【4“m 1 7 2 2 2 引：根据F P G 和胰岛素计算稳态模型评估I R 指数（h o m e o s t a t i cm o d e la s s e s s m e n t，H O M A I R），根据O G T T 判断餐后诊疗规范7血糖调节能力和胰岛素敏感性；全血黏度、超敏C 反应蛋白、尿酸以及尿微量

16、白蛋白等检测代谢综合征有关组分；血清总胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间反映肝脏功能贮备，疑似肝硬化的患者行胃镜筛查食管胃静脉曲张并检测甲胎蛋白筛查肝癌；颈部血管彩色多普勒超声检测动脉硬化；肝脏超卢检查结论不清，特别是不能除外恶性肿瘤时，做C T 和磁共振检查；相关检查明确有无铁负荷过重、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退症、垂体前叶功能减退症等情况；尽管肝活检至今仍是区分N A F L 与N A S H 以及判断N A F L D 分级和分期的惟一方法，但是N A F L D 的临床诊断通常无需肝活检证实。（4）建议肝活检组织学评估主要用于：经常规检查和诊断性治疗仍未能明确诊断的

17、患者；有进展性肝纤维化的高危人群但缺乏临床或影像学肝硬化证据者；入选药物临床试验和诊断试验的患者：由于其他目的而行腹腔镜检查（如胆囊切除术、胃捆扎术）的患者；患者强烈要求了解肝病的性质及其预后h 乳1 7 2 2 2 3 1。肝活检的费用和风险应与估计预后和指导治疗的价值相权衡，肝组织学评估要考虑标本和读片者误差等因素。（5）建议只用于科学研究的检测项目：葡萄糖钳夹技术测定I R 或通过空腹时肝脏葡萄糖输出量与胰岛素的乘积计算肝脏I R 指数；磁共振波谱分析检测肝脏T G 含量；双能X 线扫描或腹部C T 判断体脂含量及其分布类型；双源C T 检查一I I,脏和冠状动脉；以及用于鉴另t J N

18、 A F L 与N A S H 以及评估肝纤维化的无创伤检查措施，例如血清脂联素、瘦素、凋亡相关指标和肝脏瞬时弹性超声检查等 4 t o,1 7 2 2 2 3 。4 治疗对策鉴于N A F L D 为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于N A F L 阶段，治疗N A F L D 的首要目标为改善I R，防治代谢综合征及其相关终末期器官病变，从而改善患者生活质量和延长存活时间：次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致N A S H 和肝功能失代万方数据8诊疗规范偿，N A S H 患者则需阻止肝病进展，减少或防止肝硬化，肝癌及其并发症的发生7。2 埘】。推荐4 治疗

19、措施（1）健康宣传教育，改变生活方式：通过健康宣教纠正不良生活方式和行为，参照代谢综合征的治疗意见（I I I），推荐中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入需减少2 0 9 2 4 18 4k J（5 0 0 1 0 0 0 千卡）。改变饮食组分，建议低糖低脂的平衡膳食，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量；中等量有氧运动，每周4 次以上，累计锻炼时间至少1 5 0 分钟 4-1 0,1 7 2 2 乃讲】。通常需要有一定程度的体质量下降才能有益于包括N A F L D 在内的代谢综合征组分的康复【4 9 1（I I l，2）。（2）控制体质量，减少腰围：合并肥胖的N

20、 A F L D 患者如果改变生活方式6 1 2 个月体质量未能降低5 以上，建议谨慎选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预 4-1 0,t 7,2 2，2 6 1。除非存在肝功能衰竭、中重度食管一胃静脉曲张，重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术 4-1 0,1 7,2 2,2 3,2 f i l（I I 1），N A F L D 患者的血清酶谱异常和肝组织学损伤通常伴随体质量下降而显著改善（I I 1），但是最有效的减肥措施以及减肥药物的安全性和如何防止体质量反弹都有待进步探讨4，9 1 0】。（3）改善I R，纠正代谢紊乱：根据临床需要，可采用相关药物治疗代

