毒理学基础重点Word下载.docx

1、是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或xx的病理改变，甚至危及生命的化学物质。损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。毒效应谱（spectrum of toxic effects）：机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱，随剂量增加可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明

2、的生理和生化改变；亚临床改变；临床中毒；甚至死亡。毒效应还包括致癌、致突变、致畸胎作用。剂量（dose）：决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。分为：暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量，此定义普遍适用于职业和环境暴露；实验情况下，动物的量被称为给予剂量。 暴露剂量又分为：潜在剂量和应用剂量。机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量 直接与机体吸收屏障接触可供吸收的量内剂量：为经吸收到机体血流的外源化学物的量。靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应之间的联系，也称为到达剂量和生物有效剂量。与健康效应机制联系从低到高：潜在剂量，应用剂量，内计量，到达剂

3、量，生物有效剂量。效应：量反应（graded response），表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体、器官或组织的生物学改变。此变化程度用计量单位表示，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。反应：质反应（quantal response），指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的人体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。剂量效应关系（ dose-effect relationship ），现称剂量-量反应关系（graded dose-response relationship）：表示化学物质的

4、剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量-反应关系（dose-response relationship ），现称剂量-质反应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。选择毒性（selective toxicity）：一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器

5、官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。选择性毒性产生的原因：（1）物种和细胞学差异 （细菌、青霉素）（2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺）（3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（ 磺胺类药物的发明）（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱）靶器官 （target organ）：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。特点：一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。生物学标志（biomarker）：又称生物学标记或

6、生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量（median lethal dose，LD50）： 化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）：指一组受试实验动

7、物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大非致死剂量或浓度：（LD0，LC0）：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。观察到有害作用的最低水平（lowest observed adverse effect level， LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。未观察到有害作用的水平：（no observed adverse effect level， NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不

8、引起机体（人或实验动物）发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。观察到作用的最低水平（lowest observed effect level， LOEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。（no observed effect level， NOEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害或者非有害）的最高剂量或浓度。阈值（threshold）：指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生xx的剂量或者浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值效应将发生。安

9、全限值（safety limit value）：指为保护人群健康，对某种环境因素（物理、化学和生物）的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境中各种介质（空气、水、食物、土壤等）中所规定的浓度和暴露事件的限制性量值，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有知识不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。安全限值和暴露限值经政府采用，即成为试试卫生法规的技术规范、卫生监督和管理的法定依据。是基于健康的指导值，以单位体重表达涉及具体的暴露条件和介质，以单位环境介质表达。毒作用带（toxic effect zone）：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。急性毒作用带（

10、acute toxic effect zone, Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /LimchZch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。1毒效应

11、谱和毒作用类型：毒效应谱见前。毒作用类型：（一）速发性毒作用与迟发型毒作用：速发性毒作用：是指一次暴露于某外源化学物后短时间内出现或发生的毒作用。迟发型毒作用：是在一次或多次暴露于某外源化学物后经一定时间间隔才出现的毒作用。（二）局部毒作用和全身毒作用：局部毒作用：是指某些外源化学物在机体最初暴露部位直接造成的损害作用。全身毒作用：是指外源化学物被机体吸收进入血液并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用（三）可逆性毒作用和不可逆性毒作用：可逆性毒作用：是指机体停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。不可逆性毒作用：是指机体在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害可进一步发展。

12、砷引起的皮肤癌-致畸等作用（四）一般毒性和特殊毒性（致突变、致畸性）（五）超敏反应：超敏反应是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫介导有害反应。引起超敏反应的外源性化学物称为致敏源。（六）特异体质反应2.为什么把毒效应谱看成连续谱：3.剂量效应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何：直线型 效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并xx关系。但在生物机体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。抛物线型 剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，医学教|育网搜集整理但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先

13、陡峭，然后平缓，成抛物线型。如将剂量换成对数值，则成直线。剂量与效应或反应关系，换成直线，可便于在低剂量与高剂量，或低反应强度与高反应强度之间进行互相推算。S状曲线 此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的S状。曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。在剂量与反应关系中较为常见，一部分剂量与效应关系也有出现。S状曲线分为对称或非对称两种。非对称S状曲线两端不对称，一端较长，另一端

