炎症与高血压Word格式.docx

1、 57。同样，在高血压前 期（收缩压120139mmHg和舒张压 8090mmHg患者与理想血压组 比较，有较高的血浆 CRP TNF_a、amyloid_A（淀粉样蛋白_A）、 homocystine（高胱氨酸）和白细胞计数8。高血压患者的血浆可溶 性CD40配基水平和血小板 CD40/CD40表达水平升高9。以上研究表明高血压患者存在低度慢性炎症状态 （lower_gratechr onic in flammatory con ditio n） ，但不能阐明炎症促使高血压的发生、发展，还是由于血压升高的结果。大规模的前瞻性研究结果提 示炎症可能发生在高血压之前，是高血压的一个独立的预测因素

2、。Engstrom : 10观察1796名无高血压的健康男子，其血压与 5项炎 症指标的关系；发现经过15.7年，发生高血压或血压升高者与基础 时炎症指标升咼的项目数有关。有三项炎症指标升咼者与无炎症指标 升高者比较，其收缩压及脉压差均有显著性增高。 Sesso : 11在一组20525名45岁以上健康女性（Women s Health Study） 平均随访 7.8年，其中5365例发生血压升高者，血浆 CRP水平也增高。经校 正其它危险因素后，血浆 CRP水平五分位分组显示，CRF水平最咼组 发生高血压的相对危险度是最低组的 1.52倍。Niskanen 12对379例中年血压正常男子随访

3、11年共发生高血压124例（33%），其中hsCRP 3mg/L高血压发生率是v 1mg/L的2.8倍，经校正有关代谢综合征 的危险因素后，这种差异仍然存在。近年来，认为炎症与高血压是具有高危 CVD的共存现象，特别是在代谢综合征患者，高血压、动脉粥样硬化性血脂异常、胰岛素抵抗和 肥胖常合并存在血浆炎症标志物（CRP）的增高，其机理仍不是很清楚。 Grundy : 13认为炎症与代谢紊乱构筑血管疾患的发生。某些高血压 可能源于代谢性炎症（metaflammatio n）的血管损害。Un ger Thomas（ISH2006）在题为“高血压是一个炎症性疾病”的报告中提出（1）高血压血管炎症有证据

4、吗（2）炎症如何引起高血压血管病变（3）谁 是主使者（4）血管炎症能将高血压、AS（动脉粥样硬化）和血管瘤联系 起来吗2炎症与高血压发病机制的联系Bataillard 14用二氧化硅降低Lyon高血压鼠的单核细胞免疫活 性，可防止其血压升高。McCarron等15在自发性高血压鼠用LPS（脂 多糖）或促炎症因子诱导，可增加单核细胞对内皮细胞的粘附性。Dorffol等16观察到在原发性高血压患者，其周围血单核细胞具 有促炎症活性，在AngH （血管紧张素H ）刺激下分泌IL1 B及一些炎 症因子，用ARB血管紧张素受体阻滞剂）氯沙坦治后可防其发生。在 动物实验，几种高血压模型中可以见到其血管和靶

5、器官如肾、 心血管等，有单核细胞/巨噬细胞的浸润，而用 AngH抑制剂可防其产生或 减少巨噬细胞的浸润17。在动脉粥样硬化炎症机理的研究方面近年来取得重大进展，这对炎 症与高血压关系的研究有重要的启示。在以下几个方面可供探讨：（1）原发性高血压周围阻力血管显 示正肥厚型重构（eutrophic remodeling），血管的周径和内径均减少，中层/腔比例增大，而中层 切面积与匹配正常血压者无差异。这种小血管的平滑肌细胞并无肥厚 或增生，只是沿狭小的内径再排列分布；同时伴有细胞外基质沉积 （extracellular matrix depositio n） 增加。这种平滑肌细胞的重构（restr

