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1、医疗药品药品安全性回顾与典型案例的分析张石革药品安全性回顾与典型案例的分析张石革(北京大学第四临床医学院北京积水潭医院北京100035)摘要目的：药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，利弊相依。疗效是人们包括医师和执业药师所追求的理想结果，而不良反应(包括毒副作用、后遗作用、三致作用)则是在与疾病搏击中所必然要付出的代价！是潜在的、正常的和不可预知的，但可规避和减少！尤其是药品不良事件应当警戒和防范的！本文着重论述药物的安全性,提示临床医学、药学工作者应在药物治疗实践中注意。方法：综述国内外近期文献。结果：人总会犯错误的，在给药中同样会发生错误，要彻底的解决给药错误和保证患者安全，需从管理和改革

2、上找出路，解决潜在问题，规避风险，警戒和防范，是持续而有效的方法，而非惩罚个体。在人群对医疗保健质量期望值迅猛升高时，主动执行风险处理程序来预防出错，不失为上佳之选。关键词药品安全性；双重性；典型案例；分析药品(Drugs)是人类生活中不可缺少的消费品，是指用于预防、诊断和治疗人类疾病或提高人群的生活质量，有目的地调节人体的生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质，也是人类与疾病抗争的重要武器。其范围包括中药材(中药饮片)、中成药、化学原料药(西药)及其制剂、抗生素、生化药物(生物制品)、放射性药品、血清及疫苗、血液制品和诊断药品等。我国有14亿人口，是药品的生产和消费大国。药品作为一类特殊商

3、品，既具有一般商品的特征，在商品流通领域中伴随经济规律而沉浮变幻，同时其又具有特殊性(包括专属性、高科技性、双重性、限时性、信息不对应性、无价性和可靠性)。五千年的历史教训告诉人们，完全按照一般商品的规律对待药品，人类就将受到应有的惩罚。药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损害患者，造成残疾，甚至死亡。药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例；依据我国ADR监测中心2005年报告：我国每年发生ADR者约250万人次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人，从而增加医药费40亿元。

4、药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的非正常死因排序为见表1:表1.全球人口非正常死因排序排序非正常死因死亡总数(万人次)1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.04道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0因此，应加强药物临床安全性的管理，这关系到患者的切身利益，及医务人员的责任所在。药物临床安全性管理涉及药物使用的整个过程，与多种因素有关。例如，药物本身的不良作用与用药差错，医、药、护专业人员的药物知识与责任，患者的特

5、征与依从性，以及药物管理体制等。1药源性疾病的概述药源性疾病(Drug-induceddiseases)又称药物诱发性疾病，是医源性疾病(Iatrogenicdisease)的主要组成部分。药源性疾病是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此发生各种体征和临床症状的疾病。药源性疾病是药物引起人体功能或组织结构损害，并有相应的临床过程；一般不包括药物逾量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的较为严重的后果。近年来，随着各类新药的不断涌现，药物品种日益增多，临床上

6、大剂量、长疗程、合并用药愈来愈多，药源性疾病呈明显增多趋势。据国外报道，由于药物不良反应而急症入院的占住院患者的3%左右，且有15%30%患者在住院期间因产生药物不良反应而延长住院期或死亡。药源性疾病发生率也从50年代的1%左右，上升到到60年代的10%20%，甚至更高。1.1药源性疾病的危害人类对药源性疾病的认识经历了一个漫长的过程。早在1870年1890年，人们对于氯仿麻醉造成猝死的原因进行调查，最终了解到是氯仿增强心肌对儿茶酚胺的敏感性，造成患者心律失常而死。1937年美国田纳西洲的一家药厂研制的磺胺酏剂问世，但酏剂中为磺胺助溶而含有的二甘醇伴有严重的肾毒性，当年就有大量肾功能衰竭的患者

7、出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，造成肾损伤，导致358人发生肾功能衰竭，107例死亡。工厂倒闭，私人厂主自杀。20世纪40年代以后，以青霉素、链霉素为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，使过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害等较为常见。60年代后，肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病更出现了增加趋势。特别是60年代的沙利度胺(反应停)事件，当时德国的梅瑞公司购买的格郁能药厂研制的专利药品沙利度胺，用于镇静治疗妊娠反应的恶心，作为非处方药销售，先后有20多个国家应用,几年内在欧洲引发了1万多例海豹肢畸形婴儿的“药害”灾难；70年代“心得宁”上市3年左右，发现严重的“眼-黏膜-皮肤”综合征

