中枢神经系统真菌感染的诊治要点资料下载.pdf

1、因此，我们试从以下几方面来探讨中枢神经系统真菌感染的诊治要点，希望有助于提高对其深入的认识。一、病原菌的流行病学特点及与宿主因素的关系通常将引起中枢神经系统感染的病原菌分为条件致病菌和非条件致病菌，条件致病菌好发于免疫力低下患者，以隐球菌、曲霉菌和念珠菌多见，毛霉菌、着色菌等少见。隐球菌好发于细胞免疫功能低下患者，近2 0 年来，由于肿瘤化疗药物的使用、A I D S 的流行、器官移植等因素，隐球菌性脑膜炎（隐脑）的发生率越来越高，在国外已成为A I D s 患者最常见的并发症之一。在我国隐脑呈散发分布，但长期以来上海、广州、北京、湖南等地收治患者较为集中，其他地区资料显示其患病率也呈逐年增加

2、的趋势。侵袭性曲霉病是一种预后较差的深部真菌感染，发生率仅次于侵袭性念珠菌病，位列第二。其中肺曲霉病最为常见，占8 0 以上，而脑曲霉病相对较少，占1 0 2 5，但病死率高达8 5 1 0 0。然而，国内近年报道的脑曲霉病患者数并不多，仅3 0 余例，与侵袭性曲霉病状况并不成比例，可能与其诊断困难有关。第三军医大学西南医院对1 9 7 1 2 0 0 0 年3 9 6 例成人尸检资料分析发现，确诊为真菌感染3 1 例，占7 8，真菌感染受累脏器分别是肺（8 3 8 7）、肾（4 8 3 9）、脑（2 9 0 3）。其中曲霉感染1 7 例，占5 4 8，成为尸检病例中深部真菌感染主要的致病真菌

3、，肺曲霉感染达1 0 0，然而脑部受累者仅占5 9，提示脑曲霉病在侵袭性曲霉病中所占比例确实不高 1|。念珠菌虽然为目前最为常见的深部真菌病，但念珠菌性脑膜炎较为少见，主要由血行播散所致，或脑室引流等医源性因素所致。接合菌如毛霉等也好发于肿瘤高强度化疗或移植、重症糖尿病等严重免疫力低下患者。非条件致病菌如组织胞浆菌、芽生孢子菌、副球孢子菌等，多发生在免疫正常患者，且具有一定的地方流行性，以南美国家多见，我国仅个别地区有所报道。中枢神经系统真菌感染与宿主免疫力的关系如表1 所示 2|。然而，值得注意的是近半数隐脑患者无明显免疫力低下，少数曲霉菌所致中枢神经系统真菌感染可发生在免疫正常患者。与此同

4、时，非条件致病菌更可导致免疫力低作者单位：2 0 0 0 4 0 上海，复旦大学附属华山医院感染科讲座下患者中枢神经系统感染。因此，条件致病菌和非条件致病菌与宿主的关系也是相对的。表1中枢神经系统真菌感染种类与宿主免疫力的关系二、中枢神经系统真菌感染的共性及其各自特点中枢神经系统真菌感染的临床表现不如细菌性脑膜炎典型，起病常隐匿，表现为慢性或亚急性过程。从发病至出现明显的I 临床表现需4 周以上，有的甚至可持续数年，但亦有部分患者可急性起病，尤其是在严重免疫力低下时。患者临床表现并无特异性，但颅内压增高随病情进展更为突出，此外，病情常呈波动性，有时仅对症处理后，也会出现病情缓解的假象，但这种改

5、善往往只能短期维持。各种真菌引起的中枢神经系统感染在临床表现上各有其特点，了解这些差异对于作出正确的临床诊断有所帮助。我们从近3 0 0 例隐脑患者中发现，9 7 患者在病程中出现头痛，常为该病出现最早的症状，在确诊前1 2 0 周（平均6周）就开始出现。初起为间歇性，以后持续并进行性加重，后期头痛剧烈，难以忍受；头痛以前额、颞区为明显，枕部少见。9 0 患者在病程中可出现发热，体温一般在3 9 以下，个别患者可出现高热；约l 4 患者在病程的中、后期可出现颅神经损害，包括视物模糊、畏光、流泪、视力下降，甚至完全失明，可能与隐球菌直接导致视神经通道受损、视神经炎、视神经萎缩、脉络膜视网膜炎及颅

