体外诊断试剂稳定性考核管理制度资料下载.pdf

1、实时稳定性研究以及加速稳定性研究。实时稳定性研究包括保存期稳定性评价、运输稳定性评价、使用稳定性评价（包括开机、复溶、开瓶等）。2.1 实时稳定性研究 2.1.1 保存期（货架期）稳定性研究 保存期稳定性研究就是将产品贮存在规定条件下，建立或验证产品保存期的试验。2.1.2 运输稳定性评价 运输稳定性评价验证规定的运输条件不影响 IVD 试剂的稳定性。如果模拟运输条件，将样品暴露于预先设定的环境条件下（包括：运输时间、温度、湿度和光照等），以用于模拟产品在达到消费者前所忍受的最坏的环境条件。每一个加强的条件都一个各自对应的稳定性区间，如稳定性区间和正常储存条件下是一致的，就可以认为特定的运输条

2、件没有影响产品的稳定性；如稳定性区间显著小于处于正常条件下的产品，说明运输条件对产品稳定性有副作用，需要降低产品的稳定性或采取不会引起这种影响的运输条件。2.1.3 使用稳定性评价 使用稳定性应能反映日常使用条件下，要求产品开始使用后在使用期内仍然保持活性。例如：复溶稳定性、开瓶稳定性等。2.2加速稳定性研究 加速稳定性研究适用于：比较不同配方或包装的效果；为设计风险分析提供关于稳定性失控模式的信息；评估产品配方或生产工艺改变的影响；预测产品的效期。用加严的环境条件来增加化学和（或）物理降解的速度，如：加速稳定性试验条件的设计，包括升高温度、升高湿度、光照和振动等。加速稳定性测试过程中的稳定性

3、区间的计算，可以通过阿伦尼乌斯方程或其他研究的数据分析提供早期的产品稳定性评估。使用这个方程的前提是产品在加速测试过程中被测物发生降解并表现出显著性改变。如果改变不显著的话，回归斜率也不显著不能应用阿伦尼乌斯方程，可以使用非线性模型。3、样品要求、样品要求 3.1 用于稳定性研究的产品应是在符合其产品生产工艺规程的条件下的中试以上规模的产品，且应该保证足够的可重复检测的数量。3.2通常应该保证各项用于检测的产品及实验中所用到校准品、质控品等样品至少应该有规定实验量的120%准备量。3.3 为了保证实验数据的可信度，应至少满足如下试验批次：实时稳定性研究：连续 3 批 加速稳定性研究：连续 3

4、批 延长有效期研究：连续 3 批 模拟运输稳定性研究：1 批 使用稳定性（开瓶稳定性、开机稳定性等）：1 批 IVD 产品其他的变更需要进行稳定性研究的：至少 1 批 4、稳定性研究计划稳定性研究计划 稳定性测试前，需要先建立一个稳定性研究计划，这个计划要包括：测试内容、试验方案、测试详情和可接受准则，稳定性研究应延伸到要求的区间外，要求涵盖区间内所有的测试数据。稳定性测试的三个关键因素：确定产品的关键性能度量指标，每一个度量指标的可接受标准和在给定的统计置信度内的结果分析。4.1 稳定性度量指标 稳定性度量指标，是在进行稳定性考察时需要进行测试的各类技术指标。4.1.1 生产商所选择的度量指

5、标，不应该仅是局限在其产品技术要求的范畴，应该是最能揭示一个产品在保存期限内其质量、安全或功效发生潜在的重大变化的指标，反映产品自身、或产品使用中的分析性能的物理的、生物的、化学的、微生物学特性的指标。产品自身指标包括：颜色、pH、颗粒大小、沉淀物、生物负载、纯度等；产品使用中的分析性能包括：被测物的漂移、回收率、检测限、精密度、干扰等等各方面的指标。4.1.2 如果定性产品确实无法采用可以依据的间接量值作为稳定性度量指标，那么建议对于定性产品考虑设立阴性和阳性样品的考核盘，通过众多（阴性样品和阳性样本均至少不少于 10 个）样品识别能力的考察来判断稳定性的变化。4.1.3 定量标记免疫分析方

6、法分析性能评估的主要指标 评估产品的灵敏度（最低检出量 LOD）、特异性（抗干扰能力）、剂量-反应曲线的建立、精密度、准确性（标准品核对、回收率）、测量范围、高剂量 HOOK 效应、稳定性评价、健全性等。4.1.4 定性标记免疫分析方法分析性能评估的主要指标 评估产品在测试周期内正确识别 cut off 值（截断点）附近浓度的已知阴性和阳性样本的能力，以及试剂浊度、微生物、pH 变化。评估产品的灵敏度（最低检出量 LOD）、特异性（抗干扰能力）、cut off 值（截断点）验证、精密度（批间精密度、批内精密度）、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、稳定性评价等。4.1.5 被测物的漂移 被测量

