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1、缓控释缓释、控释制剂（sustained-release and controlled-release preparation）第一节 概述药物制剂应具有有效性、安全性、稳定性、合理性和精密性。一、新药研究开发 （一） 寻找新的化合物 青蒿素、紫彬醇（二） 设计新剂型表1. 世界释药系统市场（亿美元），1996年口服控释制剂 103吸入剂 73透皮制剂 25植入剂/脂质体 19颊含制剂 3其他透粘膜制剂 5合计 228二、 国内外缓控释制剂研究开发方向(一) 口服缓控释制剂1 控释微丸剂及其片剂、胶囊剂2 骨架型控释片3 包衣骨架片4 多层控释片5 渗透性控释片6 胃滞留型控释制剂7 离子交换

2、树脂复合物(二) 腔道粘膜吸收控释制剂1 口腔粘膜2 鼻粘膜3 眼粘膜4 宫腔粘膜(三) 透皮吸收(四) 靶向给药系统第二节 缓控释制剂的概念和要求一、概念：广义的控释制剂包括控制药物的释放速度（速释、缓释）、部位方向（靶向）、时间（延时释放、定时释放）等，因此包括透皮吸收制剂和靶向制剂。缓释制剂-用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延缓药效目的的制剂。口服缓释制剂-在规定溶剂中，药物按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔有所延长的制剂。控释制剂-药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定的维持在有效浓度范围内的制剂。口服控释制剂-在

3、规定溶剂中，药物按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔有所延长的制剂。 二、 缓释、控释制剂的特点：1. 减少服药次数，提高病人的顺从性。2. 使血药浓度平稳，有利于减低药物的毒副作用。三、缓释、控释制剂的缺陷：1. 调节给药方案缺乏灵活性。2. 按正常人的动力学参数设计处方，未考虑患者。3. 设备和工艺复杂，价格贵。四、对药物的要求：（下列情况一般不宜制成口服缓释、控释制剂：）1. 剂量很大（1g），需服用很大剂量，不方便。2. 半衰期很短（24h）（安定例外）。3. 治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。4. 不溶于胃肠道内或不能有效吸

4、收的药物，吸收受溶出限制，吸收少。5. 具有特定吸收部位的药物。（维生素B2），吸收不完全。6. 抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。五、常见的缓控释制剂1. 抗心律失常药Anti-arrhythmiaVerapamil (isoptin) 异搏定Mexiletine 美西律Propranolol (inderal) 心得安2.抗心绞痛药Anti-angina cordisNitroglycerin硝酸甘油Isosorbide dinitrate, Sorbitrate 消心痛Dilthiazem 地尔硫卓3抗高血压药Anti-hypertensive agentClonidine可乐定Nit

5、rendipine尼群地平Nimodipine尼莫地平4.抗哮喘药Anti-asthmatic agentTheophylline 茶碱Aminoprylline 氨茶碱Isoproterenol, Isopenaline异丙肾上腺素Salbutamol, Volmx, Ventolin,舒喘宁，沙丁胺醇5.Antihistamine, amti-allergic agent抗组织胺药Chlorpheniramine 扑尔敏Terfenadine特非那丁Clemastine吡咯醇胺6.Antipyretic and analgesic解热镇痛Ibuprofen 布洛芬Aspirin乙酰水杨酸A

6、cetaminophen扑热息痛Diclofenac sodium双氯灭痛7.抗癫痫药Anti-epileptic, anti-wnvulsantcarbamazepine卡马西平8.抗溃疡药Anti-ulcerativeRamitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁9.Potassium chloride, Ferrous sulfate 10.Hormone激素（慎用）Progesterone黄体酮Norgestrel十八甲基快诺酮Estradiol雌二醇泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩11.Anti-blotic抗生素（慎用）Gentamycin cefaclor头

7、饱克罗抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂12.Anti-depressant抗忧郁药Anti-psychotic抗精神失常药Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂L-dopa左旋多巴Diazepam安定第三节 缓控释制剂的设计一、设计缓控释制剂要考虑的因素1.生理因素2.药物的理化性质:剂量大小、pKa、解离度、水溶性、分配系数、稳定性3.药物的生物药剂学性质：吸收、分布、代谢、排泄4.药物动力学性质：生物半衰期、消除速度常数、AUC、达峰时、峰浓度二、 缓、控释制剂的设计（一） 药物的选择（二） 设计要求1.生物利用度：普通制剂的80%-120%