8、，致使患者失明，腹膜纤维化,甚至导致肠梗阻而死亡。一系列惨痛的事件引起医药学界和整个社会的极大震惊，也使人们对药源性疾病有了进一步的认识和警惕。目前，世界上许多国家，包括我国已将药源性疾病与其他主要疾病一样，提到了重要的议事日程，建立了相应法规和药政管理机构，对药物不良反应和药源性疾病进行管理和研究。1.2几个名词的解译药品不良反应(AdverseDrugReaction，ADR)是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应，它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应及用药不当引起的反应。是不可预见的，同时也是人类在对疾病抗争中所必然要付出的代价，但可以规

9、避。什么是严重的药品不良反应？根据国际惯例，严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一：(1)导致人体死亡或威胁生命安全的反应。(2)使患者住院救治或延长了住院的时间。(3)导致有持续或显著的器官损伤、病变或功能不全。(4)有先天性异常或分娩缺陷(死胎、畸胎、畸形儿)。1.3当前药物不良反应发生的特点有哪些当前不良反应发生的特点主要有3个：(1)发生率高，受害人广，累及人次数以亿计，对社会和经济的损失巨大。据统计，我国2002年的有关不良反应的报告达17000份，是过去10年总和的5倍；美国2002年由不良反应而致死者约10.6万人，损失1360亿美金，致死率占住院死亡原因排序的第4位。

10、另据英国报道，2002年因不良反应而死亡1100人，比过去的10年增加5倍。(2)药品淘汰率高，20世纪因药物不良反应而撤出市场的药有100多个。(3)机制更为复杂，后果更严重，近年来，由于人类基因组序列图谱的完成，过去曾不被人所认识的合并用药死因大多被揭开面纱，其根源就是由基因变异而引起人对药物代谢的个体差异。1.4为什么有些药总是在上市很久后才会发现有严重的不良反应呢？主要原因是在上市前的临床研究中的病例太少，由于时间、经费或试验样本的要求，上市前的临床研究(13期)样本量仅为5001000例(1期2050例、2期100200例、3期300500例)，而常见的不良反应发生率在1020，少见

11、的在13，偶见的低至1以下，罕见的甚至低至0.01以下，不良反应在小量人群中不会被发现，且患者合并用药后的相互作用又变幻莫测。在上市后大量人群和长时间的应用(几十年)后，才会被报道或发现，这种时滞现象是不足为奇的！例如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重的不良反应，对其实施管制已在1974年，前、后间隔87年之久；发现已烯雌酚可致女性阴道癌的危险也经历60年；苯丙醇胺复方制剂(康泰克)于1961年上市，直至2000年由美国耶鲁大学进行的一项历时5年有2000多例人群的大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生中风的几率增加50；对用来减肥者患中风的几率增加316倍。2.合理应用抗菌

12、药物2.1抗菌药物的概述抗菌药物物是用于治疗病原微生物(包括细菌、真菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、原虫以及蠕虫等)侵犯人体后所致的各部位感染或传染病的药物，其含盖广泛，分类与定义各书说法不一。其中抗菌药物主要对抗细菌，包括有抗生素、合成抗菌药、抗真菌药、抗结核药、抗麻风分支杆菌药。20世纪是抗菌药业绩辉煌的历史瞬间，1928年，英国微生物学者弗莱明在实验中偶然发现青霉素(Penicilline)；1935年德国推出磺胺药前体百浪多息(Prontosil)；1941年盘尼西林上世并应用，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元；此后，氨基糖苷类、四环素类、头孢菌素类、大环内酯类和氟喹诺酮类等

13、抗菌药相继上市，使有效地防治细菌感染的幻想成为现实。抗菌药的问世改变了人类历史，它赋予极有学识的医生治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎、结核等传染病。没有抗生素，许多在今天活着的成人，或许在婴儿或青年时期就已夭折；没有抗菌药，在1938以后的15年，100万人将死于流感和肺炎，7万多个母亲死于产褥热，13万人死于梅毒。20世纪50年代美国出版的药物的奇迹一书曾指出：感谢抗生素！从1920年美国人平均寿命54岁而到今天的75岁，在延长的近20年的岁月里，首要归功于抗菌药。2.2抗菌药物不良反应的产生因素2.2.1药物方面因素抗菌药物物作用广泛，专一性不高，药物本身对人体有毒性和致敏性。药物质量方面的因

