MYC综述翻译word版本Word文档下载推荐.docx

1、等，1982年; Taub等人，1982）。MYC在多发性骨髓瘤经常易位（寿等人，2000，），并且是许多不同的人类癌症中，用来检测致癌基因最重要的基因之一（Beroukhim等人，2010）。在人结肠癌Wnt -APC信号通路一个缺陷导致TCF的增强，从而转录激活MYC（He等，1998）。在T细胞白血病中发现MYC是失调的Notch信号传导的下游途径（2006帕洛梅罗等人; Sharma等人，2006; Weng等人，2006）。因此，在癌症中MYC途径的改变是常见的。除了在肿瘤中发生的作用，MYC也被确定为四个基因，包括Sox2的，Oct4的，和KLF41，能够共同地重新编程成纤维细胞为

2、多能干细胞（劳伦蒂等人，2009; Singh和道尔顿，2009;高桥和山中，2006年）。鉴于作为细胞的生长，增殖，肿瘤发生和干细胞的作用，通过解决以下关键问题来了解有关MYC机制。什么是它的蛋白产物，Myc基因的分子功能？如何MYC导致肿瘤的发生？MYC原癌基因和在多种人类癌症中发现管制放松的形式之间的区别？MYC或Myc蛋白可以成为治疗癌症的靶点？MYC，检查站和肿瘤变换的早在MYC的体外研究表明它有可能在与其他癌基因共同作用正常胚胎成纤维细胞（Land等人，1983）。转基因小鼠的研究说明了了MYC的失调表达足以使转基因小鼠多种组织中发生肿瘤（Adams等人，1985; Chesi等人

3、，2008;星彩等人， 1986年）。逆转录病毒插入诱变进一步确定c-Myc是鼠的主要原癌基因之一（赤城等人，2004）。然而每一个模型中，肿瘤的形成额外的突变事件是必需的，在肿瘤发病之前可预测的证明时间延迟（埃尔伍德-Yen等人，2003; Felsher和Bishop，1999年; Pelengaris等人，1999）。因此，MYC需要体内的其他的遗传基因改变，使它具有致瘤潜力。乳腺癌的触发需要转基因的Myc表达同时需要K-ras基因的突变。正常细胞MYC的急性过表达会触发包括ARF或p53基因等检查点（图1B），使得许多MYC转基因诱导的淋巴瘤缺乏Arf或p53的功能（Eischen等，

4、1999; Zindy等人，1998）。从转基因小鼠的研究表明了MYC在小鼠癌症的作用，从而表明了MYC在人类癌症的致癌作用。有研究表明MYC肿瘤产生中发挥重要的作用;然而，MYC是否参与肿瘤的维持目前不清楚。在已知癌细胞系中敲除MYC，在体外移植似乎能均匀地降低细胞增殖和在某些情况下还能诱导癌细胞的凋亡（Cappellen等人，2007; Koh等人，2011A; Wang等人，2008）。Myc基因的分子功能所述MYC基因产生的Myc多肽包括一个在CUG上游控制AUG起始密码子的启动子，另一个在AUG内部的启动子（布莱克伍德等人，1994）。所述Myc的蛋白从受控制的AUG开始翻译包含N末

5、端转录调节区域以及紧跟的一个核定位信号，并与一个C-末端区域同一个基本的DNA结合域形成螺旋 - 环 - 螺旋 - 亮氨酸拉链（HLH-Zip的）二聚化模式。Myc二聚化用来最大结合DNA并介导其许多功能（阿马蒂等人，1993;阿马蒂等人，1992;布莱克伍德和埃森曼，1991;格林贝格等人，2004; Kato等人，1992; Kretzner等人，1992）。一个在CUG上游启动的较长Myc多肽有着未知而又截然不同的功能（黑木等人，1994，;汉恩等人，1992），但是从内部的AUG启动中较小的一个出现在应激反应中发挥作用，并也许用作显性负Myc的蛋白（Spotts等人，1997; Xia

