药物化学重点笔记打印版Word下载.docx

1、静注宜缓慢。给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。长时中时短时超短时巴比妥，苯巴比妥异戊巴比妥，环己烯巴比妥司可巴比妥，戊巴比妥海索巴比妥，硫喷妥钠结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关： 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长 5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。影响药效的另外两个因素1. 解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用2. 脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。P = C0/Cw一定的脂水分配系数：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部

2、位 溶于水：在体液中转运； 溶于脂：透过细胞膜地西泮（Diazepam） 1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮苯并二氮杂卓类无色或白色结晶粉末，易溶于丙酮，氯仿，溶于乙醇，不溶于水4，5位开环为可逆性，不影响生物利用度溶于稀盐酸，加碘化铋钾，产生橙红色沉淀。肝脏，N-1去甲基、C-3的羟基化，羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。可抗焦虑。构效关系七元亚胺内酰胺环是活性必需；4,5双键被饱和或并入四氢唑环可增加镇静和抗抑郁作用；在C-7位和C-2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，

3、5位上进行，安定作用加强；N-1以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 酒石酸唑吡坦 N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑1,2-a并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）第二节 抗癫痫药苯妥英钠（Phenytoin Sodium）结构化学名 5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐环内酰脲类/乙内酰脲类白色粉末；吸湿性: 空气中易吸收CO2，析出苯妥英酸性：水溶液呈碱性水解：环状酰脲结构易水解与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）与二氯化汞反应，生成白色沉

4、淀，在氨试液中不溶。加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，不溶于氨溶液1.主要被肝微粒体酶代谢2.具有“饱和代谢动力学”的特点。如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应3.约20%以原形由尿排出4.代谢产物：无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合排出体外。治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效,且无催眠作用其他长期应用苯妥英钠可致牙龈增生！卡马西平（Carbamazepine） 5H-二苯并 b,f 氮杂卓-5-甲酰胺 苯并二氮卓类白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷稳定性：干燥和室温下较稳定；片剂在潮

5、湿环境中保存时，药效降至原来的1/3。避光贮存，长时间光照，由白色变为橙色形成二聚体硝酸处理加热数分钟后，生成橙色的颜色反应肝脏，初级代谢物卡马西平的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性，主要由尿中排出用于治疗癫痫大发作、综合性局灶性发作有效相关药物 10位引入羰基，得到奥卡西平，耐受性更好卤加比（Halogabide） 第三节 抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride） N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐吩噻嗪类白色或乳白色结晶性粉末；水溶液显酸性；溶于水、乙醇和氯仿，乙醚和苯中不溶还原性：有苯并噻嗪（吩

6、噻嗪）母环，易被氧化；注射液在日光作用下，易变质；部分病人用药后会发生严重的光化毒反应注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等1.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色2.与三氯化铁作用显稳定的红色在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等多方面的药理作用，安定作用较强（多巴胺受体、肾上腺素受体、组胺受体、5-羟色胺受体）治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。2-位氯原子的作用： 引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征（侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精

7、神病作用）Attention副作用：口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等产生光毒化反应的病人，应避免阳光过渡照射衍生物乙酰丙嗪、奋乃静（作用强6-10倍）、氟奋乃静（脂溶性长效）、三氟拉嗪、哌泊塞嗪、美索达嗪氟哌啶醇（Haloperidol） 1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮丁酰苯类（对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶 、丁酰苯）治疗精神分裂症、躁狂症。首过效应强普鲁卡因的衍生物：苯甲酰胺类：主要作用于多巴胺受体 舒必利氯氮平（Clozapine）苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药广谱抗精神病药，作用强；临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对

8、其它药物治疗无效的病人也可能有效）。造成氯氮平毒性反应的原因：在代谢中产生毒性的硫醚代谢物第四节 抗抑郁药可能与脑内神经递质浓度的降低有关：去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐 乙撑基替代吩噻嗪的硫去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）。白色或类白色结晶性粉末；在水、乙醇、氯仿中易溶，不溶于乙醚本品固体及水溶液稳定加硝酸显蓝色在肝脏代谢，生成活性物去甲丙咪嗪（地甘帕明），丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障；羟基化失活内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期

9、抑郁症、也可用于小儿遗尿三环类抗抑郁药氯米帕明、普罗替林、地昔帕明、多塞平、度硫平盐酸氟西汀Fluoxetine Hydrochloride N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐结构特点用外消旋体，S异构体的活性较强选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）白色或类白色结晶性粉末; 微溶于水，易溶于甲醇在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除; 在体内S体的代谢消除较慢临床用外消旋体，用于抗抑郁，选择性强; 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性同类药氯伏胺、氯付莎明、舍曲林、吲达品第五节 镇痛药（阿片受体作用的镇痛药）盐酸吗啡Morphine Hydrochlor

