药品质量标准的制订.docx

1、药品质量标准的制订药品质量标准的制订 药品质量标准的制订 药品（质量）标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。我国现行的药品标准分为三级：国家药典（中国药典）、部标准（卫生部药品标准）和地方标准（各省、直辖市、自治区药品标准）。 制订药品质量标准的原则： 1、从人民健康需要出发，坚持质量第一的观点； 2、同一品种新药原则上只能制订一个部级标准，并有二年试行期，期满后修订转为正式标准； 3、后申报的标准必须达到已申报的标准水平；若比已申报的标准先进，则按先进的药品标准修订； 4、同时申报新药的，要统一标准，按其中高的标准制

2、订，若因生产水平及工艺条件不同造成杂质项目检查有不同者，可将杂质检查项目共存； 5、从药品的生理效用和临床应用的方法合理性来制订。 总之要体现“安全有效，技术先进，经济合理”的方针。 制订药品质量标准的基础： 一、查阅文献和新药命名：首先要查阅大量的文献，查阅其化学名、俗称、英文名及中文名；其次要介绍药品的研制过程，简略说明实验室研究与临床试验的时间、机构和试验结论。国外已生产的，要介绍最早上市的国家（或厂家）和时间。 二、新药化学结构或处方的确定：通过各种方法（试验数据、图谱、图谱的解析、有关文献资料）确证化学结构或组份，并注意可能存在的各种异构体。在有些情况下要规定无效异构体的限度。处方要

3、效果更优，不良反应更小。 三、生产工艺和晶型：不同生产工艺会有不同的异构体。还会产生不同的晶型。 四、晶型的性质与药效：晶型不同其生物利用度往往不同，可能会影响疗效、剂量、熔点和红外图谱等。 五、生产或贮存过程中带来的杂质或降解产物：不同生产路线会带来不同的杂质，在贮存过程中要考虑到药物的分解。 六、含量测定方法的制订：一种药物的含量可用多种方法进行测定，但在制订质量标准时往往只选其中一种。对选取这种方法的理由应加以解释，必要时需附不同方法的测定结果进行比较。同时还要说明测定的原理、方法的精度与准确度，还要讨论影响测定结果的因素等。 七、药理及毒理作用的研究：有的药物随着临床药理研究的深入，会

4、发现还有其它方面的药理作用。新药研制时还要做毒理试验、“三致”（致癌、致畸、致突变）试验。 八、药物动力学研究：主要是研究药物的吸收速率、吸收程度、在体内重要器官的分布和维持情况，以及排泄的速率和程度，作为描述到达靶器官的药物浓度与药理、毒理作用的强度和持续时间的关系等研究。与给药剂量的研究相比更为重要和具实际意义。 九、适当剂型的研究：剂型不同，药物的疗效也会不同，在确定质量标准前，要分析用药剂量、给药方法、疗程和用药时间的各种效应（疗效、不良反应）等，找出最佳的剂型用于患者。 十、新药的适应症、用法和用量：创新药物在研究初期不可能也没有必要进行全面深入的质量研究，但随着新药研究的逐步成熟，

5、被研究物质逐步形成新药时，则应有足够的资料和数据来说明这一药物的质量情况。对非首创新药的资料可从文献报道或剖析实物中获得。但药品的质量不仅取决于原料、生产工艺、辅料的种类等，更取决于不同药厂的生产诀窍。为此要对试制品进行实际的研究考察，才可为制订质量标准提供可靠的依据。质量研究内容相当丰富，但只选必要项目列入标准中。一般情况下应选用简单易行又能反映质量面貌的方法。先进的检测手段可解决许多问题，有助于更好一控制质量，但也要因地制宜，符合国情，并不断努力创造条件。 药品质量标准的主要内容及其要点： 各国药品质量标准在制订的格式方面略有不同，但基本内溶是相同的。 一、名称： （一）我国对化学药品曾用