14、素，如临床常用抗生素青霉素、氨苄西林及头孢唑啉等，因生产企业和厂家不同、制剂技术差别与原料杂质去除率的不同而使不良反应发生率有很大差别。药物在生产制备过程中被污染热源、生成水解产物、药物的剂型不同、给药方法不同、剂量与疗程不同、不同产品间生物利用度不同均可导致药物的不良反应。2.2.2机体方面因素患者机体健康状况、体质与耐受能力，有无饮酒、饮食及生活习惯，年龄、性别、体重、营养状况与个体差异；对药物的敏感性、种族或家族遗传、病人恐惧心理、精神因素等对药物不良反应的产生均有影响。擅自滥用药物等使患者对某些药物的感受性存在着明显差别，药物不良反应的发生率也有所不同。2.2.3医源性方面因素一些医源

15、性行为也是造成抗菌药物物产生不良反应的主要因素。如开大处方滥用药物，药物相互作用或配伍禁忌引发病人不良反应；如操作不当或不按药物要求适宜的温度、时间配制和贮存药液，使药物出现变化而致不良反应的发生；或在药物配制与应用中无菌条件差，被污染细菌和热源；药品流通、药剂人员与护土在药品转运、发放过程中没有按药物性质的要求分别置于干燥、冷暗、遮光处储存而使药物受冻、受热、光照或受潮引发药物分子间发生化学或物理变化，使药物变质、变性或效价降低，导致药物不良反应的发生率增加。2.3抗菌药物物的毒性反应药物毒性(Toxicity)系泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。这种作用是潜在性的，与药物的剂量和疗程有关

16、。使用小剂量和短疗程的药物，可以不显示毒性，而大剂量、长疗程用药，则因药物在体内蓄积或其毒性的累积则可显示毒性反应，造成人体功能障碍或器质性损害。一般地说，停止用药并进行治疗，毒性反应可逐渐消退。但有的药物毒性可迁延很久，甚至停药后毒性反应继续发展，造成严重后果。抗菌药物毒性反应的严重程度随剂量的增大和疗程的延长而增加，其机制可为药物的化学刺激，人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻等，也可由宿主原有的遗传缺陷或病理状态引起。毒性反应是抗菌药物物所引起的各种不良反应中最常见的一种，主要表现在神经系统、肝脏、肾脏、血液、消化道、泌尿道、给药局部的血管和皮肤等方面。2.3.1抗菌药物的肾毒性抗菌药物易在

17、肾脏产生毒性作用，肾脏是机体主要排泄器官，具有丰富的血液供应，特别易受药物的影响，这可能是由于下列几方面特点造成的。由于肾脏是药物排泄的主要器官，故也容易受到某些药物的作用而出现毒性反应。常见的有肾毒性药物有氨基糖苷类抗生素、抗癌药甲氨蝶岭以及某些-内酰胺类抗生素等。氨基糖苷类抗生素不经代谢而以原形药物从肾中排泄，约有58在近曲小管重吸收，并在此蓄积，致使肾小管发生病变。(1)肾组织血液供应量大，两个肾脏虽只占体重的0.4左右，但在安静状态下，每分钟有2025的心输出量流过，因此，易受到药物峰浓度的影响。(2)肾有相当大的血管内皮细胞表面积，抗原抗体或其复合物易于在表面沉积。(3)肾脏还有独特

18、的逆流系统，可使肾髓质间隙液中某些非盐的溶质浓缩，使浓度远远高于血浆水平。(4)肾脏又是机体的主要排泄器官，无论是肾小球滤过或经肾小管分泌的药物，均在肾脏的局部形成高浓度，从而引起肾脏损伤。可引起肾毒性的抗菌药物有以下几类：多肽类如杆菌肽、多黏菌素B及多黏菌素E；氨基糖苷类抗生素；两性霉素B；万古霉素；四环素类；氟喹诺酮类和磺胺类。肾毒性的表现有轻度的可逆性肾小球、肾小管损伤，严重的不可逆性肾功能衰竭，临床可见蛋白尿、管型尿、血肌酐、尿素氮值升高，严重时可引起少尿、无尿或肾功能衰竭。磺胺药除引起血尿外，还可发生结晶尿。2.3.2抗菌药物的神经系统毒性(1)中枢神经系统及脑神经青霉素类特别是青霉