10、ide17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-二醇盐酸盐三水合物部分氢化菲核光学活性：天然存在的为左旋体五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14；右旋体无作用。几何异构：乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式；乙胺链与C-4，5的氧桥反式阿片受体激动剂白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚1、酸碱性：两性物质3位酚羟基显弱酸性pKa 。可与NaOH及Ca（OH）2溶液成盐溶解；不与NH4OH成盐溶解碱性：叔氮原子呈碱性，pKa （HB+） 。能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐2、还原性：可被氧

11、化变色。光照氧化成伪吗啡（双吗啡）、N-氧化吗啡，毒性加大。吗啡盐类水溶液酸性条件稳定，中性或碱性易被氧化，配置注射液：pH 35充入氮气、加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠抗氧化剂3、脱水及分子重排脱水生成阿扑吗啡多巴胺受体激动剂对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。阿扑吗啡具邻苯二酚结构易被氧化，可被稀硝酸氧化成邻二醌呈红色；1.中性三氯化铁试液（酚羟基特有反应, 呈蓝色）可待因无此反应，可区别。2. Marquis反应：甲醛硫酸试液（芳环特有的反应,呈蓝紫色）3. Frohde反应：钼酸铵硫酸溶液（呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色）。酸性下与亚硝酸钠，加氨水显黄棕色，检查可待因中混入的吗啡。

12、胃肠道吸收，肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射1、6070%，3位或6位羟基在肝脏与葡萄糖醛酸结合2、1%，脱甲基为去甲基吗啡（活性低、毒性大）3、20%，为游离型主要经肾脏排出镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛；麻醉前给药；吗啡能产生便秘的不良反应肠道中存在阿片受体主要是对3位、6位的羟基，7、8位双键和17位的氨甲基进行结构改造（1）3-羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必须基团（甲基化，得可待因）（2） 6-羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加（3，6-位的两个羟基乙酰化，得海洛因）（3）双键可被还原，活性和成瘾性均增加（4）N为镇痛活性

13、的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂1 去N-甲基，镇痛作用及成瘾性均降低2 N-氧化物或N-季铵盐均无镇痛作用3 N-甲基改为苯乙基，镇痛作用为吗啡的6倍4 N-甲基改为烯丙基，保留较弱的镇痛作用，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，可作吗啡中毒解救药盐酸纳洛酮 ：17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。吗啡拮抗剂，用于解救阿片类药物的中毒。 结构与吗啡4处不同盐酸哌替啶Pethidine Hydrochloride（度冷丁） 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶类，合成类阿片受体激动剂白色结晶性粉末；易溶于水或乙醇、溶于氯仿，不溶于乙醚水解性

14、（酯）：在酸催化下容易水解；在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性为Morphine的1/10 ，成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短􀂃常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小􀂃还具有解痉作用口服效果较Morphine好盐酸美沙酮6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐一个手性C原子；镇痛活性：左旋体右旋体；用外消旋体镇痛效果比Morphine、哌替啶强；左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用。毒性大，成瘾性小主要用于海洛因成

15、瘾的戒除治疗氨基酮类，合成类阿片受体激动剂喷他佐辛 Pentazocine 三个手性碳，具旋光性。左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍。用其消旋体。环上6，11位甲基呈顺式构型。大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。副作用小，成瘾性小苯吗喃类三环（ABD）化合物-非成瘾性阿片类合成镇痛药受体部分激动剂，作用型受体镇痛药构效关系： 受体模型： 1阴离子部位 2凹槽 3适合芳环的平坦区第六节 中枢兴奋药咖啡因（Caffeine）1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物（三甲基黄嘌呤）磷酸二酯酶（PDE）抑制剂白色或带极微黄绿色，有绿光的针状晶体；味苦；有风化性；受热易升华

16、；易溶于热水和氯仿，略溶于水-乙醇或丙酮中，极微溶于乙醚1，碱性极弱，pKa（HB+） ，与强酸不能形成稳定的盐；可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。2，水解开环（酰脲结构）对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡啶石灰水无影响。碘试液反应：饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀；在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解紫脲酸铵反应：黄嘌呤类生物碱特征鉴别（氧化后缩合）。与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，残渣遇氨即生成紫色的四甲基紫脲酸铵，再加氢氧化钠，紫色消失。脱氮上的甲基；8位氧化成尿酸。产物分别为：1-甲基黄嘌呤、7-甲基黄嘌呤、1,7-二甲基黄嘌呤和1-甲基尿酸、7-

17、甲基尿酸、1，3-二甲基尿酸用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。Caffeine:中枢兴奋药； 茶碱:平滑肌松弛药、利尿及强心药。同类药物可可碱、茶碱中枢兴奋作用：Caffeine 茶碱 可可碱兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用：茶碱可可碱 Caffeine吡拉西坦（Piracetam） 2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺-内酰胺类 脑功能改善药作用特点 对中枢作用的选择性强：限于脑功能（记忆、意识等）的改善精神兴奋的作用弱无精神药物的副作用无成瘾性中枢兴奋剂可用于：解救呼吸、循环衰竭；儿童遗尿症；老年性痴呆的治疗中枢兴奋药共同的主要不良反应是惊

18、厥 1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的 氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团为什么当引入的两个羟基不同时，一般先引入较大的羟基到次甲基上，经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。2、为什么巴比妥C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静催眠作用未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的pKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均