6、内压升高有关。少数患者可出现听力下降、复视、偏瘫、共济失调等。在我们收治的个别患者中，也有发现为H I V 感染者，常伴有严重颅外播散性感染，包括菌血症、淋巴结累及等。脑曲霉病的症状、体征无特异性，可表现为脑膜炎、脑炎、脑脓肿、肉芽肿和曲霉性动脉炎等，主要有头痛、癫痫发作、偏瘫或意识障碍等脑神经定位体征或感觉异常，病初甚或无发热或仅万方数据生堡堡鎏遁苤查!至!旦筮!鲞筮!望!垒2 1 11 1 1 11Y!堕!低热，约1 4 患者可迅速出现深昏迷。肉芽肿型脑趋霉病既可见于免疫低下患者，又可见于免疫力正常患者，常误诊为颅内肿瘤。因曲霉有嗜血管组织特性，常侵犯血管，并引起血管栓塞，造成血供部位缺血

7、、坏死，故其最为常见的表现为出血性梗死灶和脑脓肿形成。中枢神经系统念珠菌感染在儿童较多表现为脑膜炎，常继发消化道或呼吸道感染，经血循环或经静脉插管引起。在成人常累及脑实质，并有多发性小脓肿形成。临床表现为发热、头痛、谵妄及脑膜刺激征，但视乳头水肿及颅内压增高相对不明显。三、临床诊断“金标准”及诊断性治疗的把握无论何种脑膜炎，脑脊液检查对于诊断至关重要。真菌性脑膜炎细胞数轻至中度增多，般为（2 0 5 0 0）1 0 6 I。但少数患者由于长期应用大剂量糖皮质激素或A I D s 等严重免疫缺损患者，细胞数仍在正常范围。在脑脊液细胞分类中，以单核细胞增多为主，而某些真菌性脑膜炎可表现为多核细胞增

8、多为主，如曲霉菌、接合菌、芽生菌属感染。嗜酸细胞增多则提示球孢子菌感染的可能。脑脊液蛋白含量往往是轻至中度增高，而糖含量降低通常较为明显，部分患者糖含量甚至降为o，但有些轻症患者或病程早期糖含量也可正常，反之脑脊液糖含量降低也可出现在结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、癌性脑膜炎等疾病。因此，只有在脑组织或脑脊液标本中找到真菌才可确诊为中枢神经系统真菌感染。但只有1 3 1 2 的患者脑脊液培养阳性，其中以隐脑脑脊液培养阳性率最高，一般可达7 5 左右，对于A 1 D s合并隐脑患者培养阳性率更高。可达9 0 以上，但是部分患者培养阳性时间相对较长，所以对于高度怀疑真菌感染者培养时间要延长。脑脊液墨汁

9、染色涂片常可发现新生隐球菌，其阳性率可达8 0 8 5，但人工读片可能会出现误诊，故该方法还不能作为直接诊断病原菌的确切依据，进一步鉴定不应忽略。组织胞浆菌性脑膜炎的脑脊液培养阳性率低于5 0，脑曲霉患者脑脊液培养阳性率也很低，当累及脑室或脑膜者偶可培养阳性，芽生菌、组织胞浆菌感染者的脑脊液培养多为阴性。因此，在某些真菌性脑膜炎患者中，虽多次寻找病原菌仍极难发现致病真菌，应多次抽取脑脊液检查，且应延长培养时间。此外，血清学检查对于某些真菌感染来说尤为重要，在诊断组织胞浆菌性脑膜炎、孢子丝菌性脑膜炎以及接合菌性脑膜炎时，可通过检测脑脊液中的特异性抗体以协助诊断。乳胶凝集试验或E I。I s A检