19、素G的全身用药剂量过大或静注速度过快时，可对大脑皮层直接产生刺激作用，出现肌痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等严重反应，称为“青霉素脑病”，一般于用药后2472h内出现，可见有早在8h或延迟至9d后发生者。青霉素用至惊厥量(脑脊液中的青霉素浓度超过8gml)，可因大脑皮层兴奋性增高而导致癫痫发作。鞘内注射青霉素G或链霉素的剂量过大时，可引起脑膜刺激征或神经根的刺激症状，鞘内注射多黏菌素B、杆菌肽、两性霉素B时也可对脑膜及神经根产生直接刺激作用，大剂量应用氨等西林后，也可引起大脑损害，对伴有肾功能减退或肾功能衰竭者更易发生。第8对脑神经损害为氨基糖苷类抗生素的主要不良反应，双氢链霉素、卡那霉素、新霉素和阿

20、米卡星所引起的耳毒性以耳蜗损害为主，而链霉素、妥布霉素及庆大霉素则以前庭功能损害为主。以上分类并非绝对，各氨基糖苷类均可引起前庭或耳蜗损害，或二者兼有之。(2)神经肌肉接头处损害氨基糖苷类、多黏菌素类等应用后可发生神经肌肉接头的阻滞，引起肌肉麻痹，表现为呼吸抑制，严重者可发生呼吸骤停而危及生命。此外，林可霉素、四环素类等亦偶可发生。(3)周围神经链霉素肌内注射后可引起四唇周围及手足麻木，可能与所含杂质(链霉素胍、链霉胺有关)，杂质含量多，色泽深，LD50数值低的品种，毒性反应的发生率也较高。但精纯的链霉素制剂(含杂质量在0.5以下)仍可引起麻木、头晕等，故链霉素亦可能因与钙离子螫合而导致以上症

21、状。(4)精神症状氯霉素、青霉素G可引起精神症状，氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星可引起精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。磺胺类药物可直接引起儿童脑部毒性反应，如定向力障碍，错觉与幻觉合并共济失调。头孢咪琳和庆大霉素也可导致幻觉、谵妄、语无伦次等精神障碍。抗结核药异烟肼可引起成人健忘症状，在大剂量应用时，可致中毒性脑病，表现为人格改变。甲硝唑、替硝唑可致共济失调、眩晕、精神错乱或惊厥等。2.3.4抗菌药物的血液系统毒性(1)贫血引起贫血的抗菌药物物中，氯霉素占第一位，它可引起3种贫血：红细胞生成抑制所致的贫血为可逆性贫血，与药物的剂量有关，为毒性反应所致。再

22、生障碍性贫血，其发病与氯霉素的剂量无关，发病机理可能与过敏有关。溶血性贫血，由于红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致，两性霉素B可与细胞膜上的固醇结合，使细胞膜的通透性发生改变而发生溶血。青霉素类及头孢菌素类偶可引起溶血性贫血。(2)粒细胞减少以氯霉素所致者最多见，新生霉素、庆大霉素、四环素、青霉素与个别的半合成青霉素类，头孢菌素类、氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等也有所见。(3)血小板减少氯霉素亦可使血小板减少，头孢菌素、青霉素类、两性霉素B等均偶可引起血小板减少。(4)凝血机制异常与诱发出血大剂量青霉素类(青霉素、羧苄西林等)应用时偶可出现凝血机制异常，近年来头孢菌素中头孢羟唑(头孢孟多)、头

23、孢氧哌唑(头孢哌酮)、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢匹胺等引起的凝血机能障碍与自发性出血反应已引起临床的重视。2.3.5抗菌药物的肝毒性肝脏损害部位的不同对其代谢影响程度不同。如病变累及肝小叶，则影响明显，除多见病毒性肝炎外，尚见于酒精性肝炎病人；但在原发性胆汁肝硬化的早期，病变主要累及门脉区，对药物肝内代谢的影响并不明显，直至末期肝实质受损害才表现为肝脏代谢药物功能的减退。某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平在疗程中血药浓度可由于药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害时，对药酶的诱导作用减少，致血药浓度较正常人明显为高。新生儿期由于肝酶系统的不足，肾排泄能力的不完备，一些毒性大的抗菌药物物，如主要