14、较短。如将非对称S状曲线横座标（剂量）以对数表示，则成为一对称S状曲线；如再将反应率换成概率单位，即成一直线。4.毒理学研究剂量-反应关系的前提和意义：前提：所研究的反应是由化学物接触引起的；反应的强度与剂量有关；要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段意义：有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是xx评价和危险性评价的重要内容。3.选择性毒性有哪些不同的水平（可能选择，简答），简述其原因和意义：选择性毒性分别表现在器官水平和个体水平上。一、器官水平：某个特定的器官

15、成为毒物的靶器官可能与毒动学（生物转化）和毒效学等多种原因有关：1） 器官的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官2） 该器官的血液供应3）具有特殊的摄入系统4）代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡5）存在特殊的酶或生化途径6） 毒物与特殊的生物大分子结合7）对损伤的修复能力8）对特异性损伤的易感性等。 意义：有针对性的缓解和治疗疾病。 二、个体水平：高危险人群。构成这种易感性的生物学基础为：1）年龄；2）性别；3）遗传因素；4）营养及膳食情况；5）疾病状况；6）其他：有些因素使人体暴露污染物的机会增多。由于高危险人群对环境因素的易感性，因此，在研究环境因素对健康的影响和制定环境卫生标准时，均应以高

16、危险人群为主要对象，力求保证全体人群的健康。可发生在物种之间、个体之间、群体间。4.生物学标志有哪几类（可能名解，简答）：生物学标志可分为:暴露生物标志、效应标志和易感性标志三类。.暴露生物标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收量或靶剂量的指标，包括内剂量生物标志；生物有效剂量生物标志。.效应生物标志：指机体内可测量的生化、生理或其他方面的改变。.易感性生物标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。5.毒理学研究方法及其优缺点：（可能选择）实验研究（微观）：用实验为人类

17、提供剂量效应（反应）关系等资料，结合人群接触水平对化学物质进行xx评价。* 体内实验* 体外实验 毒理学研究方法的优缺点 研究方法流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验 优点 真实的暴露条件在各化学物之间发生相互作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性 规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群（如哮喘）的研究是有力的能测定效应的强度 易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主持征的作用（如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等）能评价机制 影响因素少，易于控制可进行某些深入的研究（如：机制，代谢）人力物力花费较少 缺点耗资、耗时多（多为回顾性），无健康保护难以确定暴

18、露，有混杂暴露问题可检测的危险性增加必需达到2倍以上测定指标较粗（发病率，死亡率） 耗资多较低浓度和较短时间的暴露限于较少量的人群（一般50）限于暂时、微小、可逆的效应一般不适于研究最敏感的人群动物暴露与人暴露相关的不确定性受控的饲养条件与人的实际情况不一致暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露 不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据难以观察慢性毒作用 6.主要的毒性参数：1. 绝对致死剂量或浓度（absolute lethal dose/concentration）LD100/LC100 ：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度；2. 最小致死剂量或浓度（m

19、inimal lethal dose/concentration）MLD, LD01/MLC, LC01：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度；3. 最大非致死剂量或浓度（maximal non-lethal dose/ concentration）LD0/LC0 ：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最高剂量或浓度；4. 半数致死剂量或浓度（median lethal dose/concentration）LD50/LC50：指化学物引起一组受试动物一半死亡的剂量或浓度；5. 阈剂量（threshold dose）：简写LOAEL。指化学物引起受试对象少数个体出现最轻微

20、异常改变所需的最低剂量，也称最小有作用剂量（minimal effect dose）。可以从急性、亚慢性、慢性毒理学试验获得，分别称为急性阈剂量（acute threshold dose）、亚慢性阈剂量（subchronic threshold dose）和慢性阈剂量（chronic threshold dose）；6. 最大无作用剂量（maximal-no effect dose）：（NOAEL）安全限值。指化学物在一定时间内按一定方式暴露，用现代检测方法和最xx指标不能发现任何损害作用的最高剂。7.剂量反应关系比较的指标：1. 急性毒作用带 （acute toxic effect zone