10、测真菌特异性抗原也有较高的诊断价值，其中应用最为广泛的是隐球菌特异性抗原的定性和定量检测，不仅可检测脑脊液，还可检测血液，另有将曲霉菌特异性抗原半乳甘露聚糖（G M）试验应用于脑脊液的检测，也有助于脑曲霉病的早期诊断。但值得注意的是，抗原检测有一定的假阳性，如隐球菌多糖荚膜抗原检测，尤其是血清标本检测时会有假阳性，这与标本内存在干扰物质有关，类风湿因子阳性、肿瘤、慢性脑膜炎、系统性红斑狼疮、结节病等均会影响试2 5 l验结果，应予以重视。此外，某些真菌感染，如毛孢子球菌感染等也可发生交叉反应，导致假阳性结果。组织活检病理和培养也有助于确诊，但临床取材较为困难。临床特点有时也相当重要，如从近期国

11、内外报道的脑曲霉病l 临床资料来看，入侵途径主要经鼻旁窦曲霉感染直接蔓延所致，亦有患者经肺曲霉病血行播散所致，少数患者由颅脑外伤或手术直接侵入造成。由鼻窦、乳突来源的曲霉颅内感染，患者往往有鼻窦炎、中耳炎、乳突炎病史，并可引起相邻部位颅底骨质的破坏，影像学上可见硬脑膜脓肿及局部硬脑膜强化。如果由肺部来源曲霉感染者，多有免疫力低下原因，且肺部有相应的l 临床症状及影像学改变。由于中枢神经系统真菌感染诊断的“金标准”仍是脑组织或脑脊液标本中找到真菌，但脑脊液培养只有1 3 至1 2 患者阳性。因此，对一些难治性慢性脑膜炎患者，经正规的抗菌、抗结核治疗无效，病情又在进一步加重时，即使脑脊液真菌涂片、

12、培养均阴性，诊断性抗真菌治疗也可尝试。四、治疗上的共性及新的探索由于在真菌性脑膜炎中仍以隐脑常见，其他真菌性脑膜炎的治疗往往也参照该治疗方案。有关隐脑的治疗现状及进展的情况，请参见本期隐球菌脑膜炎的述评。由于脑曲霉病很多是尸解后得以确诊，因此真正治疗成功的患者并不多。早期曾报道l 例单用两性霉素B 治疗成功，而后更多的是采用手术和药物联合治疗。如先后采用立体定向引流术和两性霉素B 成功治疗单个脓肿，亦有多例采用颅脑病灶切除术联合两性霉素B 和（或）氟胞嘧啶成功的报道。亦有采用手术切除后，予以两性霉素B、两性霉素脂质体及伊曲康唑胶囊多药联合治疗成功案例。两性霉素B 用于脑曲霉病治疗的剂量与疗程并

13、不确切，有报道成人总量达2 3g 联合脓肿引流有效，也有2 例患者采用手术切除后，再予以两性霉素B5 0 0m g、4 5 0m g 治疗有效，此外还有个别报道采用两性霉素B 联合利福平治疗有效。对于无免疫力低下基础疾病的脑曲霉病患者，有1 组3 6 例脑曲霉病的荟萃分析显示，仅5 例采用手术和药物治疗后存活，并认为成功原因与下列因素有关 o j：病灶为孤立性而非播散性，且边界清晰、致密；易手术定位者；术前症状、体征较轻微。尽管采用积极的两性霉素B 治疗，但有效率仅为2 0 3 0。两性霉素B 脂质体可以使用较大剂量，脑组织内浓度应该较高，但I 临床有效报道也很少。此外，亦有报道采用伊曲康唑胶

14、囊治疗有效的病例，有1 2 例脑曲霉病患者采用伊曲康唑胶囊治疗，剂量4 0 0 8 0 0m g d，疗程3 1 2 个月，结果8 例死亡，4 例存活，值得注意的是存活4 例中有3 例给予大剂量治疗 5。由此提示大剂量伊曲康唑胶囊对脑曲霉病有一定的临床疗效。伊曲康唑口服液和注射液因其生物利用度有显著增高，我们新近尝试应用于一些中枢神经系统真菌感染患者的治疗，并获得较好的疗效，值得今后临床进一步验证 6 I。伏立康唑体外、体内临万方数据2 5 2 生堡焦鎏丛銎查!塑竖!竺!垒P 型!盟!床研究均提示，对侵袭性曲霉有较好疗效，故德国2 0 0 3 年版血液肿瘤患者侵袭性真菌感染治疗指南中建议，脑曲

