术后认知功能障碍和阿尔茨海默病相关的发病机制思考概要文档格式.docx

1、术后认知功能障碍（posto perat ive cog nitive dysfunctio n, PO CD 是指麻醉手术后引起的神经认知功能紊乱, 表现为性格改变、学习记忆能力下降、认知能力异常等中枢神经系统功能障碍, 严重的可出现痴呆。这一麻醉手术后的并发症常发生于术后数周或数月, 少数人可长期存在, 可以影响患者的学习记忆、社会活动, 甚至可以导致患者丧失生活自理能力, 给社会及家庭带来沉重的负担, 而目前其发病的具体机制仍不清楚, 可能的机制1-4有:1. 1 中枢胆碱能系统功能降低中枢胆碱能系统在学习、记忆、注意力等认知功能的调节中起关键作用, 乙酰胆碱是脑内广泛分布的调节型神经递

2、质, 分布的复杂性决定了中枢胆碱能系统在影响认知功能方面的重要性。相关研究显示:中枢胆碱能系统的功能随着老龄化而逐渐减退, 在人类大脑中, 各种胆碱能系统的指标随着年龄增长而降低, 这种减少主要发生于中老年人的海马及临近的颞叶皮质区域, 这与临床研究结果相吻合, 年龄越大, P OCD 发生率越高, 说明PO CD 的发生存在一定的生理基础, 但是同时我们注意到, 目前使用的多数麻醉药, 比如吸入麻醉药异氟烷、七氟烷以及静脉全麻药芬太尼和丙泊酚等均可与中枢胆碱能系统作用, 并且术前的抗胆碱能药物的使用, 术后炎症反应以及人体的应激反应均会降低中枢胆碱能系统功能, 从而造成患者术后认知功能下降。

3、1. 2 炎症免疫反应学说临床研究显示手术（大小, 部位 不同, PO CD 的发生率不 中南大学湘雅三医院麻醉科 湖南长沙 410013同, 手术刺激越大发生率越高, 心脏手术后PO CD 的发生率明显高于非心脏手术, 所以越来越多的研究者认为炎症反应在PO CD 的发生发展过程中起着很重要的作用。研究者主要认为手术炎症刺激可以活化脑内的小胶质细胞, 而活化的小胶质细胞可以产生很多细胞因子, 比如白介素-1、白介素-6等, 这些细胞因子可以诱发脑内一系列炎症反应以及影响突触功能或直接损伤神经元, 并可产生补体成分发生自身免疫反应加重损害, 另外细胞因子还可以通过影响中枢神经系统神经递质的活性

4、, 释放, 代谢以及各种酶的活性等作用而影响认知功能, 当然也包括了对中枢胆碱能系统功能的影响。1. 3 基因学说目前研究最多是载脂蛋白E 基因（apolipopro tein E, A po E , 是位于19号染色体长臂（19q 13. 2 上的单一基因, 含有4个外显子。A po E 有3个等位基因 2、 3、 4, 分别编码apo E2、apoE3和apo E4蛋白, 其中 4亚型与认知功能关系最为密切。载脂蛋白E 可调节脂质代谢, 维持胆固醇平衡, 同时也参与神经系统的正常生长和损伤后修复, 与细胞内代谢、海马突触可塑性、胆碱乙酰化酶活性等密切相关, 不同等位基因的患者对手术麻醉的反

5、应以及耐受性不同, 同而表现出术后不同的认知损害状况, 但是临床研究并没有得到确切统一的结论, 对于其具体的机制还有待于深入研究。1. 4 麻醉药物神经毒性有研究发现吸入麻醉药异氟醚增强 -淀粉样蛋白（ -am -yloid peptide, A 的聚集和产生, 增强其细胞毒性, 促进细胞凋亡。麻醉药物诱导 -淀粉样蛋白聚集和细胞凋亡可能是PO CD 发生的一个重要原因。另外, 麻醉药物可以影响机体的免疫反应, 对不同个体产生不同的效应, 以及可以通过改变中枢69Me dicine an d Ph iloso ph y（C lin ica l De cisio n Ma kin g Fo ru