21、，Zac）：Zac=LD50/Limac，Zac小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小 2. 慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）：Zch=Limac/Limch Zch值大说明两阈限值之间剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小8.NOEL,NOAEL,LOEL,LOAEL之间有什么区别?定义见前。有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间，非有害效应阈值应在NOEL和LOEL之间。

22、9.一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值：一般认为，外源性化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量反应关系是有阈值的（非零阈值），而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量反应关系是否存在阈值尚无定论，一般认为无阈值（零阈值）。第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化ADME过程吸收 （Absorption） 、分布 （Distribution） 、代谢 （Metabolism）、排泄（Excretion）。生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。生物转化（bio

23、transformation）： 是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。被动转运（passive transport）：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散（simple diffusion） ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止滤过（filtration）：外源化学物通过生物膜上亲水性xx的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用 。（eg:肾小球、毛细管）当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中的溶解度的比值称之。一般情况，脂/水分配

24、系数越大，越容易溶解于脂肪，经简单扩散的速率也越快。主动转运：指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。 特点： 化学物是逆浓度梯度转运，故需消耗一定的能量； 主动转运过程必须有载体参与； 特异选择性：对外源化学物的结构具有特殊选择性； 可饱和性：载体具有一定的容量，当化学物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限； 如果两种化学物的基本结构相似，在主动转运中又需要同一转运系统，二者可出现竞争性抑制 意义：主动转运对化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义.易化扩散：是指某些不溶于脂质的xx性化学物透过生物膜由高浓度处向低浓度转运的过程，也是载体终结的转运方式，又称

25、载体扩散。顺浓度差、不耗能，但需要载体，具有饱和性和竞争性抑制.吸收（absorption ）：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过xx系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除 意义：使经体循环到达靶器官、靶部位的外源化学物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度与性质气态物质在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡中的浓度（mg/L）之比称之，对于一种特定的气态物质来说，是一个常数。血/气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需的时间

26、也越长；反之亦然。分布：是指化学毒物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。蓄积：（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。（CO、铅） （1） 物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经）（2） 功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿。贮存库（storage depot）：是指虽有外源化学物的蓄积，但尚未显示相应中毒效应的部位。该部位只是单纯的化学物存积地点，如DDT在脂肪中含量最高，但所致毒作用发生在神经系统等组织。 减少蓄积部位以外的靶器官的毒物剂量，减轻急毒 体内慢性中毒的来源：动态平衡 消除再释放潜在危害。有些器官或组织的生物膜具有特殊的

27、形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物进入，称之。包括： 1. 血脑屏障（blood-brain barrier） 2. 胎盘屏障（placental barrier） 3. 血睾屏障（blood-testis-barrier） 4. 血眼屏障（blood-ocular barrier）排泄：是指化学毒物经由不同途径排出体外的过程。肠肝循环（enterohepatic circulation）：是指有些脂溶性的、易被吸收的外源化学物或其代谢产物可在小肠内重新被吸收，再经xx系统返回肝脏，并随同胆汁排泄。如葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重吸收入肝，形成肠肝循环。需要

28、的化合物被重新利用，例如各种胆汁酸平均有95%被小肠壁重吸收，并被再利用。毒理学方面，可使毒物的生物半减期延长，在体内停留时间延长，排泄减慢，因而毒作用增强。代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。相反应（phase biotransformation）：包括氧化、还原和水解反应相反应（phase biotransformation）：又称为结合作用（conjugation），是指外源化学物原有的或经相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。所形成的产物称为结合物。细胞色素P450酶系 ：又称为微粒体混合功能氧化酶（microsomal mixed function oxidase，MFO）或单加氧酶（monoxygenase），广泛分布于各种组织中，但以肝细胞内质网（微粒体）中含量最多，滑面内质网又多于粗面内质网 组成 ：血红素蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5）、黄素蛋白类（NADPH