药学专业知识一讲义第十一章 常用药物的结构特征与作用Word文件下载.docx

1、2.非苯二氮艹（卓）类药物非苯二氮艹（卓）结构的镇静催眠药：咪唑并吡啶结构药物：唑吡坦吡咯酮药物：佐匹克隆佐匹克隆结构中含有一个手性中心。右旋体为艾司佐匹克隆，具有很好的短效催眠作用，而左旋体无活性，且易引起毒副作用。汇总镇静与催眠药：苯并二氮艹（卓）类和非苯并二氮艹（卓）类。1.苯并二氮艹（卓）类：基本结构含A、B、C三个环。地西泮。（1）A环和C环：引入吸电子取代基，活性增强。如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮和氟地西泮。代谢引入羟基可增加极性，易排出体外，更加安全，如奥沙西泮。（3）1,2位并上三唑环：代谢稳定性增加；且与受体的亲和力提高，活性显著增加。如艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑。2.非苯并二

2、氮艹（卓）类：唑吡坦（咪唑并吡啶）；佐匹克隆（右旋体为艾司佐匹克隆）。二、抗癫痫药物巴比妥类和二苯并氮艹（卓）类1.巴比妥类及相关药物巴比妥类：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。巴比妥酸本身无治疗作用，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。不同的取代基，起效快慢和作用时间不同。按作用时间区分：长时间（4-12小时）中时间（2-8小时）短时间（1-4小时）超短时间（1小时左右）巴比妥类药物为5,5-二取代类化合物。当5位为单取代或无取代基时，口服不易被吸收，不能透过血脑屏障进入中枢神经，因此无镇静、催眠作用。5位取代基的氧化：主要代谢途径，决定药物作用时间长短。5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，如

3、苯巴比妥，一般代谢氧化为酚或醇类。由于其不易被代谢，而易被重吸收，因而作用时间长。5位取代基为支链烷烃或不饱和烃，如戊巴比妥、司可巴比妥，在体内容易发生此类氧化代谢失活，因而构成中、短效型催眠药。2位碳上的氧原子被硫取代，如硫喷妥，解离度增大，脂溶性增加。易透过血-脑屏障，进入中枢发挥作用，故起效很快。而由于脂溶度大，它可再分配到其他脂肪和肌肉组织中，使脑中药物浓度很快下降，所以持续时间很短。代谢方式：肝脏的生物转化，包括5位取代基的氧化、N上脱烷基、2位脱硫、水解开环等。代谢的结果：药物的脂溶性下降，脑内浓度降低，失去镇静催眠活性。未经代谢的原型药物可自肾小球重吸收再发挥作用。将巴比妥类药物

4、的一个-CONH-换成-NH-即得到乙内酰脲类。将乙内酰脲中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代，分别得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。乙内酰脲类本身无抗癫痫作用，当5位两个氢被苯基取代后得到苯妥英，临床用其钠盐苯妥英钠，抗惊厥作用强。苯妥英钠主要被肝微粒体酶代谢，两个苯环只有一个氧化，代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20%以原形由尿液排出。苯妥英钠具有“饱和代谢动力学”的特点。如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应。帕罗西汀、头孢曲松。磷苯妥英钠：苯妥英的磷酸酯类前药，比苯妥英钠有更高的水溶解度和更合适的pH，肌肉注射吸收迅速，并且很快被体

5、内磷酸酯酶代谢为苯妥英而起效。2.二苯并氮艹（卓）类药物二苯并氮艹（卓）类：卡马西平是该类药物中第一个上市的药物。最初用于治疗三叉神经痛，因为它的化学结构与三环类的抗抑郁药有相似性，后来发现有很强的抗癫痫作用。卡马西平主要用于癫痫的部分性发作或其他全身性发作。奥卡西平：卡马西平的10-酮基衍生物，可阻断脑内电压依赖性的钠通道，也有很强的抗癫痫活性。汇总抗癫痫药物：巴比妥类和二苯并氮艹（卓）类。1.巴比妥类：5,5-二取代的环丙二酰脲类。戊巴比妥、司可巴比妥：中、短效型催眠药。硫喷妥：2位碳上氧原子被硫取代，脂溶性增加。起效快，但持续时间短。苯妥英钠：非线性药代动力学（帕罗西汀、头孢曲松）。苯妥

