第十一章 全身炎症反应综合征与多器官功能障碍衰竭文档格式.docx

1、此时糖的利用受到限制；脂肪利用早期增加，后期下降。机体的蛋白库是骨骼肌，因此蛋白质消耗的主要是肌蛋白，临床上可见患者肌肉组织消瘦。对外源性补充营养反应差 从外源性补充营养并不能有效阻止MODS患者自身的高消耗，提示高代谢对自身具有“强制性”，故有学者称其为“自噬代谢（auto-cannibalism）”。 高代谢可以造成严重的后果，首先，高代谢造成的蛋白质营养不良将严重损害器官的结构和功能；其次，支链氨基酸与芳香族氨基酸失衡可使后者竞争性进入中枢神经系统形成假性神经递质，进一步导致神经传导冲动的紊乱；再次，高代谢和循环系统功能紊乱往往造成氧供和氧需的矛盾，从而使机体细胞处于缺氧状态引发细胞的功

2、能代谢障碍。 高代谢的发生主要与炎性介质的生物学作用有关。如TNF-、IL-1等均有强烈的促蛋白质分解的活性。（3）高动力循环状态 循环系统是MODS时最易受累的系统之一。高动力循环状态，实质上是心血管系统对全身感染和过度炎症反应的一种反应。大多数患者在病程的早、中期都会表现为“高排低阻”的高动力型循环状态。此时患者的心脏指数可高于正常，常达10L/（min*m2）,甚至更高;外周阻力很低，继而可造成难治性低血压。此外，常伴有高乳酸血症、动-静脉氧梯度降低等，说明存在外周组织摄氧障碍，并常有胃肠道的缺血、缺氧。到后期则因心衰而转化为“低排高阻”以至循环衰竭。虽然处于高动力循环状态，但该类患者仍

3、普遍存在心功能损害，高心输出量主要是通过增加心率获得的，而每搏指数却常低于正常。高动力循环状态的持续时间视病情发展和心功能状态而不同，若病情改善则趋向正常；年轻患者可贯穿整个病程直至死亡，其循环衰竭为外周性而非心源性；老年患者则可因心功能衰竭而较早陷入低动力循环状态。 3、多系统器官功能障碍 在MODS发展过程中，系统或器官功能障碍的顺序常具有一定的规律性。在临床上肺脏往往是观察到的衰竭发生最早及发生率最高的器官，这可能与肺本身的解剖学特点有关，它比较脆弱而易受各种致伤因子打击，此外还与其便于观察和监测等因素有关。肺功能障碍导致全身器官氧输送减少，组织细胞氧代谢障碍，从而促发MODS。近年来研

4、究发现，胃肠道功能在MODS发病早期就受损或衰竭。胃肠道是全身最大的细菌和内毒素库，肠屏障功能受损可引起肠道细菌移位和门静脉内毒素血症，从而激活肝脏单核-巨噬细胞系统，启动全身炎症反应。随着病情进展，常可相继出现肝肾衰竭，而心血管或血液系统衰竭通常是MODS的终末表现。 除了上述特征，MODS还具有以下特点：（1）MODS在病理学上缺乏特异性，主要表现为广泛的急性炎症反应，如炎细胞浸润、组织细胞水肿等。（2）MODS往往来势凶猛，病情发展急剧，迄今的治疗措施对其效果很差，因此，死亡率很高。（3）MODS虽然十分凶险，但其本质是一种全身炎症损伤，因此，只要能有效阻抑炎症的发展，就有希望逆转，而且

5、一旦治愈，临床上一般不会遗留器官损伤的后遗症或转入慢性病程。（二）内毒素在MODS中的“扳机”作用1、内毒素的特点及生物学活性 内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的最外层结构，其主要化学成分为脂多糖（lipopolysaccharide, LPS），系类脂、多糖及蛋白质的复合物。LPS由三部分组成：外层为O特异性多糖链，为细菌的特异性抗原；中层为R核心多糖，R-多糖为细菌类属共同的抗原；内层为类脂A，它是LPS的生物活性中心。虽然内毒素的毒性作用和强度随菌种而异，但因各类属的类脂A基本结构相似，因此不同革兰氏阴性菌感染时，有内毒素引起的机体反应及临床表现十分相象。 内毒素的生物学活性多种多样，参与了机

6、体的众多病理生理反应过程。主要包括以下几方面：激活中性粒细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞等合成及释放一系列炎症介质（如TNF-、IL-1等）、蛋白酶类等，介导体内多种组织、细胞的损伤；促进血小板凝集，激活凝血、纤溶系统，从而触发DIC；通过激活补体、促进B淋巴细胞分裂、诱导干扰素等影响免疫系统；引起机体的一系列病理生理改变：如发热、血压降低、高代谢和局部过敏反应（Shwartzman）等。这些效应主要是通过脂多糖与细胞表面的受体结合后产生的。2、内毒素血症与感染、免疫的关系 内毒素血症与细菌感染关系密切。事实上，在临床败血症中，内毒素常常与细菌协同致病，两者可同时并存，但有时血液内毒素检测呈阳性