6、过的十大命名法： 1、以公认的学名或来源命名，如葡萄糖、山梨醇。 2、以化学名或简化的化学名称命名，如异烟肼、呋喃西林、磺胺甲基异噁唑。 3、以药物效用结合化学名称命名，如抗瘤氨酸、利尿酸、扑痫酮、甲基睾丸素。 4、以单纯疗效命名，如咳必清、利眠宁、安侬痛。 5、以公认的外文名称译音，或译音与化学结构相结合，或译音与药效相结合。如硫酸可待因、盐酸可卡因、磺胺嘧啶。 6、由国外商品名称译音而来，如潘生丁、安妥明。 7、采用代号或部分代号，如681、抗疟2号。 8、以政治术语命名，如争光霉素、抗敌霉素。 9、以某种大类药物的总名称来命名，如长效磺胺、周效磺胺、抗癌片。 10、以赞美性词汇来命名，如

7、抗炎灵、优降宁、心得舒、胃安。 （二）国际上药品命名情况：由于美国的USAN(United States Adopted Name)、英国的BAN(British Approved Name)和日本的JAN(Japanese Accepted Name)等之间所用名称仍未完全统一，WHO从1953年起制订公布了国际非专有药品名(INN,International Nonproprietary Name for Pharmaceutical Substances)，以拉丁语、英语、俄语、法语、西班牙语等5种文字发布，供国际间使用。对新的INN名称在WHO的刊物上公布征询意见后确定。药理作用相同的

8、属于同一类的物质采用统一的词干。INN命名应避免给病人以解剖学、生理学、病理学或治疗学上的暗示。 （三）我国对新药命名的若干规定：化学药品方面： 1、原则上按照INN命名原则确定英文名或拉丁文名，再译成中文正式品名。药名应明确、简短、发音清晰，全名最好不超过4个音节或四个字母。 2、对属于某一相同药效的药物命名，应采用该类药物的词干，如组织胺类药物的词干为“-astine”译为“-斯丁”。所以在制订某类新药的第一个药名时，应考虑该药物名称的系列化而制订一个新的词干。 3、仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况采用音译、意译或音意合译，但对商品名和专利名不能译。 4、对化学结构不清楚或天然来源

9、的药品，可以该药来源或化学分类来考虑。如大黄素、黄芩甙等。 5、复方制剂的命名，由于含二种以上药物，可采用简缩的方法或按处方中的主药来命名。 6、避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用或治疗学给患者以暗示的药名，如风湿灵、抗癌灵等。 7、制剂名称的命名，应与原料名称一致。如消炎痛应改为吲哚美辛。 8、药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如乙醚和麻醉乙醚、蒸馏水和注射用水。有的药品化学成分相同，但性状不同，名称也异，如黄氧化汞和红氧化汞、氧化镁和轻质氧化镁等。 二、性状： （一）聚集状态：一般以白色或类白色结晶或结晶性粉末居多，但也有例外。 （二）晶型：晶型不同，生物利用度有很

10、大差异。药物晶型研究不清，盲目生产，往往会出现意想不到的质量问题。如以前我国曾生产的无味氯霉素原料均为无效晶型A。 （三）色泽：化学结构与色泽有非常密切的关系。 （四）嗅味：液态或低溶点的固态药物，常具有特殊之臭。一般与下列因素有关：1、特定的化学基团如烯醇基、醚、醛、酮、巯基等的引入后，就具有显著臭味；2、特定的环基如吡啶环的引入，就具有较重之臭；3、苯环上的取代基不同，臭也各异。 （五）溶解行为：药物的化学结构与溶剂的结构特性对溶解度具有很重要的关系。药物分子间凝聚力高于药物与水的缔合力，则药物在水中的溶解度较小；反之，则水溶性增加。对含水的药物晶体，含水量越大，溶解度越大。 （六）稳定性

11、：无论是原料药还是制剂，稳定性十分重要，所以要采取适当的控制条件，保证药品的质量。 三、物理常数： （一）熔点和熔距：纯的结晶性药物熔点十分敏锐，熔距一般不超过0.5，若受杂质影响，熔点下降，熔距增大。构型不同，熔点也异。各国药典中的溶点涵义是不同的，我国药典规定：“熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度”。 （二）沸点和沸程：与结构有密切的关系，范德华力与氢键的存在使液态有机分子相互作用，促使分子间迅速运动而又不致于变成气态分子，只有外界供给的能量足以克服这些引力时，才能形成气体分子，当蒸汽压不断增大，达到与外界压力相等时，液体开始沸腾，