7、漂移是定量的体外诊断试剂稳定性评估的一项传统的度量指标。它直接反应了在特定条件下（例如：时间、温度）一个校准品或质控品被测量含量的改变或一个产品量化样本中被测量的能力。这种改变可以用绝对偏差或相对偏差表示，可采用被测量随时间漂移的回归分析进行评价。（x 为时间，y 为被测量）与初始的 y 比较，计算漂移值；单侧 95%置信区间 校准品+3 个样品（质控、临床样品；低浓度、高浓度，医学决定样品浓度）基质 同步设计 4.2 可接受标准 关键度量指标的可接受标准来源于产品设计输入要求、预期用途、质量规格、相似产品的历史数据；对于产品的设计变更，还应包括现有产品的典型性能。多数产品稳定性研究使用多个测

8、试样本为的是在整改方法的分析测量范围内评估性能。在这些情况下，任何一个样本的最小稳定性区间最后成为这个产品批号的整体稳定性区间。4.3 建立稳定性评价方案 在稳定性研究开始前，应根据稳定性研究的要求设立研究方案，方案应对稳定性研究的各项要求、任务和职责、试验的设计及数据收集整理等进行严格的规定。稳定性研究的工作应依据方案进行实施，如果实施过程中发现问题或者需要对方案进行修订，则需要根据规定流程进行方案的修订，未经批准不得对方案或修订的方案进行实施。预设的试验方案应包括：责任；明确的试剂识别；使用条件，如：环境的变化，考虑极差条件；评价的目标和目的；试剂样品信息，如：批次、数量、容器、来源识别、

9、浓度等；关键组份的潜在影响；储存条件；模拟运输，如：运输时间、温度、湿度；检测的时间点间隔；每次时间点后的检测，如：检测项目；检测次数，取决于检测方法的精密度；稳定性评价持续时间；数据分析的描述，如：统计学分析方法；可接受标准；数据的分析。5、稳定性研究设计 5.1 经典设计 这种设计要求产品在研究开始时就置于测试保存环境中，然后在研究阶段的特定时间点取出。优点：在指定的时间点尽可能快的提供结果；缺点：对样本的稳定性、仪器硬件维护或更换造成偏移、实验室环境波动、试剂批号的变异、不同操作者产生变异的敏感性。5.2 同步设计 这种设计可以以交错前端模式进行，也可以以交错后端模式进行。交错前端模式：

10、产品开始时被置于推测稳定的保存条件下（如：-70），然后在不同时间置于稳定性测试条件下，所有的产品在研究的最后一天一起进行监测；交错后端模式：在研究开始时就置于测试保存环境中，然后在研究阶段的特定时间点取出被置于推测稳定的保存条件下（如：-70），所有的产品在研究的最后一天一起进行监测；前提：产品至少必须能忍受一次冻融过程，或者又能保存材料到最后测试日期的稳定保存条件；所有时间点都在同一个检测条件下检测，消除变量；研究接受时结果才能出来，长期及中间的变化监测不了，妨碍早期对产品不稳定性的觉察。5.3 实时稳定性研究的时间间隔（一个试验周期内的测试次数）没有一定的规定，通常测试测试取决于方法的精

11、密度。一般惯例是“先紧后松”，之所以这样的安排是因为：一般情况下在产品刚刚结束生产后组成产品的各组分从原始的高浓度状态转变为工作浓度后，各种活性物质需要去“适应”这样的浓度，这时候各活性物质会处于一个相对“活跃”状态而影响产品的稳定性，而随着时间的延长，其会在工作溶液中逐渐“适应”而趋于稳定。5.4基于温度的加速稳定性研究计划考虑温度水平、测试数、时间点数。一般，考虑35个温度，避免蛋白变性如：正常储存温度为28，加速温度可以选择15、20、25、30、37、40等。设置相邻的温度，找出变化趋势；每个温度下的重复测试数、时间点数均相同；持续观察到产品有明显的降解：一般26周。必要的话，分析失败

12、模式的深层次原因。5.5加速试验对产品做出决策非常有用，因此有时加速试验数据单独就已经足够，但这样的数据需要与实时数据的最后结果进行复核。监管机构一般期望产品稳定性的声明应是基于实时数据。6、稳定性研究实验 6.1 计划过程 6.1.1 准备稳定性研究所必需的信息、材料、仪器、资源等；6.1.2 收集充足的产品、校准品和外部样本以适应所研究的测试，应考虑 20%左右的富余；6.1.3 实验中所使用的校准品、质控品等应保证为同一批次。微生物试验所用到的菌种应该来自于同一工程菌株的同一代（第一代）传代菌液。6.1.4 在整个研究过程中，应使用同样的仪器将测试的变异性降到最低，确保仪器处于正确的质控