6、o等，1998年）。但从内部的AUG启动较短的MYC出现在应激反应，并发挥重要作用作用， Myc很可能显负性蛋白（Spotts等人，1997; Xiao等，1998）。，细胞质裂解产物Myc基因（Myc-缺口）缺乏核定位信号和DNA结合结构域，这种形式可以通过招募GCN5促进的-微管蛋白乙酰化和以非转录方式促进细胞分化（Conacci - 索瑞尔等，2010），这一发现使MYC基因功能更加复杂化了。Myc基因似乎还招募DNA复制许可证因子催化DNA复制，在复制起点的转录功能是包含着DNA复制活动还是DNA复制一部分功能，目前尚不清楚（多明戈斯 - 索拉等人，2007年）。Myc基因也在刺激帽依

7、赖性翻译中起着非转录重要的作用（Cole 和 Cowling, 2008; Cowling 和Cole, 2007）。最后，Myc基因似乎甚至在果蝇的PC12细胞中（没有功能性MAX的蛋白）发挥作用（Hopewell and Ziff，1995; Steiger的等，2008）。是否Myc的可能同低聚或杂低聚与其它螺旋 - 环 - 螺旋蛋白形式调控转录在没有MAX蛋白的细胞中仍然不明（Nair and Burley，2003）。所述Myc蛋白含有非结构化N末端转录调节区，其中包含保守的Myc BOXI和II，紧跟着是 Myc BOXIII、IV和核靶向序列（Cowling等人，2006;Dan

8、g and Lee，1988; Kato等人，1990年;。皮内达，卢塞纳和阿罗史密斯，2001年）。C-末端结构域包括一个基本HLH-Zip基本域，直到最大二聚化之前很大程度上是非结构化的（福利斯等，2009; Hu等人，2005; Mustata等人，2009;索韦等人，2007。）单体组装到DNA上形成异源二聚体并绑定到模式结合序列（5-CACGTG-3）使DNA弯曲的称为增强盒（Park等人，2004）。N-末端结构域已被证实，以复合物的形式与多种因子作用，这些因子包括TRRAP，GCN5，和TBP，这很可能诱发的N-末端结构化的折叠从而转录调节Myc（Fladvad等人，2005;

9、Liu等人，2003;麦克尤恩等人，1996; McMahon等人，2000;Nikiforov的等人，2002）。因此，可以设想，当与DNA结合，所述的Myc-Max的异二聚体将招募复合体修改染色质（图2）。虽然Myc的激活转录的研究已有眉目，包括组蛋白乙酰化酶的招募机制以及通过Myc的抑制基因表达的模式了解的还不是很多。而这些被抑制的基因大部分是由Myc作用的，一小这些基因部分被链接到MIZ-1激活（图2）（Schneider等人，1997）。TGF信号最好的说明了Myc -MIZ-1之间的相互作用。如果不存在TGF，Myc会抑制 CDKN2B（P15INK4B）通过结合MIZ-1和取代M

10、IZ-1辅因子去沉默CDKN2B（Seoane的等人，2001）。在存在TGF的时候，MYC基因表达被抑制，所述的Smad转录因子转位，并与MIZ-1配合以招募NPM1作为MIZ-1辅因子刺激CDKN2B转录和诱导细胞周期的停滞（Wanzel等人，2008）。，在另一方面，Myc基因激活许多核糖体蛋白基因，包括RPL23，其结合NPM1并保留在核仁上，从而抑制MIZ-1活性。MYC本身是由NPM1作为Myc的共活化剂调节（Li等，2008）。对于Myc基因介导的基因抑制另一个临界模式是通过其激活mRNA（图3）的能力（Chang等，2008; ODonnell等人，2005）。具体而言，mRN