12、这就是沸点。中国药典规定：“在标准压力(101.3kPa,760mmHg)下，按药典装置，自开始馏出第五滴算起，至供试品仅剩34ml，或一定比例的容积馏出时的温度范围称沸程。”药物越纯，沸程越短。 （三）比旋度：具光学异构体分子的药物，有相同的物理性质和化学性质，但旋光性不同时，有的药理作用相同，有的则相差较大。 （四）折光率：光线自一种透明介质进入另一密度不同的透明介质时，光的进行速度发生变化，即发生折射现象，且遵从折射定律。用折光计来检查某些液体药剂，可知其纯杂程度。但在制订标准时，应注意：1、折光率因温度与光线波长的不同而改变，透光物质的温度升高，折光率变小；光线波长越短，折光率越大。折

13、光率以nDt表示，D为钠光谱的D线，t为测定时的温度。 2、药典系用钠光谱的D线(589.3nm)测定供试品相对于空气的折光率（如用阿培氏折光计，可用白光光源），除另有规定外，供试品温度为20。3、折光计需能读数至0.0001，测量范围1.31.7，如用阿培氏折光计或其相当的仪器，应调温至200.5。4、测定前应用校正用棱镜或水进行校正，20时水的折光率为1.3330，25时为1.3325，40时为1.3305。 （五）粘度：指流体对流动的阻抗能力，中国药典（90版）中采用动力粘度、运动粘度或特性粘度表示。流体分牛顿流体和非牛顿流体两类。前者所需切应力不随流速改变而改变，如纯液体或低分子物质的

14、溶液；后者所需切应力随流速改变而改变，如高聚物的溶液、混悬液、乳剂分散体和表面活性剂的溶液。粘度计有毛细管式和旋转式两类。前者不能调节线速度而不便测定非牛顿流体，但对高聚物的稀薄溶液或低粘度液体则影响不大，旋转式适用于非牛顿流体。液体以1cm/s的速度流动时，在每1cm2平面上所需切应力的大小，称为动力粘度，以PaS为单位（原单位为泊或厘泊，1泊=10-1PaS）。 四、鉴别： 利用药物分子结构表现出来的的特殊化学行为或光谱特征，是鉴别药物真伪的重要依据，但还必须结合其它项目的检查结果来进行全面的考察，才能得到正确的结论。 （一）药典常用鉴别方法： 1、气体法：利用分子结构中的特殊原子，在酸性

15、或碱性条件下，加热，能产生特殊的气体，以一定的试纸试之可产生变化者即得。 2、色泽：由于同类药物往往在不同位置上有不同取代基，遇到相同试剂，可产生不同色泽。 3、沉淀反应：利用药物分子结构中的某一基团与反应试剂发生特殊的沉淀来鉴别药物。 4、制成衍生物； 5、色谱鉴识：用得最多的是薄层色谱法。 6、光谱鉴定：有的药物在红外光谱中特征吸收很强，可用红外光谱法鉴定，但灵敏度和精密度较低。有的在某一紫外波长处有最大吸收，可用紫外光谱法鉴定，也可规定药物在一定浓度下的光吸收度值或两个波长处的光吸收度比值作为鉴别依据。 （二）鉴别方法优劣的评价：可为五个等级，1级系指鉴别某一药品时所得结果是唯一可靠的；

16、2级则可能有12个因素的干扰。 五、杂质检查：制订杂质检查项目，要有针对性地检查某些特殊杂质，要检查危害健康的杂质，要检查影响药品质量的杂质。 六、含量测定：含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。 （一）制订含量测定方法的原理依据： 1、通过称取有效成分或其衍生物的重量来计算药品中有效成分的含量（重量法）； 2、测定有效成分中的离子（络合滴定法等）； 3、测定有效成分中的元素； 4、测定有效成分中的官能团； 5、测定有效成分中的某些物理常数； 6、对化学结构尚未清，或无适当理化方法加以测定的，可用动物试验直接测定其物理活性。 （二）含量限度的制订：同种药物不同剂型、不同药物同种剂型