6、英的磷酸酯类前药，肌肉注射吸收迅速。2.二苯并氮艹（卓）类：卡马西平（第一个上市）、奥卡西平。三、抗精神病药物3大类：吩噻嗪类、其他三环类和其他结构类1.吩噻嗪类吩噻嗪类药物的基本结构为：硫氮杂蒽母核代表药物：氯丙嗪，治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药物，遇光会分解，生成自由基，并与体内一些蛋白质作用，发生过敏反应。患者在服用氯丙嗪后，在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪等药物后应尽量减少户外活动，避免日光照射。2位引入吸电子基团时可增强活性。氯丙嗪2位氯被吸电子作用更强的三氟甲基取代，抗精

7、神病活性增强，如三氟丙嗪的作用活性为氯丙嗪的4倍。抗精神病活性与2位取代基的吸电子性能成正比。2位取代基影响活性顺序CF3ClCOCH3HOH。2位乙酰基取代可降低毒性和副作用，如乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低。吩噻嗪母核上的氮原子（10位）的取代基对活性的影响很大，10位N以哌嗪取代的侧链作用最强，奋乃静、氟奋乃静的活性都要比氯丙嗪强十几倍到几十倍。氟奋乃静的作用时间只能维持一天，利用其侧链上的伯醇基，制备其长链脂肪酸酯类的前药，前药在注射部位贮存并缓慢释放出氟奋乃静，可使药物维持作用时间延长，如庚氟奋乃静。吩噻嗪环S和N的电荷密度大，易被氧化，在空气或日光中放置，渐变为红色。氯丙嗪的

8、红疹？注射液中需加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂，以阻止氧化变色。2.其他三环类药物吩噻嗪（硫氮杂蒽类）环上10位N被C取代，则得到噻吨类（硫杂蒽类）。硫杂蒽衍生物母核多与侧链以双键相连，几何异构体。若2位取代基与侧链在同侧，称为顺式（cis-）异构体，又称Z型；2位取代基与侧链在异侧，称为反式（trans-）异构体，又称E型。顺式异构体的抗精神病活性大于反式异构体。氯普噻吨对精神分裂症和神经官能症疗效较好、作用比氯丙嗪强，毒性也较小。氯普噻吨的侧链以羟乙基哌嗪取代，得到活性更强的珠氯噻醇，作用与氟哌啶醇相同。氟哌噻吨：2位以三氟甲基取代的衍生物，其活性超过珠氯噻醇。将吩

9、噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代，得到二苯并二氮艹（卓）类和二苯并硫氮艹（卓）类药物，其代表药物为氯氮平和氯噻平。氯氮平口服后经历中等程度的首过效应，生物利用度约为50%。氯氮平在体内代谢广泛，代谢酶为CYP3A4，主要代谢产物为去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物。将氯噻平分子中的硫以氧取代得到洛沙平，药理机制、临床疗效和不良反应均与传统抗精神病药氯丙嗪相近。阿莫沙平是洛沙平的脱甲基代谢物，通过抑制脑内突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取产生较强的抗抑郁作用，临床上用作抗抑郁药。代谢产物7-羟基阿莫沙平和8-羟基阿莫沙平均有抗抑郁活性。3.其他结构药物利培酮：运用骈合原理设计的非经典抗精神病药物

10、。利培酮口服吸收完全，在肝脏受CYP2D6酶催化，生成活性代谢产物帕利哌酮和N-去烃基衍生物。原药半衰期只有3小时，但主要活性代谢物帕利哌酮的半衰期长达24小时。帕利哌酮药用外消旋体。齐拉西酮：根据骈合原理而设计的非经典抗精神病药。分子中氧代吲哚乙基在与3-苯并异噻唑基哌嗪连接后，对D2和5-HT1A受体都具有高亲和力。汇总抗精神病药物：吩噻嗪、其他三环和其他结构类。1.吩噻嗪类：基本结构硫氮杂蒽母核。光毒化过敏反应。2位乙酰基取代可降低毒性，如乙酰丙嗪作用弱，毒性低。吩噻嗪母核氮以哌嗪链取代，如奋乃静、氟奋乃静。氟奋乃静的作用时间只能维持一天，其长链脂肪酸酯类的前药庚氟奋乃静，可使药物作用时

