4 可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法注册技术审查指导原则二征求意见稿.docx

1、4 可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法注册技术审查指导原则二征求意见稿附件可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法注册技术审查指导原则（二）（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人提交可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法的申报资料，同时规范可重复使用医疗器械再处理有关内容的技术审评要求。本指导原则是对可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法的一般性要求，注册申请人应根据医疗器械产品特性提交相应的申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容详述理由。注册申请人也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、并

2、参考了国外法规、指南、国内外标准和技术规范等制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。一、适用范围本指导原则适用于可重复使用的医疗器械，主要包括以下三种情形：（一）最初以无菌形式提供给用户，并且要求用户在首次使用后、后续患者再次使用前，进行再处理（即清洁、消毒或灭菌）的可重复使用医疗器械。（二）最初以非无菌形式提供给用户，并要求用户进行处理（即清洁、消毒或灭菌）以供首次使用，并在每次使用后需进行再处理的

3、可重复使用医疗器械 。（三）仅由单个患者使用，并且预期在每次使用之间需进行再处理的可重复使用医疗器械。以非无菌形式提供，并要求用户在使用前进行处理的一次性使用的医疗器械可参照本指导原则中适用的部分。此外，按照本指导原则中的再处理说明的要求可能不足以杀灭朊病毒，申请人应提醒用户按照其他相关规定对预期可能与朊病毒接触的器械进行处理。二、清洁过程的确认对再处理说明中清洁过程进行确认的目的是：该方法（手动或自动）足以允许器械进行下一步处理并最终可安全重复使用；再处理说明中的内容应能使用户正确理解并执行相应的步骤。(一) 应在最不利情况下确认清洁过程申请人应对其再处理说明中的清洁过程进行确认。清洁确认方

4、案的设计应综合考虑产品的预期用途及临床使用时可能受到的污染情况（污染物种类），应包括清洁过程的最不利情况（如清洗最困难，污染最多时的状态等），以及至少采用一种与临床相关污物有关的定量试验方法。清洁确认方案应明确测试终点，并且能确保该器械最难以清洁的部分通过常规的清洗能够达到预期的清洁效果。对于所有试验，都应选择合理的样本量以证明试验的有效性。1.人造污物、接种部位和模拟使用再处理确认中应包括完整的模拟使用测试方案。a.人造污物申请人应选择一种人造污物进行测试。人造污物的成分应能代表其在临床使用时可能接触到的污染物，并且对清洁过程最具挑战性。例如，喉镜在检查时可能会接触血液和粘液。因此，为了模拟

5、最难以清洁的情况，人造试验污物应为多组分污物，其中包括模拟血液和粘液的物质。对血液或粘液进行单独的清洁确认不能代表最不利情况下的挑战，因为血液和粘液的混合物更难清洁。所选择的人工试验污物应对至少一种临床相关污物成分进行定量试验（例如，总有机碳或蛋白质）。不建议将孢子（或任何其他微生物标记）对数减少试验用于确定清洁方法的有效性。b.接种部位污物接种应模拟最不利情况的临床使用条件。应在器械上所有可能接触患者材料的部位接种人造污物，包括所有难以清洁的位置。c.模拟使用条件设计清洁确认方案时，应考虑模拟使用条件，特别是对于因重复使用而导致污物累积的器械，应采用模拟使用后的器械。清洁效果试验应进行多个完

6、整的使用循环，并用于评估污物累积情况。模拟使用循环次数应合理。模拟使用试验过程应与实际使用状态一致，以模拟最不利情况下的临床使用条件（例如，最不利情况持续时间）。为了试验时能充分的对器械进行污染，应对器械所有预期的功能或动作进行操作（如重复连接、弯曲等）。对照组器械应以与试验组器械完全相同的方式进行制备；阳性对照器械应脏污，阴性对照器械不得污染。2.确认方案：测试清洁过程的方法确认方案应明确清洁过程中的时间、温度和浓度等参数。清洁确认方案应在清洁说明的每个步骤中明确最短时间、最低温度、最弱的稀释度等，应能代表所有最不利情况下的再处理条件。且清洁确认方案应将这些最严格的条件用于清洁说明的每个步骤