17、，其含量限度也是不同的；要根据生产的实际水平、主药含量的多少来决定其限度。一般生产工艺成熟的或主药含量高的，其含量限度要求也高。 （三）方法选择： 1、要根据药物的化学结构、剂量大小、剂型特点和理化性质综合考虑。 2、所选用的分析方法应该是测定药物中对生理作用有效的部分。 3、所采用的方法应该可靠而具有分辨力，即要求方法专属、灵敏、准确、精密和稳定。 随着新技术新方法的不断涌现和发展，在制订质量标准时，还要根据条件考虑选择新的分析技术和方法，以不断提高质量。 制剂分析 是对不同剂型的药物，利用物理、化学、甚至微生物测定的方法进行分析，以检验被检查的制剂是否符合质量标准的规定要求。 由于制剂与原

18、料药物不同，它们常含有赋形剂，稀释剂和附加剂（稳定剂、防腐剂或着色剂等），这些附加万分的存在，常常影响对主药的测定。且不同的剂型，药典对它们又提出不同的要求，因此，常使问题复杂化。 通常，制成制剂的原料，都应符合药用规格要求后方可投料，并按一定的生产工艺制备，故没有必要在制剂分析中再去重复原料药物所有的检验项目。制剂的杂质检查主要是检验药物在制剂过程中带来的和变质后生成的杂质。 制剂的含量测定方法，除了要考虑方法的灵敏度和专属性外，还要根据药物的性质，含量的多寡及赋剂型、附加剂的影响而定。如同一种药物制成不同的剂型后，不一定能采用同一种方法测定。 此外，复方制剂中不仅要考虑赋形剂和附加剂的影响

19、，而且还需考虑两种或多种有效成分相互间的干扰。 片剂分析的基本步骤： 首先要对片剂进行外观色泽、嗅、味等物理性状的检查，然后进行鉴别和杂质检查，最后进行含量测定。 片剂的常规检查： （一）一般检查：1、重量差异试验；2、崩解时限试验；3、片剂厚度与直径均匀度试验；4、硬度试验等等。 （二）含量均匀度检查(Content uniformity test)：由于工艺和操作的关系，常使片剂中主药的含量出现不均匀状态。 （三）溶出度检查(Dissolution Test)：药物从片剂（或胶囊剂）在规定溶剂中溶出的速度或程度。 片剂的含量测定： （一）直接测定：主药含量较大，采用的方法不受赋形剂的影响，

20、或影响可以忽略不计时，一般均采用直接测定的方法。 （二）赋形剂干扰的排除：1、糖类：经水解产生葡萄糖，可被强氧化剂氧化成葡萄糖酸。为排除强氧化剂的干扰，一般用氧化势稍低的硫酸铈作滴定剂。2、硬脂酸镁：当硬脂酸镁含量高而主药含量较少时，就可能有干扰。可采用有机溶剂提取、添加掩蔽剂、通过水蒸气蒸馏等方法排除。3、滑石粉：溶解滤除法、提取容量法。4、其它：苯甲酸盐、CMC-Na、聚乙烯吡咯烷酮等也可能有干扰。 （三）片剂含量结果的计算： 按标示量计算的百分含量=每片含量标示量 100% 注射剂分析的基本步骤：观察色泽和澄明度，然后进行鉴别试验、pH值检查，最后进行含量测定。 注射剂的常规检查： （一

21、）一般检查：澄明度检查、装量限度检查、热原试验、无菌试验等。 （二）特殊检查：1、不溶性微粒检查。2、以植物油为溶剂的注射液在发生问题时，还要检查皂化价、碘价和酸价。3、极个别情况下还要检查玻璃的质量。 注射剂的含量测定： （一）直接测定：重量法、旋光法、酸量法、重氮化法、络合量法、提取重量法、提取容量法等。 （二）附加成分干扰的排除：1、抗氧剂：(1)亚硫酸(氢)钠，会干扰采用碘量法、铈量法或重氮化法对主药的含量测定，可加入丙酮作为掩蔽剂。(2)焦亚硫酸钠，对碘量法等有干扰，可用先甲醛消除焦亚硫酸钠，再进行碘量法测定。(3)维生素C，其紫外吸收峰可影响紫外分光光度法对主药的含量测定。 2、助