15、霉病首选伏立康唑，次选大剂量两性霉素B 脂质制剂，如果需要，联合手术治疗。而两性霉素B 仅在影像学提示为曲霉感染，但尚无病原学依据时，可作为首选药物，尤其是接合菌（如毛霉）不能除外时优先考虑 7 I。国内脑曲霉病真正治疗成功的患者并不多，广州军区总医院2 0 0 4 年报道1 例患者继发性肺、脑曲霉病，经脑脓肿手术引流联合两性霉素B、氟胞嘧啶、伊曲康唑胶囊治疗后明显好转 8 ；四川大学华西医院2 0 0 4 年回顾性分析1 9 8 8 至2 0 0 1 年间收治的1 5例脑曲霉脓肿病患者，经手术和药物（伊曲康唑胶囊、两性霉素B）联合治疗后，1 0 例存活（6 6 7）9【。上海复旦大学华山医院

16、曾收治2 例脑曲霉患者，1 例脑曲霉肉芽肿病患者采用颅脑病灶手术部分切除后，伊曲康唑注射液一口服液序贯治疗，另1 例因颅内听神经瘤术后感染曲霉菌性脑膜炎患者，单独应用伊曲康唑注射液一口服液序贯治疗均获较好疗效 1。念珠菌性脑膜炎目前大多采用两性霉素B 治疗，由于氟康唑在脑脊液中浓度高，且与两性霉素联合用药能发挥协同作用，因此，将两者联用治疗念珠菌脑膜炎是可选择的治疗方案，有资料显示，两者联合应用，可明显提高其治愈率，目前念珠菌脑膜炎的病死率已降至1 0 2 0。美国2 0 0 4 年出版的念珠菌病治疗指南中，建议首选两性霉素Bo 7 1m g k 一1 d 一1 联合氟胞嘧啶1 0 0m g

17、k g 一1 d-1 氟康唑作为次选方案。疗程建议在症状、体征消失后至少4 周停药。如有留置导管，则需拔除或置换该导管 1 l _。国内有文献报道单用氟康唑治疗成功的患者，我们也治疗2 例念珠菌性脑膜炎患者，1 例为脑脊液脑室一腹腔引流术后感染患者，经置换引流管及单用氟康唑治疗后很快恢复正常；另1 例患者应用氟康唑和氟胞嘧啶治疗4 周后停药无复发。因此，对一些轻型念珠菌脑膜炎患者，可直接选用氟康唑治疗，因为相对两性霉素B 来说，其不良反应要小得多。其他少见颅内真菌感染，如脑毛霉菌病通常累及鼻、眼和脑部，病死率几近1 0 0 1 2 。治疗主要包括两方面：手术清除病灶：坏死组织中含有大量毛霉菌，

18、手术清除鼻腔、鼻窦、眶内或颅底病灶是其重要手段，通常施行鼻窦扩大根治术或眶内容摘除术。抗真菌药物治疗：首选两性霉素B 或其脂质制剂静脉滴注。另国内也有少见真菌如着色真菌感染的报道，l 例患者经两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑胶囊治疗后痊愈L 1 3 。近期我们首次诊治1 例小型无绿藻脑膜炎，更为少见 。在内地曾先后报道3 例无绿藻病，台湾及香港地区也相继报道了1 0 例，但均为皮肤型，无绿藻所致的深部感染迄今在我国尚未见报道。本例小型无绿藻患者经两性霉素B 联合伊曲康唑注射液治疗后，患者症状、体征消失，脑脊液常规、生化检查恢复正常，病原学检查阴性。对于真菌性脑膜炎，除了积极抗真菌治疗外，