7、。申请人应对再处理说明中的清洁方法和确认方案中的清洁方法进行详细的并行比较，以确定和解释所有最不利情况下的处理条件。最不利情况再处理条件的示例：如果清洁说明建议进行10至20分钟预浸泡，确认方案应规定10分钟。如果清洁说明建议用户在45C5C下进行手动清洁，确认方案应规定在40C下进行清洁。酶洗涤剂：一般情况下，“最不利情况”意味着最短时间、最低温度等。但酶洗涤剂例外，其通常具有“最佳有效”的温度范围。确认方案应考虑酶洗涤剂清洁说明中规定的温度范围。医用清洁器/消毒器：如果清洁过程使用了自动清洁器/清洗消毒器或超声清洁器，则最不利情况应包括自动清洁器/清洗消毒器循环或超声清洁器的预期循环参数的

8、极限值。如果器械由在清洁过程中必须冲洗的管腔、端口或通道组成，则确认方案应包括最小的冲洗参数，例如时间、冲洗量或流量以及重复次数（例如，10 mL冲洗，执行 3次）。3.试验：试验类型和方案a.选择试验类型建议至少使用一种能够直接测量有临床意义的相关污物的定量试验方法。选择试验方法时，应考虑多个因素，包括但不限于：在实际临床使用期间器械预期接触的污染物、临床相关污物成分的试验特异性，以及试验方法与拟定清洁终点间的灵敏度。无论选择何种试验类型，在验证过程中都应对器械的外表面和内表面进行目视检查。申请人应提供试验类型的选定理由，可参考国内外相关标准（如GB/T 35267、YY/T 0734系列标

9、准）、已发表的文献、已公开的测定方法等。如果申请人选择的试验方法与以上内容有差异，应提供相应理由。b.方法确认申请人应确定测试污物残留量的试验方法。试验方法应包括分析灵敏度和特异性信息，以及拟定的清洁终点，并设置对照组。建议对照组的设置如下：阴性器械对照-器械应未污染，并经受与试验器械相同的清洁和提取。残留污物的量应等于或略高于阴性样本对照。阳性器械对照-使用已知量的污物污染器械，但不对其进行清洁，然后提取残留污物。残留污物应等于或稍低于所接种的污物量。应计算污物采收率。阴性样本对照-“提取”应在未使用任何器械的情况下进行。此样本用作空白对照。阳性样本对照-在未使用任何器械的情况下将已知量的污

10、物（等于或略高于定量限度）添加到 “提取”中。c.提取方法申请人应确认回收器械残留污物的提取方法。应规定每个器械的提取方法及其采收率。确定采收率常使用彻底提取和使用已知量的污物进行提取的方法。提取应对所有表面进行采样，包括内表面（如管腔）和接合表面。在确定采收率试验时，应解决具有最不利情况挑战（最难去除）的污物成分。应确保用于从器械中去除试验污物的提取量不会太大，从而使试验标记被稀释到检测水平以下以用于测定。一些器械的设计会包含在使用过程中可能被污染但在清洁和提取过程中难以接触的较复杂内部结构（例如管腔、内部移动部件）。因此，应设计用于接触这些表面的清洁方法，包括拆卸。对于此类在结构上较为复杂

11、的器械，在提取方法确认和器械清洁确认中，应对所有相关的内部表面区域进行采样。因此，在确认研究中，可能需要额外的拆卸过程，以便从这些难以接触的区域充分提取残留污物。这种额外拆卸一般不需要拆卸基本构成组件或者破坏产品结构。对于包含预期不与临床污物和液体接触的内部隔室的器械，应证明清洁液、冲洗水和/或患者材料不会通过不完整的密封、接缝或其他内外连续气室渗入器械的内部。如果确定存在临床污垢或清洁液侵入的风险，则应证明清洁方法可满足器械使用期限内任何时候被污染的所有内部表面的清洁终点。(二) 确定模拟使用方案的资源建议在清洁过程的确认中使用最不利情况下的模拟使用方案。在适用的情况下，建议可咨询临床医生，