19、无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5,5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离药物分子的比例较大。这些分子态药物能透过血-脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。3、请叙述说卤加比（pragabide）作为前药的意义。前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。卤加比在体内转化成-氨基丁酰胺，是GABA（-氨基丁酰）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的疗效。由于-氨基丁酰胺得极性太大，如直接使用，因不能通过血-脑脊液屏障进入中枢，即不能达到

20、作用部位，引起药物的作用。为此作成希夫氏碱的前药（引入二苯亚甲基作为载体），使极性减小，可进入血-脑脊液屏障，转化后起作用。4、简述吗啡及其化学合成镇痛药的化学结构共同特点。第三章外周神经系统药物第一节 拟胆碱药乙酰胆碱的合成氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵M-胆碱受体激动剂，季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末，微氨样气味。极易溶于水，乙醇；不溶于氯仿和乙醚。酸性和稳定性。S构型异构体的活性大大高于R构型异构体氨甲基的作用：不易被化学和酶促水解（由于氮上孤电子对的参与羰基碳的亲电性较乙酰基为低）

21、M胆碱受体激动剂：对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统几无影响。 作用较乙酰胆碱长：不易被胆碱酯酶水解胃肠道或膀胱功能异常：手术后腹气胀、尿潴留“五原子规则”：活性随链长度增加而迅速下降；在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）乙酰氧基部分活性下降：为丙酰或丁酰基等取代抗胆碱作用：当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后增加稳定性和作用时间： 以不易水解的基团取代乙酰氧基；酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒蕈碱、醋克利定毛果芸香碱Pilocarpine（匹鲁卡品）（3S-cis）-3-乙基-二氢-4-（1-甲基-1H-5-

22、咪唑基）甲基-2（3H）-呋喃酮叔胺类（体内：季铵盐）青光眼、虹膜炎、口腔干燥症、解救阿托品中毒，为阿托品拮抗剂溴新斯的明Neostigmine Bromide 溴化-N,N,N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基 苯铵类别可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。季铵碱阳离子、氨基甲酸脂、芳香环。不易水解季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色口服后在肠内部分被破坏尿液内无原型药物排出，代谢物之一为水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。可用阿托品对抗此药。AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶（由于氮上孤电子对，复能需要几分钟，导致乙酰

23、胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用）新AChE 抑制剂-抗老年痴呆药如：盐酸多奈哌齐Donepezil hydrochloride（高选择性的可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂）、毒扁豆碱（physostigmine）、嗅吡斯的明（pyridostigmine bromine）第二节 抗胆碱药硫酸阿托品Atropine Sulfate）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环辛酯硫酸盐一水合物生物碱类M胆碱受体拮抗剂无色或白色结晶性粉末，味苦，极溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿。1阿托品碱性较强。碱中易水解（酯键），微酸中性较稳定pH 最稳定。2水液呈强碱性，与氯化汞析出黄色沉淀-白色

24、，碱性弱的东莨菪碱无此反应。Atropine是莨菪碱的外消旋体：莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化；抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱Vitali反应：莨菪酸的特征反应初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。颠茄生物碱类都有此反应重铬酸钾氧化：与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体1 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）消化性溃疡 2 散瞳3 加速心律、松弛支气管和胃肠道平滑肌等平滑肌痉挛引起的内脏绞痛等4 解救有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒结构改造东莨菪碱Scopolamine（6,7位间多了一个取向的桥氧基团）（镇

25、静药）山莨菪碱Anisodamine（6位羟基化，S构型）樟柳碱Anisodine（6,7位间多了一个取向的桥氧基团，并且在位上多了个羟基）中枢作用：东莨菪碱Atropine 樟柳碱山莨菪碱结构分析R3多数为OH; 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构; 环取代基到氨基氮原子之间的距离以24个碳原子为好溴丙胺太林Propantheline Bromide/普鲁本辛（Probanthine）溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙铵合成M胆碱受体拮抗剂，较强的外周抗M胆碱作用。苯乙酸类衍生物抑酸药：临床主要用于各种酸相关性疾患，如：胃、十二指肠溃疡、胃-食管

26、反流症、高酸性胃炎、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤等；肠胃道痉挛；妊娠呕吐；多汗特点选择性高，作用强，毒性低哌仑西平三环的苯并二氮杂卓酮类选择性拮抗胃肠道M1受体，化学性质不稳定非去极化型/竞争性肌松药, 可给予抗胆碱酯酶药逆转。N受体拮抗剂按结构分类四氢异喹啉类N受体拮抗剂：苯磺阿曲库铵Atracurium besylate（非去极化型肌松药）代谢方式：Hofmann消除反应； 酯水解反应甾类N受体拮抗剂：泮库溴铵pancuronium bromide：具有5 -雄甾烷母核；2位和16位有1-甲基哌啶基取代；3位和17位有乙酰氧基取代；属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂生物碱类N受体拮抗剂：氯筒箭毒碱第三节 肾上腺素受体激动剂