8、，（胃与小肠吸收）,12小时服药一次，（大肠也吸收）24小时服一次。2.峰浓度(Cmax)与谷浓度(Cmin)之比小于或等于普通制剂，即波动百分数要小。（半衰期短、治疗指数窄的药物）12小时服一次，（半衰期长、治疗指数宽的药物）24小时服一次。三、 缓、控释制剂的的剂量计算1. 只有缓释部分：(1) （零级释放时） Dm=K Dm: 缓释部分维持剂量: 零级释放速度常数td: 作用维持时间稳态时，为了保持稳定的血药浓度，单位时间从体内消除的药量与释放的药量相等。稳态时Amount in = Amount out =KX=KCV缓释或控释剂量Dm=KCVtd(2)缓释制剂一级释放（近似计算） D

9、m=XoKtd=Xo 所以Dm随t1/2的变化而变化t1/2 (hr)tdDm1128.3Xo2124.15Xo4122.0Xo6121.38Xo8121.03Xo2. 即含有缓释部分又含有速释部分时Dtot = Di + Dm Di: 速释剂量，Dtot：总剂量若缓释部分没有时滞，即缓释部分与速释部分同时释放，速释部分一般采用普通制剂的剂量Xo，此时加上缓释部分，则血药浓度势必过高，因此要进行校正。当维持剂量不是在给药后马上释放，而是在速释部分达峰时开始释放，也可避免给药开始阶段血药浓度较高的矛盾。设达峰时为tp，则零级释放时Dtot = Di + Dm=（Xo四、缓控释制剂的动力学模拟1.

10、 缓释部分的药物零级释放，立即吸收，没有速释部分时限速步骤为缓释部分的释放Dm X(t) t=0时，X=0X=所以 当X=时，C=设计时，K、V已知，可设计一系列的,当t取不同值时，可得一系列C，Ct作图，根据临床治疗窗口来确定.K2.缓释部分零级释放一级吸收，没有速释部分时： 同样选用不同的，计算出不同时间的血药浓度模拟曲线，按设计要求确定最适的3. 尖峰效应有缓释部分，又有速释部分的药物第一次用后有一定的血药浓度时服用第二次，由于速释部分马上释放出来，血药浓度会大大提高，会产生topping effect，所以不是任何情况下都需要有速释部分，多数SR和CR仅有缓释部分。第四节 骨架片型缓、

11、控释制剂一、 骨架型制剂的定义：骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。二、类型： 1.按骨架材料性质：亲水凝胶（水溶蚀性）骨架制剂；生物溶蚀性骨架制剂；不溶性骨架制剂；离子交换树脂骨架制剂按用药途径分为：口服；腔道用（栓剂）；植入；口腔用；眼用；透皮用2.按结构：无孔骨架；多孔骨架3.按制剂类型：片剂（骨架片、胃内滞留片、生物粘附片）颗粒剂；小丸剂；混悬剂；胶囊剂；膜剂；栓剂；植入剂三、亲水凝胶骨架片 亲水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出速度，达到缓释或控释的作用。1.常用材料：天然胶：海藻酸钠、琼脂、西黄

12、耆胶等、果胶、角叉菜胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶纤维素衍生物：MC、HEC、HPMC、羧甲基纤维素钠（CMCNa）非纤维素多糖：壳多糖、半乳糖、甘露聚糖丙烯醇树脂、聚乙烯醇（PVA）、聚羧乙烯等2.羟丙甲纤维素 (HPMC)性状：白色、乳白色，无臭无味，纤维状或颗粒状流动性粉末，在水中溶解形成澄明或乳白色具有粘性的胶体溶液, 加热和冷却可在溶液和凝胶两种状态中互相转化，不溶于乙醇、氯仿和乙醚。3.羟丙甲纤维素的性质：1 溶液粘度的稳定性：对酸、碱均较稳定，在pH311之间，长期贮存，其粘度变化不大，1%水溶液的pH48。不同粘度的衍生物按不同比例配合后，其粘度按一定规律变化，线性关系良好，因此可根据

13、需要进行调整选择. 凝胶控制水分扩散和药物释放，凝胶强度受到聚合物的粘度、浓度及聚合物的化学性质的影响。表面活性：这类辅料其分子结构上具有亲水亲油基团，故配成溶液后表面张力降低，并有增加乳化和表面活性的效应。成膜性：所有衍生物配成溶液后，均能形成足够机械强度的薄膜，有足够的抗油性并能溶于水。可用于可溶性和非可溶性药物。4.影响药物从骨架中释放的因素聚合物的用量、类型、粒径，片剂的大小、形状、压片力，药物的溶解度，制粒方法等。5.举例：复方多巴片处方：左旋多巴 240.0mg甘露醇 23.0mg碳酸钙 50.0mg羧甲基纤维素 50.0mg聚维酮 10.0mg羟丙甲纤维素（4000厘泊） 110