13、及最新的维护保养校准中。6.1.5 操作者应按照试剂及样本的处理要求，正确操作。6.1.6 操作者应了解测试方法的准确度和精密度，易识别和掌控收集的测试数据中潜在的失控风险点。如果实时数据连续地进行监测，只有在两个连续的测试点都超出可接受准则才能认为是失控。在对超出规定条件的失控原因进行调查后，可以通过满足可接受准则的最后一个时间点确定稳定性要求的区间。6.1.7 在不同的稳定性测试点，可以选用不同的指标进行测试，但至少要保证在试验的两端进行完整的测试。6.2 实验过程 6.2.1 将产品置于保存条件下开始设置为零点。6.2.2 从保存样品品中随机的选择样品，然后依据稳定性测试的计划表在每一个

14、测试时间进行所有样本的重复测试，每次使用不同的随机顺序，检查前观察产品的外观并记录潜在的稳定性改变的相关迹象。6.2.3 依据稳定性计划方案，检查每个样品的试验结果，并查找潜在的异常值。6.2.4 若一个样本或者全天的测试由于异常值、质量控制规程或者操作失误而不合格，应对检测结果异常值进行分析并排除实验过程误差、仪器干扰等非产品问题，才可对异常指标进行重复检测。实时数据连续进行监测，只有连续 2 个点超出标准才能认定是失控，对失控原件进行调查排除后，确定效期。6.3 数据分析 6.3.1 加速稳定性数据分析预测试剂保存期 6.3.1.1 一级动力学方程 如果产品稳定性模型是典型的一级降解过程，

15、则表示成：（Co：时间为 To 时的待测物初始含量，Ci：时间为 Ti 时待测物的含量，Kj：反应温度为 Tj 时的反应常数）至少3个温度下的上述试验，得到温度为Tj时的Kj的估计值。建立适合使用线性化的阿伦尼乌斯方程：得到 a、b，正常温度下 Knorm可以通过系数 a 和 b 计算出来：最后产品的最大保存期时间，可以用产品降解量的最大值计算，得出：6.3.1.2 零级动力学方程 如果产品稳定性模型遵循简单的线性0级动力学，那么公式可以写成：反应温度为 Tj 时的反应常数）最后产品的最大保存期时间，可以用产品降解量的最大值计算，得出：6.3.2 实时稳定性数据分析 根据每一个测试样本的被测量

16、的漂移评估该批产品的稳定性。1）绘制一个线性回归方程，以时间为 x 轴，以分析物平均值为 y 轴。大多数产品在保存期内只有轻微的降解（10%），因此经常采用线性模型。如果图形非线性，则考虑转换公式或非线性模型。2）如果回归的斜率在统计学上无显著性差异（p0.05），稳定区间取测试时间点的最大值；3）如果回归的斜率在统计学上有显著性差异（p0.05），通过测试样本被测量的漂移得出的稳定性区间可认为是可接受标准和线性回归单侧 95%置信区间相交的时间。稳定性评估的结果一定要处于研究区间内，如果计算的估计值超出了研究区间，将估计值作为最后时间点的测量值。4）稳定性区间可以认为是所有试剂样本稳定性区间

17、的最小值。7、稳定性报告 稳定性研究结束后，对研究的结果进行总结。稳定性报告至少包括：试验方案、涉及到的批次、试验结果、数据的分析、通过/不通过的标准、稳定性结论。稳定性研究人员依据样品的品种、规格、批号，对稳定性数据进进行评估，以确定关键质量属性是否可能影响产品质量。8、稳定性考察环境管理 8.1 样品管理人员应每天上午、下午各检查一次稳定性考察环境的温湿度情况，并记录。当温湿度不符合留样贮存条件时时，应及时采取相应的补救措施，确保留样温湿度符合要求。8.2 样品室除样品管理人员可进入外，其他人员如有特殊原因须经过质量部负责人同意后方可进入。8.3 任何人不得在样品室内存放食品，不得有吃食物

18、、吸烟等破坏稳定性考察环境的卫生情况。9、样品的存取管理 9.1 稳定性考察样品由专人取样、专人管理，并登记“稳定性考核台账”。9.2 样品管理人员应将样品按品种、规格分柜存放，并按产品批号分别排列整齐，并在每个样品柜的醒目位置标明该样品的品种、规格、批号。样品应有明显标签，注明品名、批号、规格、生产日期或有效期、生产厂商等信息。9.3 所有样品除作稳定性考察使用外，不得作他用，如销售或随意取走等。如确需动用样品，须经管理部门负责人批准同意。样品管理人员应对样品的使用情况及时作好记录。9.4 样品管理人员应将稳定性考察的样品在到观察周期后的 5 个工作日内取出检测，应按规定的贮存条件保存样品并在 2 周内完成样品的检验，保留检验原始记录，检验结果登记在“稳定性考察结果记录”。9.5 超过保存期限或考察期限的样品每年集中销毁处理一次，由留样管理人员提出销毁申请，经质量部门负责人批准后销毁，并作好样品销毁申请记录。10、附录 稳定性考核台账 稳定性考察结果记录