椎间融合器指导原则Word文档下载推荐.docx

1、不包括发挥脊柱内固定作用的椎弓根或椎体钉）等，各组件相互配套地使用于临床，且不同尺寸规格间配合关系较确定，故单一组件一般不作为独立注册单元进行申报。（二）产品的研究资料1. 产品的基本信息（1）产品各型号规格、各组件、各关键部位的结构图和几何尺寸参数（包括允差）。例如终板接触面的弧度、倾角及咬合齿的高度，植骨区、涂层和显影区的边界及在融合器中位置，主体的长宽高度，端盖及紧固螺钉的直径，网孔结构的几何尺寸等。结构图应以产品CAD设计工程图为蓝本，从整体外观、各维度剖面及侧面、局部细节明确产品的设计特征。带多孔涂层的产品应运用ASTM F1854中的体视法明确其涂层厚度、孔隙率、平均截距。（2）产

2、品各组件及涂层的材料牌号及材料所符合的国家标准、行业标准、国际标准，材料牌号的描述应与其符合的标准一致。进口产品的材料牌号及符合标准同时不应超过原产国上市证明文件/说明书所批准/载明的范围。通常所涉及的材料相关标准包括但不限于：GB/T 13810 外科植入物用钛及钛合金加工材GB 23101.2 外科植入物羟基磷灰石 第2部分：羟基磷灰石涂层YY/T 0660 外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的标准规范YY/T 0966外科植入物 金属材料 纯钽ASTM F 1609 可植入物材料用磷酸钙涂层的标准规范ASTM F 1580 外科植入物涂层 钛及钛6铝4钒合金粉末（3）各型号产品的具体

3、适用部位。即各型号所对应的具体椎间隙节段，体现不同型号几何参数与不同节段椎体终板形状大小及椎间隙高度的匹配性。2. 各型号规格的划分原则一般情况下除尺寸大小差异之外，外形相近的一系列产品归类为同一型号。外形的设计除与所使用节段的椎间隙几何特征相关外，还可能与植入融合器的手术入路相关。3. 产品基体的力学性能研究资料椎间融合器的力学性能对比测试方法较为统一，主要是按照YY/T0959及YY/T0960进行动静态力学测试，并按照两项行标出具详细的测试报告。以下为申报资料中需重点注意的部分内容。按照YY/T0959进行的动静态测试中，受测样本的放置方式（例如单件斜置式）及与力加载轴的相对位置应模仿临

4、床植入后产品与椎体的相对位置。静态力学测试中，样品量应不小于5件，载荷-位移曲线的参数应至少包括屈服位移、屈服载荷/扭矩、刚度、最大位移、最大载荷/扭矩的平均值和标准差；动态力学测试除了在生理盐水环境中测试并与常温空气中的测试进行对比，还应考虑模拟体液环境对测试的影响，尤其可能面临较大体液腐蚀和体内磨损的设计，如多孔疏松等比表面积较大的产品及多组件式产品,多组件式包括自稳定型融合器还应考虑组件间微动腐蚀的影响。最大载荷-循环次数失效趋势图中，数据组应不小于6组，最大疲劳载荷精度应小于静态最大载荷或扭矩的10%，使用回归分析方法应能建立载荷/扭矩与失效循环次数的关系，此关系曲线应为半对数曲线。轴

5、向压缩、压缩剪切和扭转三种疲劳试验的初始失效和二次失效中的失效模式及组件形变情况均应记录，应明确失效（磨损、裂纹源及裂纹扩展情况）、失效区定位、组件结构的松弛及失效时的试验环境参数。从产品本质来讲，与失效有关的因素一般包括材料（例如不同刚度材料的组合）、载荷及其频率（例如颈椎扭转和腰椎压缩）、内部应力分布（例如应力集中区）、使用环境（例如腐蚀程度）、产品表面处理工艺及质量（例如喷砂后的残余应力及微裂纹源），等等。在选择最典型型号规格进行所申报产品代表性的力学测试时，例如所申报型号规格中最差情况的选择，应注意从以上方面进行分析论证，包括烧结、增材制造、气相沉积等工艺制成的多孔疏松结构的产品。具有