14、.0mg 色拉肼 58.0mg富马酸 25.0mg滑石粉 12.0mg硬脂酸镁 3.0mg制法：将左旋多巴、甘露醇、碳酸钙、羧甲基纤维素混合均匀，以聚维酮的乙醇溶液为粘合剂制粒，加入羟丙甲纤维素混合为A粒。另取色拉肼、富马酸混合，以聚维酮的乙醇溶液为粘合剂制粒，得B粒，将A、B两种颗粒混合，加入滑石粉和硬脂酸镁混合压片即得。 四、蜡质骨架片：是蜡质、脂肪酸及其酯等物质形成骨架，药物从骨架中的释放是由于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控制释放。常用的材料有巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。1.硬脂酸（Stearic acid, CH3(CH2) 1

15、6COOH, 又称十八酸）本品为白色或微黄色，坚硬并略带光泽结晶的块状物、颗粒或粉末，微溶于水，可溶于乙醇、苯、氯仿。2.巴西棕榈蜡（carnauba Wax 别名Brazil Wax）本品为黄绿色至棕色固体，可漂白，质硬而脆，不溶于水，微溶于热乙醇，溶于氯仿、乙醚、甲苯，易溶于热苯和碱液。3.单硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）本品为白色蜡状固体或蜡状小球（或片状），可溶于热有机溶剂（如乙醇、苯、乙醚和丙酮）或矿物油等，不溶于水，但添加少量表面活性剂可分散于热水中，HLB=3.8。4.硬脂醇（又称十八醇 Stearyl alcohol Laurex 18）本品为白色、

16、滑腻的蜡状块或颗粒，有微弱的特殊气味，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚和植物油。5.制备工艺：(1)熔融技术：把药物趁热溶解或混悬于熔融的骨架材料中，冷凝温度控制在略高于蜡质熔点，将熔融的物料铺开，冷凝，再磨成颗粒。(2)水分散法：把药物与骨架材料混合，熔融，喷入或滴加于水中，凝结成颗粒，收集颗粒（若药物水溶性大，药物可能会有丢失）。(3)溶剂蒸发技术：将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂挥发除去，干燥混合制成团块再颗粒化。这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放，部分药物被不穿透水的蜡质膜包裹。可加入表面活性剂以促进其释放。通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。熔点过低

17、或太软的材料不易制成物理性能优良的片子。下面举例说明蜡质骨架的一般制法：硝酸甘油缓释片处方：硝酸甘油0.26g(10%乙醇溶液2.95ml)，硬脂酸6.0g，十六醇6.6g，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3.1g，微晶纤维素5.88g，微粉硅胶 0.54g，乳糖4.98g，滑石粉2.49g，硬脂酸镁0.15g，共制100片。制法:（1）将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶混匀，加入硬脂酸与十六醇，水浴加热到60，使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1h。（2）上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20min，待成团块时，用16目筛制粒。30干燥，整粒，加入硬脂酸

18、镁，压片。本产品12h释放76%。开始1h释放23%，以后呈匀速释放，接近零级。五、不溶性骨架片：指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等，这些材料与药物混合制成片剂形成骨架。药物宜水溶性。胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药物的整个释放过程中，骨架几乎没有改变，随大便排出。不溶性骨架材料 1.常用的材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯等。2.聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate PMMA）本品为透明的圆珠状细粒粉末；无臭无味，具有优良的可塑性和韧性，不溶于

19、水，溶于部分有机溶剂。EUDRAGIT一种类型。药物的粒径、剂量、溶解度、聚合物的种类、用量、片剂的孔隙和崩解方法对释药影响很大。3.乙基纤维素（ethylcellulose, EC）无毒、无药理活性，是一种理想的不溶性载体材料，为白色至微黄色流动性粉末，无臭无味，化学性质稳定。4.生产工艺：三种（1）把药物粉末和骨架材料的颗粒直接混合压片；（2）把药物粉末和聚合物的粉末混合，加入可溶解聚合物的有机溶媒作润湿剂，做软材，作颗粒，压片；（3）把药物粉末溶解在含有骨架材料的溶剂中，把溶媒蒸发掉形成固-固溶液，再制粒、压片。例如：对乙酰氨基酚缓释片。取对乙酰氨基酚82kg，在搅拌下加入12.4kg硬