11、A中的miR-17-92簇的活化介导的一些Myc的生物活性，包括E2F1活性的衰减。有趣的是，所述miR-17-92簇也靶向TGF信号通路的许多组件（阿骨打等人，2008;露水等人，2010; Mestdagh所等人，2010;这些观察表明，Myc抑制基因表达是通过不同的方式而被连接到调节循环。 Myc也抑制了多个mRNA导致基因在蛋白质水平表达的增加（图3）。它几乎可以肯定，在胚胎干细胞研究中Myc基因也将直接激活长的非编码RNA（lncRNAs）介导的基因抑制。转录：Myc的上游和下游不论是原癌基因MYC或者是它的mRNA和myc蛋白都受着严格的转绿调控。实际上，MYC基因不仅受多种转录因

12、子调控，如CNBP，FBP，和TCF，即Wnt下游途径的调节，但它也受非B的DNA结构，包括单链泡，G quadruplexes（G四重显性基因）和Z-DNA（莱文，2010）所述FUSE（远上游元件），作用时通过FBP（FUSE结合蛋白），从而缓和对MYC正在进行的转录结合的DNA扭转应力（He等人，2000）。TCF是起着失调的MYC表达角色下游Wnt通路的，如与肿瘤抑制的APC，结果在TCF辅因子连环蛋白的组成型核定位的损失的转录因子。TCF是可以解除WNT下游通路抑制MYC基因表达的转录因子，比如缺乏了抑制肿瘤的APC导致TCF的辅因子-catenin形成组成型核定位蛋白。基因组范围内

13、的关联研究发现MYC的附近有多种癌症相关的基因，进一步确定癌基因共同的多态性，（Ahmadiyeh等人，2010; Tuupanen等人，2009; Wasserman等的）。这样的SNP位于增强子上与TCF结合和DNA的循环有关，其中所述增强子连接到MYC近端启动子（波默朗茨等人，2009;索特洛等人，2010; Wright等人，2010）。近来，BET域含有转录调节子的BRD4，显示出结合到MYC启动子区和在MYC在人类癌细胞表达中起关键作用，使得BET域化学抑制剂类的药性可以在体内抑制肿瘤发生（Delmore等人，2011;默茨等，2011）。所述MYC的mRNA，它的存在时间很短暂，

14、通过mRNA影响（let-7，miR-34和miR-145），得到直线调节（Cannell等人，2010;克里斯托弗等人，2010; Kim等人。，2009; Kress等人，2011; Sachdeva等人，2009）。所述Myc的蛋白本身是翻译后修饰，泛素化后降解，半衰期在15-20分钟（Gregory和汉恩，2000年;2003年Gregory等）。myc基因转录激活的调节是通过磷酸化的Ser-62，随后由苏氨酸58，和随后的蛋白酶体降解执行其功能（Salghetti等人，1999; Thomas和坦西，2010）。（Adhikary等人，2005;波波夫等人。，2010;波波夫等人，2

15、007，）。Myc基因Thr-58和Ser62的突变残基，普遍存在Burkitt淋巴瘤中，与稳定的突变体的蛋白质，可以扰动转基因乳腺肿瘤的发生（有关Salghetti等人，1999; Thomas和坦西，2010; Wang等人，2011B。）。 Myc基因持续表达有助于肿瘤发生，这在某些情况下，可能不需要的Myc平均水平的总升高，而是取决于Myc蛋白在整个细胞周期表达的失调。那么Myc如何转录激活，导致肿瘤的发生？在人类基因组的序列中标准的Myc E盒5与DNA最常发生结合（Xie等人，2005）。，但是，可以通过不同的转录因子如ChREBP，SREBP，HIF-1，NRF1，USF，TFE