6、 m Editio n , Feb 2011, Vol. 32, N o. 2, To tal N o . 423术后认知功能障碍和阿尔茨海默病相关的发病机制思考 胡中华等胆碱能系统的功能而影响机体认知状态。麻醉药物神经毒性是目前麻醉药理研究领域的一个热点。1. 5 其他一些机制包括应激反应学说与糖皮质激素过度分泌学说等。2 阿尔茨海默病阿尔茨海默病（A lzheimer s disease, A D 是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病, 常隐匿发病, 是人类痴呆的主要类型, 主要症状为不可逆性进行性记忆力、认知力减退及言语功能障碍等。A D 是目前全球公共卫生的一

7、大难题, 其确切发病机制目前尚不清楚, 主要学说5-8有:2. 1 胆碱能损伤学说胆碱能学说是A D 发病机制的重要理论, 此学说是目前较为公认的, 也是临床上治疗A D 的基础。脑内乙酰胆碱被认为与近事记忆密切相关, 而近事记忆障碍正是AD 早期的主要临床症状。发生A D 时, 基底前脑区的胆碱能神经元减少, 导致乙酰胆碱的合成、储存和释放减少, 进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。但是对于引起中枢胆碱能损伤的原因目前并不明确, -淀粉样蛋白沉积、机体长期慢性炎症再加上机体的易感性都可能引起中枢胆碱能损伤。2. 2 -淀粉样蛋白学说该假说认为A 的生成与清除失衡是导致神经

8、元变性和痴呆的起始事件。 -淀粉样蛋白（A 是组成老年斑（senile plaques, SPs 的主要成分, 目前大量的体内外研究证实了寡聚体A 具有神经毒性, 其可以引起胆碱能神经损害, 可直接或间接激活小胶质细胞和星形细胞, 释放补体、细胞因子、自由基、细胞毒性物质等介导炎症损伤以及诱导神经细胞凋亡, 产生神经毒性。但是我们同时注意到A 的生成与清除的影响因素很多, 包括基因的易感性、机体自身的病理生理状态、炎症反应等, 究竟其是不是起始事件以及具体作用机制还有待于进一步研究, 甚至有研究者认为A 蛋白导致的机体免疫反应在一定程度上是机体正常的自身保护反应。2. 3 基因学说9目前研究发

9、现基因的突变或多型性可能与A D 有关, 相关基因包括:淀粉样前体蛋白（amy lo id precur sor prot ein, A pp 基因, CL U （clusterin 基因, 补体第一受体（complement r eceptor 1, CR1 基因和载脂蛋白E（Apo E 基因等。不同的基因型其表达的产物不完全相同, 因而可能对外界刺激以及机体本身的反应存在差异, 同时呈现出不同的病理生理状态。前三个基因主要与A 的生成与清除有关, 而A po E 基因因为存在不同的等位基因, 其主要与中枢胆碱能神经元、细胞内脂质代谢及神经细胞损伤修复等有关, 具体机制仍不明确。2. 4 其

10、他学说包括T A U 蛋白学说、钙平衡失调学说、炎症反应学说、自由基损害学说、线粒体功能障碍学说等。3 学说基础上的认识与思考103. 1 理清思路, 抓住核心唯物辩证法认为:矛盾（即对立统一 是事物普遍联系的根本内容。所谓矛盾, 在辩证法中是指 事物内部或事物之间的对立统一的辩证关系 , 矛盾的双方总是 相比较而存在, 相斗争而发展 的。换言之, 矛盾无处不在, 无时不有。矛盾是事物存在的深刻基础, 也是事物发展的内在根据。无论是PO CD 还是AD, 虽然其发病机制有很多学说, 但是我们可以看出, 每个学说70都是交叉存在的, 应激可以产生炎症反应, 炎症反应可以产生自由基而引起中枢胆碱能

11、系统功能降低以及钙平衡失调, 甚至异常蛋白沉积等。相反, 中枢胆碱能系统功能降低可以引起钙平衡失调, 可以影响中枢的免疫反应等, 而基因的变异是生来具有还是后天免疫反应等的影响而突变, 基因的多型性是如何引起认知损害的, 也不得而知, 从中我们可以看到, 矛盾无处不在, 到底哪个是始动因素, 应该是我们研究的重点, 也就是说要抓住主要矛盾。对于P OCD 而言, 手术麻醉的影响是我们研究的出发点, 而对于A D 就比较复杂, 如何抓住它的主要矛盾是我们做研究前首先需要思考的问题, 也只有找到它们的始动因素以及其后的连锁变化才能够真正认识其发病机制, 也就是说面对众多的学说, 我们要理清思路,