6、合理边界条件设置的有限元分析可能会帮助分析，对分析结果的论证中应考虑到实际临床使用中内固定器械、相邻椎体作用力及在体的骨整合过程（包括骨长入及骨长上）对弹性模量、应力分布等有限元分析模型参数的影响。按照YY/T0960进行的试验中，应注意金属块及聚氨酯泡沫块条件下的载荷-位移曲线均应记录，应记录不少于5个融合器试验配置的失效模式、形变信息和相关数据。相关数据应包括屈服载荷的平均值和标准差、三项刚度数值融合器刚度Kd、系统刚度Ks、聚氨酯泡沫块Kp。尤其Kp值对于评价融合器可能引起的椎体沉降较为关键。同样应注意论证所测试样品是能代表所申报产品的最典型型号规格。力学测试报告中应包含与已上市同品种产

7、品数据的详细对比论证（对比测试或与既有实验数据对比），结合所植入节段的力学特点和周围的辅助保护措施，以明确测试结果可接受限（如疲劳极限、极限载荷、屈服载荷等）的判定依据。4. 产品涂层力学测试研究资料对于有涂层的产品，应按照ASTM F1044、F1147、F1160分别进行剪切试验、拉伸试验、剪切和弯曲剥脱疲劳试验。一般情况下，剪切强度应不低于20mpa，拉伸强度应不低于22mpa，疲劳试验应经历107正应力循环或持续到样件失效。剪切和拉伸试验报告中应注意包括最大、最小和平均失效载荷值，明确试样失效在涂层内部还是涂层与基体间还是两者均有；疲劳试验报告中除以上信息，还应注意包括R比（最小应力/

8、最大应力）、试验频率、失效循环数、剪切疲劳试样尺寸、弯曲疲劳试验基准试样的基体表面粗糙度、涂层断裂位置。对于热喷涂于金属表面的金属涂层，还应注意按照ASTM F1978进行耐磨性能试验，明确2、5、10及100次循环累计质量损失的平均值及标准偏差，及研究过程中的磨损、掉色、脱落、腐蚀等发现。100个循环周期后，涂层质量损耗总值应小于65mg。5. 产品生产工艺和过程控制（1）详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。（2）明确特殊过程和关键工艺，提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料。例如表面涂层工艺过程中各类加工助剂的添加、去除和残留控制，包括闭孔中造孔剂。产品加工过程的常见助剂有切削液

9、、冷却液、润滑剂、造孔剂、粘接剂、抛光剂、多孔支架材料、清洁剂等。对于有阳极氧化表面处理的钛及钛合金材质产品，尤其微弧阳极氧化，应明确氧化层引入的与基体材料不一致的新元素的质控措施，并通过适当的表面元素分析方法（如半定量定性分析）来评估该工艺的稳定性。6. 灭菌确认对于经辐照灭菌的产品，应明确辐照剂量并参考GB 18280、GB/T 19973等相关标准提供灭菌参数确定依据，至少包括初始平均生物负荷、VDmax剂量验证及最低剂量灭菌后无菌检测报告，完整的辐射灭菌确认报告还应包括产品及包装材料的选择、产品装载模式的确定、产品剂量分布图及确认过程中所负载的有抗力的微生物孢子信息；对于经环氧乙烷灭菌