16、3，Clock和Bmal（图4）的调控。按理说，在非增殖细胞中非-Myc的E盒转录因子调节基础代谢来维持细胞结构和功能的完整性。当细胞受到刺激增殖，Myc蛋白水平上升，允许它占据的E-box驱动基因，通常由其它转录因子结合并激活干物质积累以及增强细胞内的生物能。这样，在增殖细胞中许多E-boxes由Myc蛋白占领并执行在的靶向基因，调控其基因的转录和mRNA水平变化？Myc蛋白相关联的全基因组的染色质通过多种方法验证。 Myc的论证通过染色质免疫沉淀和定量PCR结合其基因的启动子（Fernandez等人，2003）。在果蝇全基因组研究记载dMyc结合的靶基因参与许多细胞功能，与在哺乳动物细胞中

17、进行的研究结果一致（Orian等人，2005年）; Myc的靶点中，最引人注目的是CDK4这也是哺乳动物的一个关键靶点。Myc的结合位点也使用的启动子阵列包含4839启动子序列进行拼接（Li等人，2003）。这项研究表明，Myc基因可以被认为是一般的转录因子，因为Myc蛋白广泛约束启动子（15）。在人染色体21和22的研究中ChIP-chip平铺阵列证实了这个关联，其中表明了Myc与染色质广泛的关联（考利等人，2004）。基因组范围内的Myc结合位点拼接在人B细胞用ChIP-PET免疫沉淀的DNA片段（泽勒等人，2006）。该研究估计，约6000基因被Myc的调节，并3000个基因被视为是My

18、c蛋白结合的靶基因，只有大约700个基因响应MYC的激活在其mRNA水平的改变。大多数的这些结合位点被发现在近端启动子与显著部发现intragenically和约10分布在基因间（从启动子100KB）的区域。随后的研究检测了了Myc在转录和RNA聚合酶II暂停复合物的修复作用（Rahl等，2010）。这项研究提供的证据表明，由Myc招募的pTEFb刺激处于暂停状态并释放部分被磷酸化的RNA聚合酶II。这种观点相对于以前的角度，认为转录因子如Myc基因组装共同的因子反过来招募TBP和RNA聚合酶II的转录起始。在这方面有趣地注意到，Myc蛋白结合位点有着显著比例发生在基因的第一个内含子。虽然My

19、c的结合位点和它们的解除转录暂停作用的位置并没有具体定论，此工作为Myc基因在转录延伸的作用提供了关键。Myc的结合位点的基因组范围的拼接和建立分析相关的基因表达，那Myc蛋白结合是不够明显诱导靶基因的mRNA水平变化。实际上，在人B细胞模型中许多Myc蛋白结合并诱导基因都与E2F的DNA基序结合，这表明Myc的靶点需要额外因子的表达有关（Li等，2003;泽勒等人，2006） 。一个研究发现Myc基因中6其他因子，包括干细胞因子Sox2，Oct4，和KLF4和在小鼠胚胎干细胞中的结合位点发现的基因，那些多倍数转录因子的表达往往是将改变那些基因的表达与干细胞分化（Kim等人，2010）。因此，

20、通过单一的转录因子的结合是一般不足以激活的靶基因，它必然结合多个转录因子。那么是什么Myc的靶基因以及它们在细胞做出怎样的生物贡献？Myc的靶基因，干细胞和路径癌症低通量的方法来识别和描述Myc的靶基因在很大程度上尽管是富有成果的，Myc基因功能的全局角度探讨最近才从Myc局限的靶点研究中应运而生。值得注意的是，早期的研究依赖于mRNA水平的变化，处于Myc的操纵水平以确定Myc的靶基因。近日，全细胞免疫和基因表达分析的组合提供了一种更好的方法来寻找Myc的靶点，特别是再加上全基因组核运行的分析（吉等人2011）通过使用可诱导Myc的系统配上ChIP-seq和基因表达的变化，一组300 Myc