7、，而细菌血培养可出现阴性反应，这提示内毒素血症也可单独存在。研究表明，严重创伤、休克、手术应激后肠源性内毒素血症出现的时间往往要早于菌血症的发生，细菌内毒素对肠源性感染有促进作用。其病理机制可能是通过破坏肠粘膜机械性屏障及提高肠粘膜的通透性所致。应用电镜组化及冷冻蚀刻技术观察到，内毒素可破坏连续上皮细胞之间的紧密连接组织，使细胞间通道异常开放，肠粘膜对肠腔内细菌和内毒素的通透作用增强。内毒素还与创伤后全身播散性感染的发生有密切关系。血浆中内毒素含量越高，播散性细菌感染就越易发生。 研究表明，内毒素在机体免疫抑制中扮演着重要的“角色”。严重创伤、感染患者的细胞免疫抑制主要表现为：外周血淋巴细胞在

8、体外对细胞促有丝分裂因子的刺激反应降低，Th/Ts比例降低，B淋巴细胞分泌抗体能力减弱等。其作用机制可能主要包括以下几方面：激活单核-巨噬细胞系统合成、释放大量PGE2，通过PGE2的免疫下调作用引起多方面的抑制效应。直接或间接作用导致单核细胞提呈表达抗原能力降低，并抑制中性粒细胞趋化性受体的表达。激活单核-巨噬细胞系统诱生TNF-、IL-1等细胞因子，介导或协同产生对机体防御机能及多器官的损害效应。经替代途径活化补体，生成多种补体裂解产物，发挥趋化因子及过敏毒素等作用。3、内毒素与多器官损害的关系 MODS常继发于严重感染，因此历史上曾有学者称其为脓毒综合征。近年来，许多学者对MODS的感染

9、机制进行了大量的研究，普遍认为感染时内毒素在MODS发生中起着“扳机”作用。他们认为，内毒素进入机体循环后，通过激活补体、血管激肽系统、凝血纤溶系统等启动“瀑布效应”，导致内毒素休克、末梢循环障碍、组织灌流减少、细胞缺氧及机能失调，进一步发展引起MODS甚至MSOF。 下面介绍一下内毒素与多器官损害的关系及其作用机制。（1）内毒素与胃肠道损害 众多研究表明，外科应激状况下循环中内毒素可来源于肠道，且内毒素血症与肠粘膜损害之间存在一正反馈效应。采用内镜在严重败血症或MODS患者观察到糜烂性胃炎的发生率几乎达100%，肠粘膜亦有病变。实验证明，内毒素攻击后最初表现为粘膜毛细血管扩张，间质水肿与出血

10、，微循环障碍导致细胞内溶酶体受损及蛋白酶释放，细胞变性、坏死。此外，粘膜细胞能量代谢下降、H+逆相弥散，加之酶的活化及自由基、前列腺素类、缓激肽类介质的作用，进一步加重粘膜细胞损害，出现粘膜溃疡，甚至出血。胃肠粘膜屏障的破坏反过来又促使大量细菌和内毒素穿过胃肠粘膜，进入血循环，再作用于全身各个组织、器官引起损害。（2）内毒素与肺损害 临床资料表明，内毒素所致多器官损害，往往首先累及肺脏。其机制可能是：内毒素可以直接损伤内皮细胞，引起细胞结构和通透性的改变。此外，尚可通过激活补体途径和诱导细胞因子的产生而致肺损伤。细菌和内毒素通过替代途径激活补体产生C3a、C5a，吸引白细胞在肺血管内聚集、活化

11、，进一步释放许多引起内皮细胞损害的次级活性介质，主要有氧自由基、蛋白酶、血小板活化因子、溶酶体酶、花生四烯酸代谢产物等。通过微血管内皮细胞表面黏附分子的表达促进白细胞的黏附与聚集，对肺毛细血管、肺泡组织产生毒性作用，导致广泛微血栓形成、微循环障碍，出现肺水肿甚至肺功能不全。同时，内毒素可直接激活单核-巨噬细胞系统，合成、释放多种细胞因子（如TNF-、IL-1等），作用于微血管内皮细胞，进一步加剧肺损害。（3）内毒素与肝损害 肝脏是内毒素清除和解毒的主要部位，也是体内遭受内毒素攻击的首要器官。各种致伤因素（如胃肠疾患、缺血、免疫低下、肠道菌群失调等）促使肠源性细菌与内毒素吸收、移位，经门静脉、淋