12、以确定实际的、最不利情况下的器械污染的程度和性质。此外，在确定再处理方案时，应考虑可操作性和人为因素问题。三、消毒/灭菌过程的确认（一）消毒/灭菌确认流程如下图所示：图1 消毒/灭菌确认流程图（二）消毒/灭菌方式的选择申请人应评价消毒/灭菌方式的适宜性，包括消毒/灭菌因子的适应性、对器械性能以及对器械材料的物理和/或化学等方面的影响，例如，选择高温压力蒸汽灭菌时需考虑压力变形、热塑等影响；选择化学消毒剂消毒时，需考虑化学腐蚀、材料兼容、消毒剂残留等影响。不应使用工业灭菌方式替代医疗机构临床灭菌方式进行确认。（三）消毒/灭菌过程参数的选择申请人对消毒/灭菌过程参数进行确认。消毒/灭菌过程参数可以

13、是下列因素按照规定顺序的一种或多种组合：1.消毒/灭菌因子的浓度；2.温度；3.作用时间；4.作用压力；5.湿度；6.其他影响因素。为保证有效的消毒/灭菌过程，若需要，应确认消毒/灭菌过程的前处理、后处理，如：可重复使用医疗器械消毒/灭菌前应进行的处理，如浸泡、保湿、清洁、清洗、干燥、包装、器械的数量或装载量、摆放位置、用于达到装载量的辅助器械的选择等内容；可重复使用医疗器械消毒后的处理，如终末漂洗、干燥、转运、存放、包装等内容；注：干燥可结合可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法注册技术审查指导原则（一）（五）再处理说明中第11项“干燥”的内容；可重复使用医疗器械灭菌后的处理，如存放、排风等

14、内容。（四）消毒/灭菌过程确认1.验证方式为最大限度的重现可重复使用医疗器械的实际使用时的消毒/灭菌场景，代表其在临床使用时的接触到的病原微生物，消毒/灭菌验证过程建议采用微生物培养的验证方式，不建议采用生物指示物或化学指示物等间接方式进行验证。2.参考微生物的选择根据不同的器械的预期用途、风险水平、消毒等级、消毒/灭菌过程的抗力、器械自身生物负载的抗力等因素，申请人应确认参考微生物的代表性。3.染菌部位的选择申请人应指定染菌部位，并阐述理由。染菌部位的选择原则应能模拟最不利的临床使用条件，并易于测试。4.染菌评估申请人应确认用于验证的可重复使用医疗器械上的参考微生物数量，如，用于消毒验证的可

15、回收参考微生物数量应不小于1105，用于灭菌验证的可回收微生物数量不小于1106，并应规定合适的阴性对照和阳性对照。5.清洗/消毒灭菌过程确认申请人应确认消毒/灭菌过程，并制定相应的方案，并使用挑战过程来进行确认，用以模拟临床清洗/消毒过程中的最不利条件。通常使用少于说明书规定的常规消毒/灭菌作用时间作为挑战，如说明书规定的常规蒸汽灭菌过程为121，30分钟，挑战验证工艺可选择121，20分钟；说明书规定的器械常规消毒过程为15分钟，挑战验证工艺可选择10分钟。 确认后的消毒/灭菌参数方可标注在说明书中，申请人在说明书中也应注明：若在使用环节对参数进行调整，如降低消毒剂浓度、增加负载数量、降低

16、处理温度、减少处理时间，则新参数必须经过验证后方可使用。6.消毒/灭菌效果评定消毒/灭菌效果通过具体杀灭对数值进行评定，申请人应根据可重复使用医疗器械与人体接触的部位、接触污染物的种类及数量、可能导致的风险程度等因素综合考虑。进行一个消毒过程后，杀灭微生物效果的杀灭对数值应至少3， 进行一个灭菌过程后，杀灭微生物效果的杀灭对数值应至少6。7.评价可能的残留（如适用）为确保器械在预期使用的安全，应评估消毒/灭菌因子在使用中或使用后，可能的残留物质对可重复使用医疗器械和患者的潜在影响，残留的消毒/灭菌因子浓度不超过化学助剂制造商规定的水平，并应有相应的控制措施，这些措施可包括多次漂洗、加热解析、灭