10、的产品，除依据GB 18279、GB 18281.2等相关标准提供关键参数的确定依据如预处理、处理、灭菌和通风4个过程中的温度、湿度、气体压力、EO浓度、灭菌作用时间等，完整的确认报告还应包括被灭菌品摆放方式与分隔形式、换气速度与气体压力、灭菌剂质量及体积、存活曲线法或部分阴性法鉴定的生物学性能等内容，此外还应提供终产品环氧乙烷残留量的质控验证数据；过氧化氢等离子体、气态过氧化氢等灭菌方法同样应提供关键灭菌参数的验证和确定依据包括灭菌时间、相对湿度、气体浓度、灭菌容积、生物指示剂灭菌动力学曲线、灭菌温度等。具有多孔结构和较大比表面积的产品，尤其应论证或验证灭菌工艺参数能够确保其无菌保证水平。7

11、. 无菌有效期验证对于非灭菌产品，应明确推荐最终使用者采用的灭菌方法并提供验证资料。灭菌产品应参照无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则提供产品货架寿命尤其无菌效期的验证资料。鉴于本指导原则涵盖的产品为惰性材料产品，仅要求对其中包装系统的性能稳定性（至少包括包装完整性和包装强度）进行验证。对于不同包装、不同灭菌方式的产品应分别提供无菌效期验证资料。8. 生物相容性评价椎间融合器的生物相容性评价应按照GB/T16886.1中的系统方法框图及原国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知（国食药监械2007345号）中的审查要点进行生物学风险评价，在缺乏相关数据时，补充进行

12、必要的生物相容性测试。（三）产品的风险管理资料根据YY/T 0316医疗器械风险管理对医疗器械的应用，充分识别椎间融合器的设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征,从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、因功能失效、老化及存储不当引起的危害等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施及验证结果，必要时应引用检测和评价性报告。对于多孔结构的产品，应考虑金属离子释放对人体的危害及剩余风险。对于有阳极氧化处理的钛及钛合金材质产品，应通过适当的生物学试验方法（至少包括细胞毒性测试）进行生物学危害的风险分析。提供产品上市前对其

13、风险管理活动进行全面评审所形成的风险管理报告，此报告旨在说明并承诺风险管理计划已被适当地实施，并经过验证后判定综合剩余风险是可接受的，已有恰当的方法获得产品相关、出厂后流通和临床应用的信息。风险管理报告应包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，至少应包括产品安全特征清单、产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列（即危害成因分析）、危害处境和可能发生的损害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。风险管理报告可参照附录椎间融合器产品风险管理资料要求进行编制。（四）产品技术要求应按照医疗器械产品技术要求编写指导原则进行编写。对同一注册单元中存在多种

14、型号和/或规格的产品，应明确各型号及各规格之间的所有区别，并附相应图示及数据表格对逐型号规格进行说明。性能指标及检验方法的确定是技术要求的主要内容。性能指标的制定应参考相关国家标准/行业标准并结合具体产品的设计特性、预期用途和质量控制水平，且性能指标不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准，检验方法应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法，包括推荐性标准。若需要修改公认的标准检验方法以匹配产品的设计特点或具体使用方式，例如特殊工装及测试样品的制备方法，应在支持性资料中详细论证检验方法及测试结果可接受限的合理性。若原材料的化学成分、显微组织等技术要求经加工后仍适用于终产品，则可以列入性能指标

15、。除非原材料的力学性能与成品的力学性能要求一致，否则产品技术要求中力学性能指标应针对终产品而不包括针对原材料的内容。建议椎间融合器的性能指标内容至少包括成品及涂层的静态力学性能测试，并且应与前述产品技术研究资料中相关内容一致。（五）产品注册检验注册检测的送检样品应符合抽样原则，在所有申报型号规格中具有代表性，包括力学性能方面的典型性，如YY/T 0959及YY/T 0960中颈椎、胸腰椎产品测试时位移偏移量、试验块高度、椎间盘高度等参数均有不同，颈、胸腰椎产品应分别选择典型型号进行力学性能的注册检测，应考虑产品（包括涂层）的力学性能最差情况。其他理化特性的典型性应考虑加工工艺与组件结构的复杂性