11、间延长（长链延长时间）。2.其他三环类：噻吨（硫杂蒽），氯普噻吨、珠氯噻醇、氟哌噻吨。3.其他结构类：利培酮和齐拉西酮：运用骈合原理设计的非经典抗精神病药。四、抗抑郁药2类：去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂（1）二苯并氮艹（卓）类丙米嗪是二苯并氮艹（卓）类抗抑郁药。丙米嗪可完全由胃肠道吸收，主要代谢是通过CYP2D6代谢成2-或10-羟化代谢产物和通过CYP2C19和CYP1A2代谢成N-去甲基化的地昔帕明，地昔帕明也是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。丙米嗪或地昔帕明的失活：主要通过变成2-羟基代谢物后再与葡萄糖醛酸结合。氯米帕明：丙米嗪2位引入氯原子的抗抑

12、郁药物，特点：起效快，同时抗焦虑。肝脏代谢，生成活性代谢物去甲氯米帕明，亦具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用。（2）二苯并庚二烯类阿米替林。阿米替林具有双苯并稠环共轭体系，并且侧链含有脂肪族叔胺结构，对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存。阿米替林活性代谢产物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪强，可改善患者的情绪。（3）二苯并噁嗪类多塞平。两个几何异构体：E型（trans-）和Z型（cis-）。多塞平：85：15的E型和Z型异构体混合物。E型异构体抑制去甲肾上腺素重摄取活性较优；Z型异构体抑制5-羟色胺重摄取的活性较强。2.5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀都选择性地抑制中枢

13、神经系统对5-HT的再吸收，延长和增加5-HT的作用，为较强的抗抑郁药。氟西汀的口服吸收良好，生物利用度为100%，t1/2为70小时，氟西汀在体内代谢成去甲氟西汀，去甲氟西汀的t1/2为330小时。去甲氟西汀的半衰期很长，药物蓄积及排泄缓慢。肝病和肾病患者需考虑氟西汀的用药安全问题。氟西汀含有手性碳，但使用外消旋混合物。两个对映体对人5-羟色胺重吸收转运蛋白显示相似的亲和力。舍曲林：含两个手性中心的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，使用（） -（S,S）-构型异构体，其他对映体对5-羟色胺重摄取的抑制作用较弱。舍曲林在肠和肝脏中由CYP3A4代谢成N-去甲基化产物。N-去甲舍曲林对5-HT重摄取

14、的抑制作用比舍曲林低约510倍。氯伏沙明和氟伏沙明：强效选择性5-HT重摄取抑制剂，而对中枢多巴胺的摄取无影响。氟伏沙明的优点：没有兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化酶的活性及NA的重摄取。文拉法辛：属于5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂，小剂量时主要抑制5-HT的重摄取，大剂量时对5-HT和NE的重摄取均有抑制作用。文拉法辛及其活性代谢物O-去甲文拉法辛，都有双重作用机制，优先对5-HT重摄取的抑制和去甲肾上腺素和多巴胺重摄取的微弱抑制。文拉法辛由CYP2D6代谢成O-去甲文拉法辛，它在药理活性和功能上几乎和文拉法辛等价。文拉法辛经CYP3A4代谢生成N-去甲文拉法辛。西酞普兰：分子含有苯并

15、呋喃结构的5-羟色胺重摄取抑制剂，有一个手性碳，但药用为外消旋体。在肝脏中CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等酶的作用下生成N-去甲基西酞普兰。活性约为西酞普兰的50%。艾司西酞普兰是西酞普兰的（S）-对映体，对5-羟色胺具有较高的亲和力和选择性。抗抑郁活性为西酞普兰的2倍，是R对映体活性的至少27倍。帕罗西汀：包含两个手性中心，市售构型是（-）- （3S,4R）异构体。生物利用度不受抗酸药物或食物的影响。约10天后达到稳态浓度，稳态时帕罗西汀可因为其代谢酶CYP2D6具有饱和性而显示出非线性药代动力学特征。苯妥英钠。汇总抗抑郁药1.去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（1）二苯并氮艹（卓

16、）类：丙米嗪、氯米帕明、地昔帕明。（2）二苯并庚二烯类：阿米替林及其活性代谢物去甲替林。（3）二苯并噁嗪类：两个几何异构体：15的E型和Z型异构体。E型抑制NE重摄取；Z型抑制5-HT重摄取。氟西汀（F为100%）及去甲氟西汀（半衰期330小时），药物蓄积、排泄缓慢。肝肾病患者需考虑用药安全。舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明、文拉法辛（5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂）、西酞普兰与艾司西酞普兰（西酞普兰的S-对映体）、帕罗西汀（非线性药动学特征）。五、镇痛药按来源分：天然和合成镇痛药。化学结构有较大的区别，但都具有相似的药理作用：与体内的阿片受体作用，呈现共同的镇痛作用。吗啡受体活性部位模型，主