17、菌剂强制排除、强制排风等方式。申请人应向消毒剂/灭菌剂制造商获取安全使用要求、被处理器械上允许残留的最大值以及用于确定残留的检测方法。8.灭菌工艺对产品使用期限的影响对可耐受两次或多次灭菌的可重复使用医疗器械，申请人应确认灭菌次数或使用期限，或者提供给使用者每次灭菌后进行器械性能检验的方法和接受准则。可参考可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法注册技术审查指导原则（一）中（五）再处理说明中12项“重复使用寿命”的内容进行确认。四、注册申报资料要求本指导原则未提及的注册申报资料应符合关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告的要求。可重复使用医疗器械再处理说明中的内容都应经过确认。

18、再处理说明的确认方案和报告应在产品申报资料研究资料的“灭菌/消毒工艺研究”中提供。对于列入附录应提供再处理说明确认方案和完整试验报告的产品列表表1中的软性内镜类产品以及具有表2中设计特征的表1中产品在注册申报时应按照本指导原则要求提供完整的再处理说明确认方案及确认报告；对于未列入列表中的产品也可按照本指导原则要求执行，同时在注册申报时若有其他法规、规范性文件规定或在审评时认为需要提供完整的再处理说明确认方案及确认报告的，也应提供相应的资料。（一）清洁确认方案的要求清洁确认方案应至少包含以下内容：1. 基本信息a) 试验产品信息明确产品的名称、型号规格、适用范围、结构组成等。如注册单元中包含多个

19、型号，应说明所选取的典型性试验产品的型号以及选择的依据；b) 清洁类型应说明本次确认的清洁类型：手动和/或自动。清洁类型应覆盖说明书中提供的清洁类型；c) 清洁工具如果申请人提供的，用于本产品特定的清洁工具，应提供完整的清单以及其作用；d) 清洁剂应列明本次试验所使用的清洁剂，包括名称，类型，如适用，生产商及相关的许可证编号 。清洁剂应能代表说明书中指定的清洁剂的类型，应对选择的清洁剂进行论证。e) 清洁机如果清洁类型为自动清洁，请列名确认适用的清洁机的名称、型号、生产商以及医疗器械注册证编号。2. 污染a) 人造污染物应指定人造污染物的成分，包括所有的组份以及每一个组份的浓度。人造污染物应能

20、代表试验产品在试剂临床使用过程中接触的物质，并且应最难以清洁。不建议使用微生物作为污染物，因为微生物标记物不能代表有机污染物的清洁效果。申请人应提供人造污染物选择的论证。b) 污染部位应指定污染部位，污染部位应为产品最难以清洁的部分。如果有多个与人体接触的部位，建议污染所有的部位。申请人应提供污染部位选择的论证。c) 污染方式应说明如何使用人造污染物对试验样品进行污染的过程。3. 组别设置应设置试验样品组、阴性产品对照组、阳性产品对照组、阴性样品对照组和阳性样品对照组。对照组的制备应符合本指南清洁过程确认部分3.b的要求。应明确每个组别设置的具体方式，包含样本量。4. 清洁方法应明确常规清洁方

21、法和确认用清洁方法。确认用清洁方法应采用最短时间、最低温度、最弱的稀释度等最不利的条件进行。方案应对常规清洁方法与确认用清洁方法对比，说明并论证其差异。常规清洁方法应与说明书的清洁方法保持一致。5. 确认过程a) 应明确确认的详细过程；b) 应明确污染物残留的收集方式；c) 应对污染物残留的收集方式进行确认；d) 应明确污染物残留的检测指标；e) 应明确污染物残留检测指标的测试方法；f) 应对测试方法进行方法确认。6. 评价方法应明确结果的计算方式以及针对指定的污染物残留检测指标，建立接受准则。申请人应论证接受准则的合理性。（二）消毒确认方案的要求消毒确认方案应至少包含以下内容：1. 基本信息