16、。（六）产品的临床评价椎间融合器应按照医疗器械临床评价技术指导原则（以下简称临床评价导则）进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照临床评价导则要求的项目和格式出具评价报告。按照临床评价导则附件4列明的分析评价路径，应首先选择通过所申报产品的非临床的实验室研究数据、所申报产品自身的临床历史数据（文献/经验/试验）进行评价，尤其对于仿制型和改进型产品的临床评价更有意义。事实上，同品种产品的筛选是在临床评价（包括非临床实验室研究数据的比对）过程中才逐步明确的，而不是完整临床评价之前能事先精确判定的。通过临床评价，最终所对比的同品种椎间融合器，相互之间存在一定的差异范围，却表现出实质相同的临床

17、安全性及有效性，这就佐证了所申报产品在此差异范围内的设计变化带来的临床风险是可控的，安全有效性是可接受的。（七）产品的临床试验按照临床评价导则附件4的评价路径图，在与同品种的椎间融合器产品对比的临床评价之后或之前，都可能在中国境内进行所申报融合器的临床试验。前者是针对所申报产品与同品种产品对比出的差异性进行设计（包括评价指标的精细化）的临床试验，作为评价资料中自身临床数据的一部分，以证明差异之处不影响所申报融合器的安全有效；如果在通过本指导原则（六）部分中所述的针对临床历史数据的评价工作后，仍留有安全性/有效性盲点，且这些信息盲点必需开展新的临床试验、产生新的临床数据后方能完成风险评价，此时应

18、当设计完成后者所述的临床试验，这可能是对既有的、针对差异性进行的临床试验的进一步研究（例如增加样本量或随访信息补充或挖掘），也可能针对所申报融合器进行了全新设计（如改变可降解产品主要评价指标为全身长期安全性指标而非常规的融合有效性指标），但绝不可能是对非临床实验室研究的替代，因为绝大部分风险控制通过非临床实验室数据能够更精确更有针对性地完成。这里要注意在所有科学合理的临床试验方案的建立之前，对已上市同品种产品的临床文献/经验/试验数据的评价是临床试验前工作的重要环节，应符合相应数据搜集和分析的科学方法并关注相应审评要点，即使申请人选择直接针对融合器整体进行临床试验（而非针对与同品种的差异性）来

19、完成所申报产品的临床评价工作。产品的临床评价中的关注点同样适用于良好的临床试验,因为临床试验是临床评价数据的重要来源，而对临床历史数据的良好评价是高质量临床试验的基础。1. 临床试验设计类型申请人针对所申报产品进行的临床试验是临床研究类型中的纵向研究，但并非仅仅指随机平行对照的实验性研究，基于与产品设计表征相关的临床先验信息的分析，其他具有对照组的临床试验类型也应当考虑，从法规层面来讲，这些试验类型往往能体现出相应的伦理学及减轻试验负担等研究价值。例如历史对照试验（如目标值法等非同期历史对照）、部分随机试验（如试验组随机而对照组不随机等）、回顾性病例-对照研究等等，即使是平行分组对照试验，也不

20、应局限于传统的配对平行设计，还应考虑试验组与对照组不等量分配的平行分组设计等研究类型。不同类型临床试验（临床研究）的数据质量及证据级别水平请参见相关教科书的阐述。虽然更先进的统计学原理能够帮助医疗器械的临床试验更加符合伦理且科学严谨地减少样本量或缩短临床试验时间，但需要强调的是所遵循的统计学原则及运用的统计计算方法应与不同试验设计类型相适应，以控制由于对随机性和盲态的破坏而造成的系统性偏倚。例如，贝叶斯分层模型基于前代及同类产品的先验信息与参数后验分布，在运用其原理进行适应性设计时，应严密注意引入的操作误差，包括选择偏倚、评价方法偏倚、治疗修订偏倚、治疗效应相应的可信区间错误、资料收集偏倚、患