21、谢危险因素及其并发症（I）。除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶 3 倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，N A F L D 患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮）以及他汀类等药物，以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化 4 1 0,1 7,2 2,2 3,2 s 1（I I I）。但这些药物对N A F L D 患者血清酶谱异常和肝组织学病变的改善作用，尚有待进一步临床试验证实o，”2 2 矧。（4）减少附加打击以免加重肝脏损害（I I I）：N A F L D 特别是N A S H 患者应避免体质量急剧下降，禁用极低热卡饮食和空回肠短

22、路手术减肥，中国医学前沿杂志（电子版）2 0 1 2 年第4 卷第7 期避免小肠细菌过度生长，避免接触肝毒物质，慎重使用可能有肝毒性的中西药物和保健品，严禁过量饮酒”0 1。（5）保肝抗感染药物防治肝炎和纤维化；保肝抗感染药物在N A F L D 防治中的作用和地位至今仍有争论卜0 1 7 2 2 1 2 3 1，目前并无足够证据推荐N A F L D，N A S H 患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝抗感染药物作为辅助治疗主要用于 1 0,1 6,2 3 以下情况（I I）：肝组织学确诊的N A S H 患者；临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展

23、性肝纤维化者，例如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2 型糖尿病的N A F L D 患者；拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S 腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1 2 种中西药物（I I 1，I I 2，I I 3），疗程通常需要6 1 2 个月以上o】。（6）积极处理肝硬化的并发症：根据临床需要采取相关措施，防治肝硬化J 静脉高压和肝功能衰竭的并发症（I I I）。N A S H

24、 并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及N A F L D 并发肝细胞癌患者可考虑肝移植手术治疗 9,1 0,1 7,2 2,2 3 1（I I 2）。肝移植术前应全面评估代谢危险因素及其并发症，术后仍需加强代谢综合征组分的治疗，以减少N A F L D 复发和提高患者的生存率怫1 0，1 7 0 2 0 3 1。推荐5 监测与随访（1）通过健康宣教加强自我监督，设置能让患者针对自己的饮食、运动、体质量、腰围以及与生活质量相关观察指标进行自我记录的图表，以供医患之间交流以及完善个体化的饮食和锻炼计划9，1 0】（I I I）。（2）疗效判断需综合评估代谢综合征各组分、血清酶谱和肝脏影像学的变化并监测

25、不良反应，以便及时启动和调整药物治疗方案，动态肝组织学检查仅用于临床试验和某些特殊目的患者1 州1万方数据中国医学前沿杂志（电子版）2 0 1 2 年第4 卷第7 期（I r I）。（3）推荐N A F L D 患者每半年测量体质量、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖，每年做包括肝脏、胆囊和脾脏在内的上腹部超声检查一1（I I I）。建议根据患者实际情况并参照有关诊疗指南，筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变以及肝硬化的并发症（例如肝癌和食管胃静脉曲张9 阳邝2 4 挪I（I I I）。（范建高执笔）顾问组成员：上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所（曾民德）；北京大学医学部微生

26、物学系（庄辉）；北京中日友好医院内分泌科（杨文英）；北京中日友好医院病理科（王泰龄）写作组成员：上海交通大学医学院附属新华医院消化内科（范建高）；北京友谊医院肝病中心（贾继东）：香港中文大学威尔士亲王医院肝病中心（陈力元）：浙江大学附属第一医院消化内科（厉有名）；中国医科大学附属第一医院消化内科（王炳元）；上海交通大学附属第一人民医院消化内科（陆伦根）：浙江中医药大学附属第六医院肝病科（施军平）；重庆医科大学附属第二医院消化内科（沈薇）；吉林大学附属第一医院感染科（牛俊奇）；河北医科大学附属第三医院感染科（赵彩彦）；北京天坛医院消化内科（徐有青）；复旦大学附属中山医院内分泌科（高鑫）；广州市第

27、一人民医院消化内科（李喻元）；上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所（茅益民）；重庆医科大学病毒性肝炎研究所、中华肝病杂志编辑部（袁平戈）参考文献 1 JF a r r e l lG C，L a t t e rC Z N o n a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s e a s e：f r o ms t e a t o s i st oc i r r h o s i s J】H e p a t o l o g y,2 0 0 6，4 3（2S u p p l1）：$9 9-S l l 2 2】d cA l w i sN M，D a yC EN o n a l c o h o l i cf