22、溶剂：根据不同助溶剂的特点，选用适宜的测定方法。 3、防腐剂：可采用薄层色谱分离-紫外分光光度法、差示分光光度法。 4、溶剂油：可用柱色谱分离-紫外分光光度法、高效液相色谱法、容量法等。 5、其它：等渗溶液中的氯化钠、非水滴定法中的水等。 （三）注射剂含量结果的计算：1、容量法： (N-标准液当量浓度，V-标准液消耗ml数，E-供试品的当量) 2、分光光度法： 糖浆剂含量测定： （一）重量法：加入一定试剂与主药产生沉淀，滤集、洗涤后，于一定的温度下烘干、称重，再乘上校正因素即得。 （二）容量法：注意蔗糖及其它附加成分的干扰，选择适宜的标准液及终点指示剂。 （三）经有机溶剂提取后采用：银量法、非

23、水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法、气相色谱法、高效液相色谱法。 软膏剂含量测定： （一）灼烧法：软膏剂中含有的金属类药物，经灼烧后成为金属化合物，可以称重后换算，而基质经灼烧后成为二氧化碳逸去。或灼烧后再用它法测定。 （二）双相滴定法。 （三）加热液化后直接滴定。 （四）有机溶剂萃取法：在酸性中碱性介质中，用有机溶剂提取后分离，然后按药物的性质，用适宜的方法进行测定。 （五）柱色谱分离-分光光度测定：为排除干扰，可用有机溶剂将主药溶解后，过滤，再将滤液通过特制的色谱柱，将主药分离后，用洗脱剂洗脱，洗脱液在一定波长处测定主药的含量。 （六）高效液相色谱法：亲水性基质对比色测定法有干扰，故可采

24、用本法。 复方制剂 含有两种以上有效成分，除了要考虑赋形剂、附加剂的影响外，还要虑有效成分间的相互影响。若各成分在测定时不发生干扰，可选用直接测定法分别测定含量。若有干扰，则根据各成分的物理和化学性质的共性和特性，利用相互间的差异进行定量的分离，再按原料药的分析方法进行鉴定和含量测定。中药化学对照品研究指导原则及验收标准中药化学对照品研究是中药现代化研究与产业化项目中 建立中药系列标准规范课题的重要内容，也是中药实现国际化、现代化的关键。进行常用中药材质量标准及化学对照品研究，应用现代分离、分析手段制备化学对照品，并建立符合中医药特点且达到国际通用标准的中药材质量控制及评价方法，为制定中药材及

25、中成药质量标准体系提供保证。为规范中药化学对照品研究专题的研究内容及验收指标，特制定中药化学对照品研究指导原则及验收标准，供专题承担单位和研究人员参照执行。一、目的及意义中药材是中药研究与开发的基础，历来倍受重视。目前，中药材的生产、采收、饮片加工及质量评价有待进一步完善与规范，在中药现代化、国际化进程中，首先必须从中药材的质量抓起。中药化学对照品的研究对中药材及中成药质量标准建立至关重要。中药化学对照品研究专题的设置目的是通过现代科学方法，制备并提供能够满足科研和生产中所需的中药化学对照品，进而为建立具有中医药特点的中药材质量标准规范体系及开展中药现代化研究提供技术保障。制定科学规范的中药材

26、质量标准对于确立我国传统医药大国的主导地位、促进中药进入国际市场并争取更多的市场份额，具有十分重要的战略意义。二、指导原则随着科学技术的发展，在现阶段中药研究水平基础上，对中药材的有效成分或指标性成分进行研究，参考现代医药研究的国际规范，吸收各国传统医药应用和管理经验，完善和建立符合中医药特点的中药材质量标准体系。1. 制定中药材质量标准，首先必须以中医药理论为基础，充分考虑中医药的特点。中医临床用药注重整体观点，这不仅是中医药几千年来的用药习惯，也是中医药区别与西医药的重要方面。大量临床验证及药理实验均证明，单一成分或组分与单味药的作用往往是不能等同的，这是因为中药材所含成分复杂，其药效可能