12、分析各种学说之间的联系, 首先要找到问题的核心。3. 2 利用联系, 加深认识世界上的事物千差万别, 各有其特定性质、存在时间和空间范围, 彼此之间有重叠又有分界。一切事物之间、事物内部诸要素之间以及事物发展前后之间表现为相互依赖、相互制约、相互影响、相互作用, 联系是事物间的普遍本性之一。对A D 的研究出现的较早, 且目前已有近100年的研究历史, 而POCD 是近几年才形成的一个概念, 被认为是手术麻醉后的并发症之一。由于A D 的研究技术比较成熟, 而更重要的是由于二者表现相似的认知功能损害以及年龄越大, 发病率越高的特点, 本着联系的观点, 很多研究者都是采用A D 的研究成果来研究

13、P OCD 。通过上面我们可以看到, 目前PO CD 发病机制方面的研究进展几乎平行于A D 。不可否认的是, 用这种联系的研究思路确实大大促进了人们对P OCD 的认识和理解, 在相对短时间内获得了很多对PO CD 的研究成果。但是目前其发病机制仍不清楚, 其原因在于A D 的发病机制不清楚, 对此我们需要进一步的分析。3. 3 认清本质, 掌握主动事物之间的相互联系和相互区别是互为前提的。唯物辩证法在肯定事物的普遍联系时, 并不否认事物之间的相互区别, 而恰恰是以承认事物的区别为前提的。如果否认区别, 事物之间只是混沌一团, 就说不清是什么东西和什么东西相联系, 也就无所谓联系。唯物辩证法

14、要求在有区别的本质之间看到它们所固有的联系, 又在有联系的东西之间看到它们的区别。虽然PO CD 和A D 是相互联系的, 但是唯物辩证法告诉我们, 它们是相互有区别的。有人提出来P OCD 可能是A D 的前期状态, 这也就意味着手术麻醉后可以增加术后A D 的发病率, 但是很多临床研究给出了相反的结论, 即研究认为手术麻醉和A D 并没有直接的联系, 这也意味着对PO CD 的研究不能够仅仅跟随着A D, 平行于A D 去研究P OCD 的话, 只能等到A D 的发病机制清楚以后才能知道P OCD 是否具有同样的机制, 这是目前对POCD 的机制研究并没有取得突破性进展的根本原因。P OC

15、D 有其独特性, 就是和麻醉与手术联系密切, 这和A D 是不同的, 这也意味着我们研究P OCD 时, 要围绕它的独特性去研究, 过度地联系AD 将无法认清其本质及找到确切的发病机制。加深认识以后需要我们进一步认清其本质, 掌握研究的主动。3. 4 反向推论, 由此及彼事物是普遍联系的, 又是永恒发展的。自从A 蛋白学说提出以来, 对AD 的机制研究长时间以来没有取得突破性的进展,Med icin e a n d Philo sop h y（Clinical D ecision Makin g F oru m E dition , Fe b 2011, Vo l. 32, N o . 2,

16、T ota l N o. 423表现为对其治疗和预防上没有很好的办法, 人们仍然不清楚其具体机制, 而PO CD 的出现可能给A D 的研究带来一个机遇。众所周知, A D 的发病因素很多, 以至于产生了众多的机制学说, 但是PO CD 不同, 从它的概念可以看出, 手术麻醉是其唯一的诱因, 只有牢牢抓住这个外因去研究其内因才有可能真正认识PO CD, 而对PO CD 的研究突破可能带来对AD 的研究突破。事情的发展促进我们对其的认识, 而认识同样可以促进事情的发展, 二者是相辅相成的。4 结语新生事物在最初出现的时候往往显得比较弱小, 对新生事物的认识、了解和实际的抉择, 也需要经历一个过程

17、。对AD 的研究基础带动了对PO CD 的研究进展, 但是目前苦于对A D 的机制研究无突破性进展的时候, 反过来, 由于PO CD 相对简单的诱因, 所以P OCD 的出现对于AD 的研究可能是一个契机, 这首先要求我们从哲学角度辩证地认识P OCD 和AD, 这将会更好地指导我们对PO CD 和A D 进行临床及基础研究。（*导师参考文献1 葛叶盈, 万燕杰, 曾因明. 术后认知功能障碍发病机制的研究进展J . 河北医学, 2009, 15（1 :113-117. 2鲍 杨, 史东平, 封卫征. 老年患者术后认知功能障碍的研究进展J . 中国老年学杂志, 2009, 29（20 :2689

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