22、a) 试验产品信息明确产品的名称、型号规格、适用范围、结构组成等。如注册单元中包含多个型号，应说明所选取的典型性试验产品的型号以及选择的依据；b) 消毒类型和消毒等级应说明本次确认的消毒类型：手动和/或自动，化学和/或热力学消毒；消毒类型覆盖说明书中提供的清洁类型和消毒等级；c) 消毒工具如果申请人提供的，用于本产品特定的消毒工具，应提供完整的清单以及其作用；d) 消毒剂应列明本次试验所使用的消毒剂，包括名称，类型，等级（高效，中效或低效），如适用，生产商及相关的许可证编号 。消毒剂应能代表说明书中指定的消毒剂的类型，应对选择的消毒剂进行论证。e) 消毒机如果消毒类型为自动消毒，请列名确认适用

23、的消毒机的名称、型号、生产商以及医疗器械注册证编号。2. 接种a) 菌种的选择应指定确认过程中使用的菌种。菌种应为对所选择的消毒类型和/或消毒剂等级最具挑战。申请人应提供菌种选择的依据。b) 接种部位应指定接种部位，接种部位应为产品最难以消毒的部分。如果有多个与人体接触的部位，建议接种所有的部位。申请人应提供接种部位选择的论证。c) 接种方式应说明如何使用微生物对试验样品进行接种的过程。3.组别设置应设置试验样品组、阴性产品对照组、阳性产品对照组、阴性样品对照组和阳性样品对照组。对照组的制备应符合本指南清洁过程确认部分3.b的要求。应明确每个组别设置的具体方式，包含样本量。4.消毒方法应明确常

24、规消毒方法和确认用消毒方法。确认用消毒方法应采用最短时间、最低温度、最弱的稀释度等最不利的条件进行。方案应对常规消毒方法与确认用消毒方法对比，说明并论证其差异。常规消毒方法应与说明书的消毒方法保持一致。5. 确认过程a) 应明确确认的详细过程；b) 应明确微生物的收集方式；c) 应对微生物的收集方式进行确认；d) 应明确微生物定量分析的检测方法；e) 适当时，说明中和方法，并对中和方法进行确认；f) 适当时，应包括消毒剂残留评价。6. 评价方法应明确结果的计算方式，建立接受准则。申请人应论证接受准则的合理性。（三）灭菌确认方案的要求灭菌确认方案应至少包含以下内容：1. 基本信息a) 试验产品信

25、息明确产品的名称、型号规格、适用范围、结构组成等。如注册单元中包含多个型号，应说明所选取的典型性试验产品的型号以及选择的依据；b) 灭菌方法应说明本次确认的灭菌方法；灭菌方法应覆盖说明书中提供的灭菌方法；c) 灭菌器请列名确认使用的灭菌器的名称、型号、生产商以及医疗器械注册证编号。灭菌器应为医疗机构可使用的灭菌器。2. 确认过程灭菌确认过程应遵循适当的国家或者行业标准。（四）确认再处理方法时的典型性产品选择如设计、材料和其它因素相似，可建立产品族（例如具有一系列可用尺寸的器械组），以尽量减少再处理的确认工作。也就是说，产品族中最难再处理的器械的确认数据（即，最不利情况下的器械或“主器械”）可涵

26、盖再处理难度等同或再处理更容易的器械。如果采用了这种方法，则应评价在产品族中再处理较容易的器械的所有设计特征，例如与典型代表器械的再处理挑战相关的管腔长度和直径、材料、结构和质地，并确保其与典型代表器械再处理相比挑战性较小。任何可能影响灭菌剂渗透或效力的设计或材料的变化都可能导致需要进行重新确认。如果使用了典型代表器械，则应记录相关正当理由的支持性信息。附录 应提供再处理说明确认方案和完整试验报告的产品列表表1 应提供再处理说明确认方案和完整试验报告的产品目录序号产品名称1气管镜管、小儿支气管内窥镜2超声电子气管镜3内窥镜细胞刷、内窥镜活检刷、内窥镜细胞活检刷、一次性使用内窥镜用取样刷4内窥镜