17、要结合点：一个负离子部位；一个适合芳环的平坦区；一个与烃基链相适应的凹槽部位。吗啡类的镇痛活性与立体结构密切相关。右旋吗啡完全没有药效。受体的结合点上还存在一定的立体空间要求。1.天然生物碱及其类似物吗啡：提取自罂粟浆果浓缩物（阿片），得到粗品吗啡，精制成盐酸盐，供药用。具有菲环结构的生物碱，由5个环稠合而成，含5个手性中心，分别为5R，6S，9R，13S，14R。五个环稠合的方式：B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈反式，故吗啡环的立体构象呈T型。有效构型是左旋吗啡，而右旋吗啡则完全无活性。吗啡3位酚羟基具弱酸性，17位是碱性的N-甲基叔胺，具有酸碱两性。我国临床用吗啡盐酸盐。吗啡及其

18、盐类的化学性质不稳定，光照氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。氧化可生成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡。伪吗啡是吗啡的二聚物，毒性增大。吗啡应避光，密封保存。吗啡在酸性溶液中加热，可脱水和分子重排，生成阿扑吗啡。这是一种多巴胺激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。吗啡结构含两个羟基，在体内易发生II相结合反应，是主要代谢途径。3位酚羟基可发生葡萄糖醛酸化结合，也可发生硫酸化结合。由于在体内吗啡的3位葡萄糖醛酸结合广泛，所以吗啡口服生物利用度低，故一般制成注射剂或缓释片。可待因：吗啡3位羟基发生甲基化。可待因镇痛活性弱，仅是吗啡的1/10，但具有较强的镇咳作用。吗啡3位、6位羟基同时酯

19、化，得到二乙酰吗啡（海洛因）；吗啡的N-甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代后，得到烯丙吗啡和纳洛酮等，为吗啡受体的拮抗剂。羟考酮：阿片受体纯激动剂，对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力，作用类似吗啡。镇痛、抗焦虑、止咳和镇静。无极量限制，镇痛作用无封顶效应，只受限于不能耐受的副作用。羟考酮控释片，用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者。双相吸收模式：速释相：1小时内迅速释药，促使早期吸收，发挥作用；缓释相：之后较长的吸收时相，保证12小时内的有效血药浓度。优点：减少服药次数，不必因频繁服药中断睡眠，患者顺应性良好，因而有利于疼痛的控制。羟考酮吸收良好，口服生物利用度60%87%

20、。由CYP3A代谢成去甲羟考酮和由CYP2D6代谢成羟吗啡酮，代谢物主要经肾脏排泄。老年人的AUC大。女性血浆浓度比男性高。2.哌啶类哌替啶：4-苯基哌啶类镇痛药，酯键的特殊性。酯羰基的邻位有苯基存在，空间位阻大，水溶液短时间煮沸不至于被水解。哌替啶给药后被血浆中的酯酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸。哌替啶在肝中脱甲基，生成几无镇痛作用的去甲基哌替啶，进一步水解生成去甲基哌替啶酸。哌替啶酸和去甲基哌替啶酸均与葡萄糖醛酸结合经肾排出体外。去甲基哌替啶体内消除很慢，易蓄积产生中枢毒性，引发癫痫。芬太尼：4-苯氨基哌啶类镇痛药代表药物，亲脂性高，易于通过血-脑屏障，起效快，作用强，镇痛作用为吗啡的80

21、100倍。作用时间短，仅持续12小时，这源于芬太尼脂溶性大，在体内迅速再分布造成药物浓度下降。阿芬太尼pKa较低，在生理条件下，更易透过血脑屏障。舒芬太尼镇痛作用强，安全性好，治疗指数高，作用发生快，持续时间短，临床用作辅助麻醉药。前体药物瑞芬太尼，起效快，维持时间短，在体内迅速被非特异性酯酶生成无活性的羧酸衍生物，无累积性阿片样效应。临床用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛。3.氨基酮类氨基酮类药物（二苯基庚酮类或苯丙胺类），为高度柔性的开链吗啡类似物。代表药物是美沙酮。美沙酮的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，药用其外消旋体。4.其他合成镇痛药布桂嗪：阿片受体的激动-拮抗剂。