20、脂酸，加热至5060溶融，加入10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg，搅拌1015min使成团块，制粒，3540干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。控释限速步骤是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步骤，释放符合Higuchi方程。其生物利用度取决于药物与缓释聚合物的比例，氯化钾、普鲁卡因等药物均可制成这类缓释片，此类片子有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片，这类骨架片现应用不多。六、其他：（一）缓、控释颗粒（微囊）压制片：不同释放速度的颗粒微囊或小丸混合压片。（二）、生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此

21、聚合物围成外围，再加覆盖层而成。加强药物与黏膜接触的紧密性及持续性。普萘洛尔生物黏附片。（三）、骨架型小丸：三种类型。第五节 胃内滞留片胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中延长药物释放时间，改善药物吸收，有利于提高生物利用度的片剂。目前多数口服控释或缓释片剂在其吸收部位的滞留时间仅有23小时，而制成胃内滞留片后可在胃内滞留时间56小时，并具有骨架释药特性从而进一步提高了某些药物的生物利用度，可视为一种特殊的骨架片。一胃内滞留片的组成，释药原理及特性胃内滞留片系由药物、一种或多种亲水胶体及其它辅料组成的口服制剂，又称为胃内漂浮片，属于流体动力学平衡系统（hydrodynamically balanc

22、ed system HBS），实际上是一种不崩解的亲水性骨架片。特性：片剂接触水后在体温下表面水化形成凝胶屏障层，并膨胀保持原有片剂形状；片剂的组成有利于片剂在胃内的滞留；主药的性质、用量、赋形剂的选择能符合滞留片的要求和体内外释药特性，能缓慢溶解、扩散，能维持胃内较长时间释药，一般56小时。二胃内滞留片的药物特性药物的效能高，剂量范围小，在片剂中的比例一般为全片的550%，不影响片剂在胃内的滞留时间；药物在酸性条件下稳定，且宜于在酸性条件下溶解吸收的药物，如美托洛尔等；胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁；胃部治疗药物，如呋喃唑酮；在小肠上部特定吸收部位的药物，如VB12；半衰期短，一般缓释口服制剂不

23、能满足缓释时。三骨架材料尽量要选择能适应全粉末直接压片的材料，否则用湿法制粒压片不利于片剂在胃内水化而滞留。亲水胶体骨架材料：HPMC、EC、PVP、PVA等四胃内滞留片的成型技术要点粉末直接压片，压片力的大小，合适的硬度，有适宜的孔隙，密度1。第六节 缓释包衣技术包衣技术是制剂生产中最古老最常用的一种方法，迄今已有150余年历史，高分子科学的发展，新的具有各种性能的聚合物材料不断被引用到药剂学领域，新的包衣设备与技术开发，推动了新剂型的研究和发展。包衣有如下目的：1掩盖药物的不良臭味；2防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性；3改善外观，便于识别等；4控制药物在胃肠道的一定部位释放或缓缓释放

24、。5可将两种有配伍变化的药物成分分别置于片心和衣层，以免发生变化。应用包衣成膜技术制备缓释和控释新剂型则是一个重要的发展。近年来药剂学工作者对用包衣成膜技术制备缓释和控释新剂型的设计和生产过程进行了量化控制的研究，科学地设计出定量化的处方和工艺过程，以确保包衣制剂特定的释药性能和批间的重现性，用计算机软件来实现这种量化设计和控制，使产品按程序定量地释放出药物。一、缓释包衣材料：（一）乙基纤维素（Ethyl cellulose）性质：本品是用纸浆或棉纤维经碱处理所得碱纤维，再用氯乙烷进行乙基化而制得。由于分子中乙氧基含量不同，乙基纤维素可有各种类型，不同类型的EC性质如抗拉强度、伸展度、柔软度、

25、粘度与聚合度等均有差别。药用乙基纤维素产品有7CP、10CP、20CP、45CP和100CP等粘度规格。美国DOW公司（陶氏公司）生产并由英国卡乐康公司代销的EC产品有：ETHOCEL7CP、10CP、20CP、45CP和100CP（以上CP是指厘泊）乙基纤维素为白色易流动的颗粒或粉末，不溶于水、胃肠液、甘油和丙二醇，不同取代度的EC的溶解性能不同。用途：EC可以作为片剂的粘合剂；不溶性缓释骨架材料；作薄膜包衣材料；用于片剂，小丸剂等的缓释和控释包衣。水分散体（Aqueous dispersion）：将EC等以水分散体的形式应用，被称为“假乳”（Pseudolatexes），水分散体的出现，标