6、ucture） 可导致血管收缩或周围细胞的凋亡（apoptosis），增加向内生长，也可能是平滑肌细胞向内移动再分布的结果。 Schiffrin:18报道这种小血管重构在原发性高血压I期患者均存在， 而且出现在内皮功能损害（-60%）左室肥厚（-45%之前，是高血压患者首 先出现的靶器官损害；并指出：阻力血管的重构是出现在高血压发生、 发展之前，还是血压升高的后果，还未确定。炎症可以激活 RAS肾素_血管紧张素系统），引起血管重构和高血压。AngH对血管壁有明 显促炎作用，包括产生活性氧、炎性细胞因子和粘附分子。 AngH可通过激活转录因子NFk B途径，启动炎症因子的表达19。在胰岛 素抵抗

7、综合征（代谢综合征）各组均显示炎症标志物的水平增加，而这 种亚临床的慢性炎症大都是在高血压发生前已存在。 Brasier等:20提出AngH IL_6、CRP和血管紧张素原之间的反馈循环理论：认为 炎症血管局部产生AngH刺激产生IL_6，后者引起肝脏合成更多的血 管紧张素原，在活化的血管 RAS作用下生成AngH，一经促发后产生 放大效应。AngH并可氧化脂质，进一步加重血管损害和发生肥厚性 血管重构（hypertrophic remodeling） 。 炎症细胞因子可增加信使细胞因子如 IL_6的表达，将局部炎症信号传导到肝脏，使急性期蛋白如CRP合成增多。实验研究发现21， CRP不仅是

8、高血压和 AS的一种标志物，其本身可降低内皮细胞 eNOS内皮源性一氧化氮合酶）的表达和NO一氧化氮）的合成，或直 接降低NO生物活性，减少PGI2（前列环素2）的生成，诱发内皮细胞 功能障碍；上调AngH受体与增加PAI_1（纤维蛋白溶酶原激活剂抑制 因子_1）的表达。并观察到 CRP及其它细胞炎症因子和趋化因子（chemokine）可促使血管平滑肌细胞增生、迁移和合成，从而对血管壁重构起到直接作用22。（3）有关动脉硬度与高血压的关系23,在一组中年人群，用颈动 脉超声方法，经过6年观察，发现动脉硬度增加1标准差，发生高血 压危险性增加15% Dernellis 和Panaretou 24

9、也证实以大血管 超声测定其硬度和脉波速度（PWV）改变，在血压升高前就已经发生，炎症分子（CRP IL_6和TNFa ）水平增加。Franklin :25评述：高 血压与动脉硬度的因果关系是双向性的， 而由于交感兴奋和迷走降低引起心率增速，可以导致动脉硬度增加和高血压；也可由摄盐增多， 动脉壁增厚，血管内皮细胞改变以及AngH受体上调致动脉硬度增加。 在糖耐量损害，发生H型糖尿病和/或高血压之前就有动脉硬度增加， 炎症倾向可能是其原因。也可以有遗传基因影响，白细胞端粒间距 （telomere length） 缩短者（一种生物年龄的指标），可以有脉压增宽和PW增加。因此，他认为动脉硬度增加预测发

10、生高血压并不是唯一 的途径，患高血压有很多原因，是一种镶嵌机制（mosaic mechanism）。 NO在调节大血管硬度以及高血压与动脉硬化性心脏病的发生、发展 有重要作用；同时，自主神经系统，RAS和细胞因子的瀑布样作用与 NO和NOS之间的平衡，决定着内皮功能，动脉扩张度 （硬度）和血压 水平。（4）在肾血管和肾小管间质结构改变的 SHR自发性高血压鼠），其血压升高之前已见有巨噬细胞和淋巴细胞在小管间质中浸润，并用 NFk B（核因子k B）抑制剂PDTC吡匕咯烷二硫代氨基甲酸酯）预先处理，可防止其血压升高；并有 NFk B活力和ICAM_1 MCP_俵达的抑制26。Johnson 27