21、者纳入标准与分组变化、假设与统计矛盾等，对采取的应对措施应在方案中有相应的详细描述和论证，包括揭盲程序、独立数据管理委员会、独立的中心实验室、独立终点评价、对后验概率和预测分布的中期分析计划、所应用统计软件参数的设定等等。不过，经典的RCT试验的样本量计算和随访时点的设定及最终统计计算都比其他试验类型更简单，混杂因素控制得也最好，因而在技术审评中更容易得出结论。统计学类型方面，具有对照组的试验常见的检验类型有非劣效、等效及优效。非劣效检验最为常用，但仍然需根据申报产品在主要评价指标方面预期所具有及宣称的有效性及安全性进行合理选择，否则一味地减少样本量或减轻时间等试验成本，将可能出现试验结果与方

22、案设定的假设检验及参数不一致，引发进一步临床试验，例如方案中非劣效界值设定较大但两组试验结果均为100%，甚至试验组大大优于对照组，将可能挑战试验对假阳性的控制，或者挑战方案设定依据与试验执行之间的一致性，至少需要运用精确概率法对组间差异的点估计及可信区间做出计算，并严格考察实验设计的灵敏度。事实上如果在非劣效界值的论证中严格秉持高质量文献数据分析的原则，并确保与试验执行内容的一致性，则可确保假设检验的合理前提。以下内容以经典频率学派的平行对照试验类型为例。2. 临床评价指标评价指标（观察终点）应从安全性与有效性两方面设定，有效性指标分主要评价指标与次要评价指标。（1）主要评价指标椎间融合器临

23、床试验应以影像学终点为主要评价指标，观察椎间隙融合和融合器稳定性，即通过X线和CT三维重建来静态观察终板之间的骨小梁衔接，X线动力位观察包括椎间平移运动与屈伸角度变化，以构成联合指标。该联合指标对椎间融合的判定标准一般是分级式评价标准，按优良中可差分为若干等级。骨融合的静态影像学评定标准众多，临床试验方案中应明确表述。例如经典的Brantigan和Steffee提出的评定标准。需要注意的是，在该标准中须将第4、5级别合并统计出病例组的融合率，方为临床试验中通常使用的病例组的“优良率”或“有效率”所指的静态影像学信息。表1 Brantigan和Steffee提出的融合结果影像学分级（和描述）融合

24、分级描述1. 明显的影像学假关节结构塌陷，椎间盘高度丢失，脊椎滑脱，螺钉断裂，融合器移位，或骨移植物的吸收2. 可能的影像学假关节骨移植物的显著吸收，或者融合区可见大的透亮带或空隙3. 影像学状态不确定融合区可见骨移植物，大致处于手术时所达到的密度。可见小的透亮带或空隙，包括部分融合区，至少移植区的一半显示在移植骨和椎体骨之间没有透亮带4. 可能的影像学融合骨组织桥接整个融合区，至少处于术中达到的密度。移植骨和椎体骨之间无透亮带5. 影像学融合融合区的骨从影像学来看较术中达到的状态有更高密度和成熟度。虽然理想状况下移植骨和椎体骨之间没有分界面，然而移植骨和椎体骨之间的硬化线提示着融合。其他实性

25、融合的指征包括成熟的骨小梁桥接融合区，前方牵引性骨刺的吸收，骨移植物在椎间隙前方的生长，小关节融合，CT或3D影像重建中的“环形”现象鉴于联合终点考虑静态融合度、椎间活动度等多个终点，应注意根据高质量权威文献制定联合量表，以确保最终设定的病患评定标准（治疗有效率的优良等级划分）的信度、效度、灵敏度、统一性。值得注意的是，若临床试验方案设定的随访终点时辅助的内固定器械仍未取出，则椎间平移运动应为0mm，屈伸角度变化2，此类临床试验时颈椎与胸腰椎病患可以入组于同一临床试验，但对产品的应用会产生较大的约束（详见后述“脊椎节段比例”部分的分析）。影像学终点为主要评价指标的临床试验,通常会考虑使用独立的