21、的依赖性血清应答（MDSR）的基因是在成纤维细胞识别（翡翠等人，2011年）。这组包含Myc蛋白结合6的靶点，其中包括22启动子。有趣的是，这些MDSR基因主要涉及在核苷酸代谢，核糖体合成，RNA加工和DNA的复制。（Felton-Edkins et al., 2003; Gomez-Roman et al., 2003; Grandori et al., 2005; Kenneth et al., 2007）. 在这方面除了调节RNA聚合酶II的基因，Myc蛋白还调节RNA聚合酶I和III介导的转录。因此，该蛋白质生物合成机制是正常细胞生长所必需的固有的MYC转录活性和rRNA的合成，核糖体

22、蛋白的生产，以及足够的生物能的可用性之间的平衡。许多直接Myc的靶基因编码核糖体蛋白，它们直接参与ARF和P53检查点，特别是当核糖体的合成受到干扰。Myc核心特征（MCS）是常见的50个基因， Myc的靶基因被确定在四个人致瘤性细胞系和胚胎干细胞之间，以及MCS的表达与MYC基因表达的间8129微阵列样品，包括312细胞和组织类型，证明其细胞类型独立性（Ji等人，2011年）。在MCS功能注释表明参与核糖体合成基因的富集，在生物量积累强调Myc的原始功能。这个概念是与减弱果蝇dMyc功能导致小细胞和身体大小，这phenocopies突变影响在一大组的突变体称为分钟的发现核糖体蛋白基因的观察结

23、果一致（Johnston等，1999）。此外，Myc和核糖体的生物合成联系已被记录在特定的细胞类型（Challagundla等人，2011; Chan等人，2011; Greasley等人，2000; Kim等人，2000;施罗瑟等人，2005;施罗瑟等人，2003），并在体内的Myc驱动肿瘤发生（巴纳等人，2008;施图姆夫和鲁格罗德奥，2011年）。这是早就知道肿瘤细胞的特点是核仁特别肥大;因此，癌细胞的其中一个特性，现在可以机械地连接到Myc的功能（面包车Riggelen等人，2010年b）。Myc的作用出现在重新编程成纤维细胞多能性和在干细胞多项研究中。一项研究表明，Myc蛋白驱动的胚

24、胎样干细胞的程序，但还没有界定这个程序的功能意义（Wong等，2008）。然而，Kim等人（2010年）的研究，通过ChIP分析解剖干细胞因子与Myc的作用（Sox2的，Oct4的）（Kim等人，2010）。在这种情况下，干细胞因子调节一个独特的的核心干细胞模块靶基因，而Myc驱动共同的胚胎干细胞和癌细胞，但不同于核心干细胞靶的程序。第三遗传模块包括核心蛋白复合体相关的基因，它参与细胞分化的调控。所述Myc的模块富含涉及核糖体合成的基因，这表明所述MCS的确标记Myc的核心功能（Kim等人，2010）。然而值得注意的是，其他研究涉及Myc基因在染色质结构的调控都是有关干细胞重新编程。Myc基因

25、诱导的Bmi-1和EZH2，它们核心蛋白，也许那个的表达是调节长的非编码RNA（lncRNAs）参与核心蛋白介导的基因沉默（居内伊等人，2006; Koh等人，2011B ; Sander等人，2008）。也许，这些Myc的功能连接到myc对核心蛋白的调节，衰老的抑制，终端细胞分化，和多能性维持。Myc在组织干细胞的作用似乎依赖于组织类型，多项研究表明，相比与MYC的多能性中的作用，MYC是终末分化的必须因素。MYC在组织与多能干细胞的作用预计是不同;然而，更多的研究来提供更丰富的机械理解。 MYC需要生产定型造血祖细胞，使得损失MYC的小鼠导致的造血干细胞（HSC）数量的增多和造血祖细胞、全