24、经肝代谢的氯霉素、磺胺药，主要自肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类等均应尽量避免应用。如确有指征应用氨基糖苷类、氯霉素等时，必须在有血药浓度监测写给药，并个体化给药，以保证治疗安全有效。万古霉素、多黏菌素类、四环素类、磺胺、呋喃类均不宜选用。新生儿应用抗菌药物物时不宜肌内注射给药；新生儿体重和组织器官的成熟与日俱增，药动学过程不断随口龄的增长而变化，因此需按日龄的不同而调整给药方案。对由衣原体、支原体所致感染的儿童，如造成呼吸、消化或泌尿系统感染，可选用大环内酯类抗生素，其可抑制衣原体、支原体或军团菌的生长。但长期应用要注意两点：一是避免与-内酰胺类等繁殖期杀菌剂合用，可能发生

25、拮抗反应；二是注意其可引起肝脏损害。四环素、利福平、异烟肼、红霉素酯化物均可引起肝脏损害，林可霉素、克林霉素、羧苄西林、苯唑西林、氯唑西林、多黏菌素、头孢呋辛、头孢美唑、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、拉氧头孢、头孢地嗪、伊米配能-西司他丁(泰能)等均偶可引起血清AST或ALT升高。抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等均有不同的肝毒性，可致血清AST一过性升高，偶可致严重肝损害。2.3.6抗菌药物的消化道毒性各种抗菌药物口服后均可引起一些胃肠道症状，如恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻等。最易引起上述症状的多为红霉素、交沙霉素、甲硝唑、氟喹诺酮等药物。化学性刺激是胃肠道反应的主要原因，但也可能是肠道

26、菌群失调的后果，或二者兼而有之。抗菌药物(尤其是广谱者)的大量应用偶可引起伪膜性肠炎(尤以林可霉素较常见)或使肠道内许多能合成维生素B族和维生素K的细菌受到抑制，进而发生维生素B和维生素K的缺乏也会出现胃肠道征状。2.3.7抗菌药物的局部毒性很多抗菌药物物肌内注射、静注或气溶吸入后可引起一些局部反应。肌注后多发生局部疼痛或硬结；静注或静滴给药后如浓度过高或速度过快常可导致血栓性静脉炎，伴不同程度的疼痛和静脉血管变硬。这一情况尤易发生于静滴红霉素乳糖酸盐的过程中。2.3.8其他毒性其他毒性反应尚有四环素所致乳牙变黄，牙釉质发育不全及婴幼儿颅内压升高。氯霉素致早产儿、新生儿灰婴综合征；两性霉素B可

27、致心肌损害，导致心室颤动或心跳骤停，万古霉素也有类似的报道。给予大剂量杀菌剂可因细菌迅速死亡，释放大量内毒素而引起治疗休克等。四环素类抗生素可与新形成骨和牙齿中所沉积的钙相螫合，从而引起牙齿的色素沉着牙釉发育不全，进而易于发生龋齿，故对新生儿或8岁以下儿童禁用。氟喹诺酮类药不良反应发生率约为5，常见主要表现为短时间的恶心、呕吐、腹痛、腹泻，均不重，一般不影响治疗的完成。偶有头痛、眩晕、抑郁、失眠或嗜睡等神经系统症状，多不严重。但其最突出的不良反应是对幼年动物的软骨导致损害，使承重的骨关节细胞出现水泡和受损，虽在人类中尚未发现，但少数病例曾出现严重关节疼痛和炎症。因此，氟喹诺酮类药物不宜用于骨骼

28、系统未发育完全的16岁的儿童。氯霉素类可致再生障碍性盆血、白细胞减少等不良反应，特别是长期、大量使用时更甚，对儿童不宜使用。2.4抗菌药物毒性反应的防治原则(1)每一种抗菌药物物均可发生一些毒性反应，应用任何抗菌药物前应充分了解其可能发生的各种反应及防治对策，选择品种、剂量和疗程宜按生理和病理状况及患者耐受能力来确定，不可盲目选用。走出超广谱、高价位、大剂量、长疗程、多联合的治疗误区。要结合必要的实验室检查和药敏试验选择用药，因病施治，合理选用方可达到高效、低毒的目的。(2)慎用毒性较强的抗菌药物如氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素、多黏菌素类等，对老年人、婴幼儿、妊娠及哺乳妇女等尤应注意。(3