27、异物钳5内窥镜刮匙6内窥镜抓钳、内窥镜组织抓钳、内窥镜活检钳、内窥镜活组织检查钳、内窥镜取样钳、内窥镜组织检查钳7吸引管、一次性使用无菌吸引管8食道镜、纤维食道镜9鼻内窥镜、鼻窦镜、电子鼻咽喉内窥镜10儿童喉镜系统、喉镜、咽喉镜、纤维鼻咽喉镜、电子喉镜11胸腔镜12电子十二指肠镜13电子膀胱镜、电子十二指肠镜、电子胃镜14小肠胶囊内窥镜系统15内镜清洗消毒器、内镜清洗消毒系统16胆道镜、纤维胆道内窥镜、电子胆道镜17乙状结肠内窥镜、直肠内窥镜、纤维结肠镜、电子小肠镜系统、电子大肠镜、电子结肠镜18纤维上消化道镜、电子胃镜19膀胱镜、纤维尿道膀胱镜、膀胱电切内窥镜、电子膀胱肾盂镜20输尿管镜、纤

28、维输尿管肾镜21超声电子气管镜、超声电子上消化道内窥镜、超声电子胃镜22脊柱外科内窥镜、颈椎内窥镜、腰椎间盘镜、椎间孔镜、椎间盘镜23关节镜24腹腔镜、电子胸腹腔镜25膀胱电切内窥镜、前列腺电切内窥镜表2 部分难以进行再处理的医疗器械产品结构设计特征内腔（尤其是软性设计的内腔，有多个内部管腔，难以触及的内腔，分叉的内腔，表面不光滑的内腔，内部脊或锐角，尺寸太小刷子不能通过的内腔）；铰链、凹坑、有间隙的接头、会造成锐角或肋形面或其它“粗糙”面（比如，狭口）的搭接或对接接头环绕杆、叶片、激活机构、插入器等的套筒腔内的轴；器械内部通道在器械使用过程中可被挤压或捕获碎屑的两相邻表面O型圈三通阀/阀门裂

29、缝公差非常小的配件清洗时无法完全打开的夹具（例如抓钳等）可能被污染的内部小零件（例如，弹簧，磁铁等） 脊，关节或凹槽可卡住或保留污垢的粗糙面、不规则面或不连续面毛细管间隙鲁尔锁多孔材料（若可能，建议使用光滑面）绝缘护套和激活机构之间的连接（如在某些腹腔镜器械中）封闭腔室器械内部可移动的部件，比如，多芯电缆卡住的碎屑稍后有可能雾化（比如，通过电力的使用等）的结构紧密盘绕的金属轴（例如软性内窥镜钳上的盘绕轴）滑动轴机构（例如咬骨钳）可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法注册技术审查指导原则（二）编制说明一、指导原则目的和背景（一）可重复使用医疗器械再处理说明和确认方法注册技术审查指导原则，分为两部

30、分：第一部分主要规定了再处理说明的六项要求及其具体解释，第二部分对再处理说明的确认方法提出了要求，并提出对注册申报资料的基本要求。本指导原则为第二部分。（二）本指导原则目的是指导申请人如何科学合理地制定可重复使用医疗器械再处理说明及再处理说明确认方案、报告，同时规范注册申报资料的形式及内容。二、指导原则编写的依据（一）医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）。（二）医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第4号）。（三）医疗器械说明书和标签管理规定（国家食品药品监督管理总局令第6号）。（四）关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告2014

31、年第43号）。（五）YY/T 0802-2010 医疗器械的灭菌 申请人提供的处理可重复灭菌医疗器械的信息。（六）WS/T 367-2012 医疗机构消毒技术规范（七）FDA Guidance ：Reprocessing Medical Devices in Health Care Settings: Validation Methods and Labeling Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff（八）GB_T 35267-2017 内镜清洗消毒器（九）YY/T 0734.1-2009清洗消毒器 第1部分：通用要求、术语定义和试验三、指导原则中部分内容的编写考虑及说明（一）美国FDA器械和辐射中心（CDRH）于2016年正式发布了Reprocessing Medical Devices in