11、认为微小型获得性肾损害 （subtle acquired renal injury） 的高血压，虽然导致肾小管间质炎症反应的原因有不同，但在肾间质发生免疫细胞浸润和氧化应激所致炎症反应， 可能是发生发展咼血压的病理基础，并认为是具有盐敏感性原发性咼血压患 者的一个共同机制。（5）原发性高血压同时存在 HIS（高胰岛素血症）、IR（胰岛素抵抗）、糖和脂质代谢异常的亚型，称为代谢性高血压 （metabolichypertension） 28。随着社会发展，生活改善，肥胖（内脏性）、高 血糖、高血脂的发生率近年来明显增加；高血压的发生也大幅度的上 升。大量研究证明高血糖、高血脂可直接损害血管内皮，抑

12、制 NOS减少NO生成和利用，产生多种炎症因子和活性氧，导致血管发生炎 症反应和氧化应激29。代谢性高血压是以血压升高为主要表现的 代谢综合征（metabolic syndrome MS）。根据IDF对MS定义，肥胖（内 脏性）是必须具备的条件。这是由于脂肪组织中有大量巨噬细胞募集， 产生大量炎症因子如IL_6、TNFa，IR和脂肪肝。过度内脏脂肪也可 咼度激活交感神经系统，易引起咼血压和心率增快。病态脂肪组织分 泌大量瘦素（leptin），通过视丘下POMC阿黑皮素原”黑皮质素，下 丘脑外侧区MC3/4R黑皮质素3/4受体）输出，激活交感、抑制迷走， 对心、肾作用而发生血压升高，心率增快，并

13、使外周葡萄糖利用增加30（6）细胞核受体活化物：如过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator_activated receptor PPARs） 与血压调节和血管炎症有关，在动物实验中可下调主动脉的炎症反应， 在人体可减少血清炎症标志物31】； ppAa激动剂能明显改善内皮细胞的功 能，减轻大鼠血管紧张素诱导的高血压， 在调节脂质代谢和脂肪细胞形成起到关键作用，对调节炎症的发生和 AS的形成，有重要的抗炎 症作用32。3高血压靶器官损害的炎症机制血管炎症的特征是单核细胞和淋巴细胞在内皮下聚集，产生趋化因 子，增加粘附因子的表达，促使 VSMC血管平滑肌细胞）的增

14、殖，并 使细胞外基质的生成和降介失衡。炎症在血管重构的作用受到重视4。早期在SHR研究，发现单核/巨噬细胞在血管内的浸润；通过 这些“原发性（primary） ”免疫系统的改变，对血管壁和/或肾脏产生 炎症反应，导致高血压的发生33。后又报告高血压本身或其它引 起血压升高的因素（如AngH ），可导致白细胞（巨噬细胞）在组织浸润 和/或激活、释放细胞因子、氧自由基或其它炎性物质 34。Ohki等35发现人单核细胞在压力改变下，IL8和IEX_1（即刻早期基因） 表达增加。Hilgers 36认为机械应激如高血压本身对血管存在“继 发性（secondary） ”炎症反应。由 AngH诱导的高血压

15、，其肾脏巨噬 细胞浸润更为明显，治疗干预后显著减少而器官得到保护。这种“继 发性”免疫炎症反应一旦开始，将使血压持续上升，血管重构和动脉 粥样硬化，发生心、脑、肾等靶器官损害。因此，炎症是连接高血压 和冠心病及其它靶器官损害的纽带。盐敏感性高血压，多数可能是微小型获得性肾损害，导致肾小管间 质炎症反应，肾组织早期出现单核、巨噬细胞浸润；由盐抵抗转而为 盐敏感性高血压37。代谢性炎症更是由营养物和代谢过剩触发炎症，其分子及信号通道相似于传统（低度）的炎症反应。免疫反应与代谢调节是高度整合（integration）,其稳态机制（homeostasis）的失衡将发生代谢性炎症38,导致一些慢性疾患如