26、血细胞减少（劳伦蒂等，2008）另一方面，MYC的过表达引起在HSC库的降低。同样，皮肤干细胞和原B细胞需要Myc分化成熟角质细胞或B细胞（弗莱等人，2003;甘达里利亚斯和瓦特，1997;哈比卜等人，2007;艾丽泰尼等人，2002;瓦特等人，2008）。因此，在体内多种组织 Myc诱导细胞短暂的增殖是加上分化的。而MYC需要结肠上皮的翻滚，在缺失MYC的小鼠肝细胞不在抑制肝再生（巴埃纳等人，2005; Li等，2006;桑瑟姆）但是目前还不清楚， N-Myc的是否可以发挥在不存在c-Myc的肝脏中，这些研究共同表明Myc的起着组织干细胞朝向定向分化成熟起关键作用。（2007; Wilkin

27、s和桑瑟姆，2008）。Myc的核心区域的50基因（MCS）的研究还允许细胞类型特异性的Myc靶基因的分析（Ji等人，2011年）。在这方面，B细胞限制基因如BLMH表现为Myc一个直接靶向和LIN28表现，一个Myc靶向的人类胚胎干细胞抑制，而FBL基因是许多细胞类型共用MCS靶点（Chang等，2009;籍等，2011; Koh等人，2011A）。这些研究共同表明，Myc基因的主要功能是驱动生物量积累。生物质积累需要相应水平的生物能学和积累，但参与能量代谢的基因中未发现的MCS。这一观察表明，细胞的生物能可能取跟细胞类型有关。在正常细胞有显着不同的代谢图谱排列，从高度需氧（心脏，脑），到适

28、应厌氧（骨骼肌）细胞。因此，这可能是因为在不同类型的细胞中有着多样的能量代谢通路，在msc的能量代谢中通过消除myc靶向基因来改变。尽管细胞类型严格限定了MCS的靶点，Myc真正的其他目标已经在多个系统中证实。事实上，Myc的直接参与调节细胞周期调控如CDK4，它被证实在哺乳动物和果蝇细胞作为Myc的靶基因（Hermeking等人，2000; Orian等人，2003）。此外，Myc蛋白通过其直接活化参与糖酵解，调节能量代谢，谷氨酰胺代谢和线粒体生物发生（Gao等人，2009; Li等，2005; Osthus等人，2000;希姆等人，1997 ; Wise等人2008年）。在这方面，似乎My

29、c主要调节广谱协调能量代谢的生物量积累的基因，用来准备DNA复制和细胞分裂。Myc基因与其他转录因子如E2F的合作是靶基因的序列的表达必要的，通过细胞周期（Li等人，2003; Pickering等人，2009;泽勒等人，2006）。缺氧条件下，正常的Myc可由缺氧诱导因子HIF-1抑制（戈尔丹等人，2007;戈尔丹等人2008，; Zhang等人，2007年）; 然而，失调的MYC表达似乎与HIF-1进行协作，以带动癌细胞增殖糖酵解基因表达（荡，2007; Kim等人，2007;青等人，2010）。Myc或N-Myc与HIF-1的合作能力可能是癌细胞的存活和肿瘤微环境中发现的中度低氧条件下增

30、殖的能力高度相关的。这种观点认为，正常细胞增殖被很多是由Myc蛋白在癌细胞协调相同的基因控制的。接下来的问题是，是否也有细胞增殖与那些与致癌（解除管制）MYC正常的MYC调控鲜明的特点。这种观点认为，正常细胞增殖很多是同癌细胞一样由Myc蛋白和协调基因控制的。接下来的问题是，正常的细胞增殖与那些与致癌细胞（解除管制），MYC的调控有什么鲜明的特点。代谢和myc基因成瘾与此相反，对正常细胞，其中，所述myc原癌基因受许多下游受体信号传导途径调节，包括WNT，Hedgehog, Notch，TGF，以及许多受体酪氨酸激酶的，癌细胞中MYC活化可导致一个途径组成性活化，如肿瘤中WNT和损失的APC或通过直接改变了MYC基因如扩增或染色体易位。此外，MYC扩增报道为抵御治疗PI3K抑制的手段，表明在肿瘤细胞中MYC是PI3K的下游（伊利奇等，2011