26、中央影像学评价中心,以此来减小评价中的偏倚。（2）次要评价指标脊柱功能评分与围手术期处理、术中操作及术后康复训练等临床治疗的综合因素相关，其评价内容并非针对所申报融合器与同品种已上市产品的差异之处，亦非单纯针对融合器应发挥的作用，混杂因素较多，故而应作为次要评价指标。当然，若临床前研究所确定的风险盲点无法仅通过单纯的椎间融合状况来评价，就可能考虑将综合的疗效评价量表纳入主要评价指标的联合终点中。例如某些新材料融合器，若必需通过融合节段附近及全身的免疫反应来评价与人体的相容性时，对病患的脊柱功能评价就应成为主要评价指标的要素之一。JOA评分、Oswestry功能丧失指数ODI、NDI、ODOM量

27、表、VAS量表、SF-36调查问卷等均为临床诊治中常用的功能评价表，在使用中不仅应记录治疗前后的分值，还应计算改善率，例如JOA评分的改善率计算公式：JOA评分改善率=（术后分-术前分）/（总分-术前分）100% 各类评价表的运用对于控制临床试验中入组病例的基线是很有意义的。（3）安全性评价指标除了融合器相关不良事件如融合器移位、沉陷等等失效事件，椎间隙高度丢失率的计算也同样应进行记录。不良事件及继发干预相关的信息都是记录的重点，尤其严重不良事件。不良事件是临床数据中的重点内容，尤其严重不良事件。严重不良事件，是指临床试验过程中发生的导致：死亡；病人、使用者或者他人健康严重恶化，包括：致命的疾

28、病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需住院治疗或者延长住院时间、需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常/先天缺损等事件。临床试验过程中的全部不良事件均应报告，并对不良事件发生率做出整体评价，应按照与器械的相关度进行分层分析，例如:从神经/功能/疼痛等并发症的术前/术中/术后与器械/手术部位/全身系统的关系进行分层。同时有多项不良事件发生的病例应着重描述。其中，与产品操作使用（而非产品失效）相关的不良事件会较多，且不同医疗地区所上报的情况会有所不同。各分层数据的原因分析中，要注意产品及植入操作本身对人体的作用模式本身会否

29、产生数据评价中的不良事件，例如由于融合器存在而引起的疼痛、不适或感觉异常，由于手术操作引起的软组织或血管损伤，因神经根或硬膜的过度撑开牵引或损伤而导致的神经并发症（Horner综合征、迷走神经损伤等）、脑脊液漏、术后颈肩痛、腰背肌损伤所致的术后难治性腰背痛、吞咽或呼吸困难、临近节段退变等。这些不良事件应与由于融合器安全性较差而产生的不良事件相区别,如融合器下沉、松动、移位、脱落、碎裂，椎体骨折、骨裂、骨吸收、骨不连以及由之引发的神经压迫症状（包括疼痛、麻痹等）和病理体征，另外也应明示植入后诱发的过敏反应、局部肿瘤等不良反应。若不良事件体现出产品风险分析中未纳入分析防控的危害，应着重进行阐述，包括采取的改进措施如设计修改、植入操作改进或适应证（如具体的椎体滑脱Meyerding分型等）、禁忌证及注意事项的进一步细化。在不良事件中，继发的外科干预要独立进行分析。这些外科干预包含翻修（包括去除、替换和重置融合器或组件）、移除融合器但不替换新产品而选择其他融合方式、再手术（如进一步解压操作）和补充植入其他固定物，等等。3. 样本量设定针对主要评价指标和临床历史数据，进行高质量数据分析和计算，确定试验组主要评价指标的预期有效率，结合所设定的统计学类型之后，方能合理设定样本量。样本量的计算公式及计算结果有诸多的统计学文献可供直接查询，例如历史数