16、肥胖、脂质异常、脂肪肝、糖尿病及高 血压的发生和聚集。综上所述，目前尚无足够依据证明炎症是高血压的原发因素，低度 炎症是血管重构的主使者（player），与高血压及其并发症的发生、发 展有密切关系。单核/巨噬细胞在组织浸润，多数是一种“继发性” 的事件，可由代谢、应力（biomechanic）、及神经体液、氧化应激等 多方面的因素所启动，血管重构，血压升高；若这些因素持续存在， 血压持续升高形成高血压及其靶器官损害。4炎症的干预与高血压防治炎症与咼血压密切相关，抑制炎症是否能用于治疗和/或干预咼血压 的进展及减轻其靶器官损害。已知改变生活方式、戒烟、运动、和控 制饮食，可降低CRP39水平和心

17、血管疾病的风险。1级和2级预 防研究显示，他汀类药物对心血管事件的治疗作用， 可能得益于其抗炎作用40，ASCOT_LLA试验首次证实，对于胆固醇不高的高血压 患者，采用阿托伐他汀治疗后心脑血管事件显著减少。 他汀类能改善内皮功能，降低血浆 CRP ICAM VCAM等炎症因子水平，减少 MCP_1 表达，抑制NFk B激活；从而降低AngH引起的一系列炎症效应，减 少巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞的募集和浸润。Brisighella 心 脏研究41显示在高血压伴有高胆固醇血症者，在用他汀治疗5年， 可见血压明显降低。认为其降压作用与降低胆固醇无关， 是通过改善 内皮功能，减少炎症介质，抑制炎

18、症反应等非调脂作用的结果。已有大量临床资料显示 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）和ARB血 管紧张素受体阻滞剂）显著改善高血压患者的血压及其并发症。有报 告42认为抑制RAS可降低血管炎症反应，逆转 AngH对内皮功能 的损害；从而达到控制高血压及其并发症的发生。实验研究显示 ARB阻滞AT1R血管紧张素1型受体）的炎症作用，而同时增强AT2R（血管 紧张素2型受体）的抗炎症作用，降低CRP IL_6、TNFa与MCP_等 炎症介质。Schupp报道43有些ARB选择性激活PPAY。后者通 过转录因子，调节脂质代谢和生成脂肪细胞而获得抗炎症作用 32。在代谢和炎症的交界面来寻找其治疗靶点，是

19、近年来较新的领域38。针对JNK（Jun激酶）靶点，用抑制肽类合成小分子抑制剂， 或RNA核糖核苷酸）干扰（RNAi），显示在小鼠模型具有改善胰岛素作 用。而在脂质相关的信号方面，用噻唑烷二酮（TZD）取得效果，如PPAR 丫配体作为胰岛素增敏剂，具有调节代谢和抗炎效应。有报道 44TZD的降压作用，可能通过恢复内皮依赖性扩血管作用，减弱交感过 度激活，抑制细胞内 Ca+ +的增加和血管平滑肌细胞增殖；对伴有 心血管疾患的代谢综合征具有良好的作用。控释硝苯地平（CR Nifedipine） 45可增加脂联素（adiponectin） 水平，抑制单核细胞_衍生微粒和单核细胞在内皮的粘附；氨氯地平（长效二氢吡啶类钙通道阻滞）具有与此型通道无关的多效性、抗炎症 作用：抑制脂多醣诱导大鼠主动脉平滑肌细胞产生的 TNFa、IL_1 B、 自由基及诱生型 NOS46,抑制受损血管内皮细胞表达多种炎症因 子。提示二氢吡啶类钙拮抗剂具有降压外的抗炎和抗氧化作用， 可适用于高血压合并动脉粥样硬化的患者。通过干预炎症过程对咼血压的有益作用，进一步阐明咼血压及其并 发症的炎症机制，有助于拓展对高血压防治的思路和策略， 从而降低 高血压及其并发症的发病率和死亡率。