29、)发生轻、中度毒性反应时一般可采用对症处理，重度毒性反应时停药或改用毒性较低的抗菌药物物，大多数毒性反应于停药后可望迅速消失。(4)除少数例外，避免在鞘内、脑室内应用抗菌药物物，在胸腔、腹腔、关节腔内注入抗菌药物一般并无必要。(5)氨基糖苷类抗生素宜每日1次给药，最适宜的时间为下午2时，其所致的神经肌肉接头阻滞时可采用新斯的明对抗，每次0.1251mg静注或肌注；链霉素注射后的口周及手足麻木可应用氯化钙、葡萄糖酸钙等以减轻症状；异烟肼等引起的周围神经炎可用较大量的维生素B6治疗；药物引起的血小板减少及出血可考虑输血或血小板；肌注疼痛不能耐受者可加用局麻药利多卡因等；氯霉素等引起的精神症状，患者

30、可有自杀企图，宜严加看护。氟喹诺酮类、甲硝唑、磺胺类药物可引起共济失调、眩晕、定向力障碍及精神紊乱等精神症状，用药期间不宜从事高空作业及驾驶车辆。2.5抗菌药物所致的变态反应抗菌药物中抗生素易致变态反应，轻者多见皮疹、药物热、接触性皮炎，重者有过敏性休克、血液病型反应、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血等。其发病机制主要是抗原和相应抗体的相互作用而引起。2.5.1I型速发性变态反应速发性变态反应包括过敏性休克、支气管哮喘、喉头水肿、紫绀等。多见于青霉素G或链霉素后，尤其以青霉素更为常见，在作皮肤敏感试验时亦可发生，高敏者甚至接触使用青霉素者排出的尿液或闻到臭味后即出

31、现。肌内注射庆大霉素、静注氧氟沙星亦有发生者。2.5.2型变态反应临床表现有溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少或全血减少等。青霉素类与某些头孢菌素类均可引起，但属少见，往往不伴其他过敏反应。溶血持续数周，直接Coombs试验多呈阳性，停药后溶血即可停止。2.5.3型变态反应多见于应用青霉素G所致的血清病样反应，其症状有发热、关节疼痛、荨麻疹、咳嗽、喷嚏、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。血管神经性水肿属于直接型变态反应，发生急，反应重，病情凶险，如不及时抢救常可危及生命。血管神经性水肿约90在单独应用青霉素G后引起，其余则发生于联合用药后，大多数为青霉素联合应用链霉素者，四环素类、

32、氯霉素、庆大霉素、红霉素、新生霉素等偶也可引起血管神经性水肿。2.5.4药物热有人认为药物热也属于型变态反应(但万古霉素、两性霉素B所致者则可能与药物及其杂质的毒性有关，不一定属于过敏反应)。青霉素类半合成青霉素(特别是氨苄西林)易致药物热，链霉素、新生霉素、多黏菌素B、头孢菌素、庆大霉素、四环素等均可引起药物热。药物热的潜伏期不易确定，一般在10d之内短则仅1d，长者可达25d。热型大多为弛张型或稽留型，药物热的主要诊断依据有：(1)应用抗菌药物物后感染得到控制，体温恢复正常后又再发热；或原来感染所致的发热未被控制，应用抗生素后体温反较未用药前为高。(2)发热或热度增高不能用原有感染解释，而且也无继发感染的证据。患者虽有高热，但其一般情况良好。(3)某些患者尚伴有其他过敏性反应。(4)停用抗生素后热度迅速下降或消退。2.5.5IV型变态反应接触性皮炎易发生于与链霉素、青霉素G等抗生素经常接触的工作人员、医护人员、药厂的分装人员等。一般于接触后312个月内发生皮疹出现于两手、手臂、眼睑、颈部等处，表现为皮疹、瘙痒、发红、丘疹、皮肤眼睑水肿、湿疹等，停止接触后可望逐渐消退。2.5.6抗菌药物所致的二重继发感染二重感染(Superinfection)又称重复感染或菌群交替