19、部分患者还需外科治疗，其指征包括：诊断不明需做脑实质或脑膜活检；急性或慢性颅内压升高需行脑室引流（或分流）术；真菌性脑脓肿需行手术切除，如芽生菌或组织胞浆菌脓肿在两性霉素B 抗真菌治疗下可行病灶切除；接合菌与曲霉菌感染侵犯脑血管引起脑梗死者可行梗死组织直接切除；暗色孢科真菌脑膜炎内科治疗一般无效，外科治疗几乎是惟一选择；颅内真菌性动脉瘤若有间断性出血则应考虑手术切除。参考文献1郝飞，阎衡，叶庆侑3 l 例深部真菌病临床和尸检分析中华皮肤科杂志，2 0 0 4，3 6：4 4 卜4 4 2 2M a t t i u z z iG，G j l e sF J，M a n a g e m e n to

20、 fi n t r a c r a n i a lf u n g a li n f e c t i o n si np a t i c n t sw i t hh a e m a t o l o g i c a lm a l i g n a n c i e s B rJH a c m a t o l。2 0 0 5，1 3 l：2 8 7 3 0 0 3K i mD G，H o n gS C，K i mH J，e ta l lC e r e b r a Ia s p e r g i l l。如si ni m m u n o l o g i c a l l yc o m p e t e n tp

21、 a t i e n t s S u r gN e u r o l，1 9 9 3，4 0：3 2 6 3 3 1 4P a t t e r s o nT F，K i r k D a t r i c kW R，W h i t eM，e ta 1 I n v a s i v ea s p e r g i l l o s i s D i s e a s es p e c t r u m，t r e a t m e n tp r a c t i c e s，a n do u t c o m e s。M e d i c i n e（B a l t i m o r e），2 0 0 0，7 9：2 5

22、02 6 0 5S a n c h e zC，M a u r iE，D a l m a uD，e ta 1 T r e a t m e n to fc e r e b r a la s p e r g i l l o s i sw i t hi t r a c o n a z o l e：d oh i g hd o s e si m p r o v et h ep r o g n o s i s?C 1 i nI n f e c tD i s，1 9 9 5，2 l：1 4 8 5 一1 4 8 7 6 朱利平，翁心华，杨飞飞，等伊曲康唑治疗中枢神经系统真菌感染的临床开放研究中国新药与临床杂志

23、，2 0 0 6，2 5：8 2 2 8 2 6 7B o h m eA，R u h n k eM，B u c h h e i d tD，e ta l _T r e a t m e n to ff u n g a li n f e c t i o n si nh e m a t 0 1 0 9 ya n do n c o l o g y A n nH e m a t o l，2 0 0 3，8 2：S 1 3 3 1 4 0 8 顾葆春，吴恒义，邢锐，等3 例颅内曲霉菌感染的诊治分析中华医院感染学杂志，2 0 0 4，1 4：1 0 7 4 1 0 7 5 9 杨咏波，游潮，王晓澍，等颅内曲霉

24、菌脓肿1 5 例临床特征研究中国神经精神疾病杂志，2 0 0 4，3 0：2 7 8 2 8 0 1 0 朱利平，翁心华，金嘉琳，等伊曲康唑注射液和口服液序贯治疗脑蓝霉病二例中华内科杂志，2 0。5，4 4：9 3 89 3 9 1 1P a p p a sP G，R e xJ H，S o b e lJ D，e ta 1 G u i d e l i n e sf o rt r e a t m e n to fc a n d i d i a s i s C l i nI n f e c tD i s，2 0 0 4，3 8：1 6 1 1 8 9 12S u n d a r a mC，M a h a d e v a nA，I。a x m iV，e ta 1 C e r e b r a lz y g o m y c o s i s M y c o s e s，2 0 0 5，4 8：3 9 6 4 0 7 1 3 谢卉，王拧，林红，等中枢神经系统着色真菌病（附一例报告）中国神经免疫学和神经病学杂志，2 0 0 0，7：1 9 2 一1 9 4 1 4 章强强，翁心华，朱利平，等小型无绿藻性脑膜炎及其真菌学研究中华皮肤科杂志，2 0 0 6，3 9：4 4 5 4 4 7（收稿日期：2 0 0 7 一0 3 0 4）（本文编辑：李欣）万方数据