26、志着对工艺条件的明显改进，并开发出许多新用途。水分散体的优点： 水性系统，不用有机溶媒，安全；稳定性，释药稳定均匀；释药速度易调整（通过聚合物用量调整或用添加剂调整，如加入水性物质作致孔剂使释药加快）； 释药对pH变化不敏感；生产规模增大，释药速度的重现性好；使用方便（用量少，在包衣过程中同时成膜，无毒：人体内不吸收，排出体外。水分散体的制备：水不溶性胶乳粒在水中乳化而使聚合物沉淀，也有一些是聚合物微粒分散而成。在膜的形成过程中，乳微粒首先结合成封闭的球体堆积层，然后随着水的蒸发，表面张力增大，使球体结合。当温度高于“最低成膜温度”时，它们就形成一层致密而连续的膜。水分散体由于避免了有机溶剂的

27、危险如易燃、易爆、有毒等，避免安装昂贵的溶剂回收和防爆装置，从而成为第一选择。Colorcon公司（卡乐康公司）的EC水分散体称为Surelease是加入增塑剂的白色胶状乙基纤维素水性分散体，用于小丸、小粒、晶体、片剂等控释包衣，掩盖味觉，形成一层不透水膜，隔绝后续包衣过程水分的渗入，作屏障、隔离层包衣，控释骨架片的造粒等。Surelease是用(相转变法制备，为具有氨味，含25%直径为0.2m固体粒子的EC水分散体，为混悬液。Surelease组成：成膜聚合物 ethylcellulose增塑剂 癸二酸二丁酯或精馏椰子油稳定/复合增塑剂 油酸（Oleic acid）水性基质 氨水溶液（氨水使

28、乳胶微粒带电荷，分散好，稳定；氨水挥发后，颗粒聚合）抗粘剂 轻质硅胶 苏丽丝应用时用纯水稀释至8%15%，低速搅拌15min后即可包衣，并在包衣过程中不停搅拌，以防沉降。目前苏丽丝有三种型号：苏丽丝E-7-7050 普通型或标准型苏丽丝X EA-7100苏丽丝XME-7-7060苏丽丝X比苏丽丝含有较多的轻质硅胶（抗粘剂），可达15%，而苏丽丝XM则用精制椰子油代替普通型中的DBS（癸二酸二丁酯）作增塑剂。Aquacoat是美国FMC公司合作，进口销售的乳胶液状的水性包衣，是FDA批准的第一个水性胶态分散体，收载于USP中，为乙基纤维素（N型，10cP）的伪胶乳，是用直接乳化溶剂蒸发方法制备。

29、含25%(g/g)EC，总固体量约为30%，内含相当于EC重量2.7%的SDS及5%十六醇作稳定剂，有时还可加少量消泡剂和抗菌剂，用时需加增塑剂。Aquacoat组成： 乙基纤维素 0.10.3m 24.529.5% 十六烷醇 辅助乳化剂和增塑作用 1.73.3% 月桂醇硫酸钠 降低聚合物与水相间的 0.91.7% 界面张力，防止聚合物 粒子聚集和结块 全固体成分 28.032.0%当使用Aquacoat时必需添加增塑剂：棕檬酸三乙酯（Triethyl citrate）、乙酰甘油酸酯（Acetylated Monolycerides）、三乙酸甘油酯（Triacetin）（二）聚丙烯酸树脂（po

30、lyacylic resin）：一般常将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸甲酯共聚物统称为聚丙酸树脂，为一大类聚合物，由于化学结构和活性基团的不同，本品具有各种溶解性能的类型的产品，如胃溶型的、肠溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。代表性产品有Rohm公司（罗姆）生产的Eudragit优特奇1. 聚丙烯酸树脂的类型甲基丙烯酸丙烯酸甲酯（或乙酯、丁酯）共聚物聚丙烯酸树脂I号为肠溶型丙烯酸树脂乳胶液（甲基丙烯酸丙烯酸丁酯比例为1：1，分子量Mav25万），由于分子中含有COOH基团，能在pH6以上的肠液中溶解，用时须加增塑剂，相当于德国罗姆公司的Eudragit L30D。甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物聚丙烯酸树酯II号为肠溶型丙烯酸树脂固体粉末，为甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯的共聚物（比例为1：1），Mav约为13.5万，相当于Eudragit L100，不溶于酸和水，在pH6以上的介质中可溶解。聚丙烯酸树酯III号为肠溶型的白色固体粉末，为甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯的共聚物（比例为1：2），Mav约为13.5万，相当于Eudragit S100，在pH7以上的肠液中溶解。丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯共聚物商品有Eudrag