22、本品镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，注射后10分钟起效。临床上用于各种疼痛。连续使用本品可致耐受和成瘾，不可滥用。曲马多：微弱的阿片受体激动剂。分子中有两个手性中心，临床用其外消旋体。（）-曲马多抑制5-HT重摄取，同时为弱受体激动剂，对受体亲和性为吗啡的1/3800。（）-曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂和肾上腺素能2受体激动剂。（）-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用，ED50比吗啡大9倍。曲马多在体内经肝脏CYP2D6酶代谢生成O-去甲基曲马多，镇痛作用为曲马多的24倍，为吗啡的1/35。曲马多几无成瘾性，可代替吗啡用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛。镇痛作用显著。用于

23、中重度、急慢性疼痛的止痛。汇总镇痛药：按来源分天然和合成镇痛药。具菲环结构，由5个环稠合而成。立体构象T型。有效构型左旋吗啡，具酸碱性。临床用盐酸盐。镇痛活性弱，镇咳。二乙酰吗啡（海洛因）：吗啡3、6位羟基同时酯化。阿片受体纯激动剂。无极量限制。控释片：双相吸收模式：速释相和缓释相。2.哌啶类：哌替啶（非前药）、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼（非前体药物）。3.氨基酮类：美沙酮。4.其他合成镇痛药：布桂嗪、曲马多（几无成瘾性）。【A型题】1.地西泮化学结构中的母核是A.1,4-氮杂艹（卓）环B.1,5-苯并二氮艹（卓）环C.二苯并氮杂艹（卓）环D.1,4-苯并二氮艹（卓）环E.苯并硫氮杂

24、艹（卓）环正确答案D答案解析地西泮的母核结构是1,4-苯并二氮艹（卓）环。2.在1,4-苯二氮艹（卓）类结构的1,2位上并入三唑环，生物活性明显增强，原因是A.药物对代谢的稳定性增加B.药物与受体的亲和力增加C.药物的极性增大D.药物的亲水性增大E.药物对代谢的稳定性及对受体的亲和力均增大正确答案E答案解析1,4-苯二氮艹（卓）类结构的1,2位上并入三唑环，不仅可使代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力。3.代谢过程中具有饱和代谢动力学特点的药物是A.苯妥英钠B.苯巴比妥C.艾司唑仑D.阿米替林E.氟西汀正确答案A答案解析苯妥英钠具有饱和代谢动力学特点。B型题【46】A.唑吡坦B.硫喷妥钠C

25、.地西泮D.氟西汀E.吗啡4.分子中含有咪唑并吡啶结构的药物是5.分子中含有苯二氮艹（卓）结构的药物是6.分子结构中含有氟结构的药物是正确答案A、C、D答案解析药名提示结构，唑吡坦是含有咪唑并吡啶结构的药物，氟西汀结构中含有氟。苯二氮艹（卓）结构母核的药物是XX西泮。综合分析选择题【13】有一45岁妇女，近几日出现情绪低落、郁郁寡欢、愁眉苦脸，不愿和周围人接触交往，悲观厌世，睡眠障碍、乏力，食欲减退。1.根据病情表现，该妇女可能患有A.帕金森病B.焦虑障碍C.失眠症D.抑郁症E.自闭症答案解析根据患者的病情，推测其为抑郁症。2.根据诊断结果，可选用的治疗药物是A.丁螺环酮B.加兰他敏C.阿米替林D.氯丙嗪E.地西泮正确答案C答案解析阿米替林是二苯并环庚二烯类抗抑郁药。3.该药的作用结构（母核）特征是A.含有吩噻嗪B.苯二氮艹（卓）C.二苯并庚二烯D.二苯并氧艹（卓）E.苯并呋喃答案解析阿米替林的母核结构是二苯并环庚二烯。【X型题】1.美沙酮的化学结构中含有以下哪些取代基A.苯基B.酮基C.二甲胺基D.芳伯氨基E.酚羟基正确答案ABC答案解析根据美沙酮的结构可以看出含有苯环、酮基、二甲胺基，不含芳伯胺和羟基。第二节解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药解热、镇痛、抗炎药：对乙酰氨基酚、阿司匹林、