27、是各成分的综合作用。因此，仅用某一成分作为指标，来衡量该药材的质量，不能体现其内在品质。因此，建立主产区药材的指纹图谱，并在建立单指标成分含量测定基础上，探讨多指标成分综合评价体系是非常必要的。2.固定药材的植物来源，多植物来源的药材分别进行研究，制定能反映其内在质量的规范标准。3.应在国家法定标准的基础上参考国际上有关草药质量控制方法，建立科学、可控的中药材质量标准。三、研究内容应用现代色谱及分析手段，对中药材的化学成分进行提取、分离、结构测定，确定其有效成分或指标性成分，制备中药化学对照品。在来源、形状、鉴别、检查、浸出物、有效成分或指标性成分及定性定量分析、主产地药材指纹图谱、重金属含量

28、及农药残留量检测等方面进行规范化研究，参照现行中国药典制定其质量标准。、中药化学对照品研究内容1.对中药材的化学成分及药理作用进行文献调研。2.通过对所选品种的化学成分及药理研究，确定该药材的有效成分，无法确定有效成分的，可选用指标性成分。3.对照品的制备工艺研究，包括可以较大量提取、分离该对照品的方法及相应条件和详细的工艺流程研究。4.对照品结构、性质研究：(1) 中英文名称，分子式，结构式(2) 性状及理化常数：提供结晶溶剂、晶形、溶解性能、熔点或沸点、旋光度等数据。(3) 薄层色谱鉴别：包括所用色谱条件、显色条件、Rf值及彩色照片。(4) 结构测定：对已知化合物，其数据及图谱与文献值或图

29、谱一致；如不一致，按未知物标准处理。未知物要求提供足以确证其结构的化学及物理学数据(IR、UV、 NMR、MS等)。(5) 纯度及其检查方法。(6) 含量测定：提供含量测定的方法、数据及有关图谱。(7) 初步稳定性：根据化合物的理化性质，确定储藏条件。、中药材质量标准的研究内容1.对药材的资源、生产及市场情况进行考察，尽量提供植物来源、资源分布、市场品种及其主产地情况，尽量选择道地药材品种进行研究。2.对药材样品进行基源鉴定，同时注明产地、采收时间及加工方法。4.主产地药材指纹图谱研究：研究主产地药材指纹图谱，优先选择色谱法，对不同产地商品进行分析，确定共有峰，尽可能获得较多的色谱峰作为该药材

30、的特征控制其质量。5.中药材鉴别方法研究：鉴别方法的研究包括经验、显微、理化及色谱鉴别。以有效成分或指标成分/对照药材为参照，提供鉴别特征。鉴别方法必须具有专属性和重现性。6.重金属和农药残留物的监测方法及分析：用现代化分析技术进行重金属和农药残留物的检测分析。并参照如下标准执行：重金属总量200mg/kg；铅(Pb)5.0g/kg；镉(Cd)0.3mg/kg； 汞(Hg)0.2 mg/kg； 铜(Cu)20.0mg/kg ；砷(As)2.0 mg/kg。农药残留量 六六六(BHC)0.1mg/kg ；DDT0.1mg/kg；五氯硝基苯(PCNB)0.1mg/kg；艾氏剂(Aldrin)0.0

31、2mg/kg。7.毒剧成分应制定限量范围。8.制定中药材质量标准草案及起草说明。四、中药化学对照品研究技术要求及验收指标1.提供国内外对该药材的有效成分或化学成分的详细研究情况报告。2.提供该药材的植物来源、资源分布、市场品种及其主产地情况。3.药材样品的基源鉴定，同时注明产地、采收时间及加工方法。4.选择、确定对照品的实验依据。5.要求提供有效成分或指标性成分下列数据： 中英文名称，分子式，结构式； 性状及理化常数：提供结晶溶剂、晶形、溶解性能、熔点或沸点、旋光度等数据； 中药化学对照品的提取制备工艺流程：提供标准品的详细提取、分离及纯化方法及收率； 薄层色谱检查，包括所用吸附剂、溶剂系统、显色剂及Rf值，提供彩色照片； 纯度及其检查方法：纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色