12、巴系统进入体循环，这些感染因素一方面可直接损害肝细胞或通过枯否细胞介导肝细胞损伤；另一方面能通过单核巨噬细胞释放大量炎症介质诱发全身炎症反应，共同导致器官灌流障碍，影响蛋白质合成与能量代谢，最终出现严重败血症、MODS、甚至死亡。（4）内毒素与肾损害 肾是内毒素攻击的早期靶器官之一。研究表明，内毒素可直接作用于肾脏，肾内皮细胞可能是内毒素攻击的原始靶细胞。内毒素血症伴发肾功能衰竭时，肾小球滤过率下降的发生机制还不清楚，可能是内毒素促使机体发生Shwartzman反应，通过血管活性物质作用致肾小管周围毛细血管内纤维蛋白沉淀及血管栓塞，甚至肾小管、肾皮质急性坏死而发生严重的功能障碍。（5）内毒素与

13、心肌损害 通过狗离体心实验证实，MODS时心衰发生的机制并非心肌抑制因子（MDF）引起，而是内毒素对心肌的损伤，其中内毒素能使冠脉血流量减少，总冠脉血管阻力下降，在心衰发生中具有重要意义。另据报道，心肌收缩性能的抑制与不可逆性败血症休克有关，而这种抑制作用可能是内毒素直接作用心肌的结果。许多研究表明，内毒素可损害心肌线粒体、肌浆网、肌膜、收缩蛋白等，导致细胞膜系统受损、能量产生及利用障碍。过去认为心脏是休克最后衰竭的器官，其实不然，心功能异常在败血症或感染性休克的早期即可出现。因此及早识别和防止心功能障碍的发生具有重要的临床意义。（6）内毒素与DIC DIC被认为是MODS发生的重要诱因，尤其

14、是严重败血症并发DIC极易发展为MODS，预后甚差。内毒素可直接或通过损伤内皮细胞激活因子而启动内源性凝血途径，亦可作用于单核巨噬细胞，释放组织因子而激活外源性凝血途径。内毒素还可直接增强白细胞的促凝活性、损伤内皮、激活补体，通过介质直接或间接触发凝血、激肽、纤溶系统而导致DIC。（三）MODS时细胞因子连锁反应及网络作用业已证明，全身炎症反应的重要触发物内毒素，可引起一系列细胞因子的产生，并作用与机体的多种组织、器官造成广泛损害。TNF是细胞因子网络的关键部分，它可诱导其他细胞因子的产生，进一步介导它们的生物学效应和参与体内许多调节反应。在内毒素激活产生的细胞因子连锁反应中，TNF-可能起核

15、心作用，其证据是注入TNF后机体几乎可以出现败血症的所有症状，用抗TNF的抗体可以保护机体免受致死量LPS的损害。给猩猩注入致死量的大肠杆菌后，8小时内全部动物均死于败血症休克，且发现所有动物体内TNF-水平都升高，在细菌攻击后2小时达峰值，随后第3小时出现IL-1高峰，而IL-6的升高延迟，至8小时才达高峰。若在给予细菌之前先注入抗TNF-抗体则能有效抑制 IL-1、Il-6的水平。这提示TNF-在炎症反应中是激活细胞级联效应的主要介质。当细菌或毒素侵入机体后，TNF-在循环中出现较早并迅速达到高峰，尽管其半衰期很短，但足以诱导次级细胞因子，如IL-1、Il-6等的产生。总之，在MODS发生

16、、发展过程中，体内出现作用广泛而复杂的细胞因子，它们之间相互作用形成了彼此交错的细胞因子网络，其中有些细胞因子对炎症反应起上调（促进）作用，另一些则起下调（抑制）作用，从而使这一系统更加完善，使机体更好地应对各种应激和损伤。在细胞因子网络中，它们之间相互作用形成了许多正反馈环，导致了所谓“瀑布效应”，从而加重了机体的损害。然而体内还有一些起抑制作用的因子，如 IL-4、Il-10、Il-13、TGF-1通常被认为是最重要的抗炎因子，它们可抑制多种促炎细胞因子的产生，从而维持着体内炎症介质和抗炎物质之间的平衡。从本质上讲，机体炎症反应失控所致败血症、MODS不仅与促炎细胞因子的过度释放有关，也与

17、体内内源性抗炎物质产生不足有密切关系。当机体内炎性细胞被过度激活而造成促炎因子与抗炎因子的平衡失调时，即可出现以全身炎症反应及器官损害为特征的病理性改变。（四）MODS的诊断1、诊断依据完整的MODS诊断依据应包括：诱发因素、SIRS和多器官功能障碍三个方面。即存在严重创伤、休克、感染、复苏延迟、急性胰腺炎、大量坏死组织存留或自身性免疫疾病等诱发MODS的病史或征象；存在SIRS或败血症的表现及相应的临床症状；存在两个以上系统或器官功能障碍的表现。在上述三项内容中，诱发因素通过仔细的询问病史和查体不难获得，而如何早期准确地判断是否存在SIRS和器官功能障碍则成为MODS早期诊断的关键。2、器官

18、功能障碍评分标准MODS是一个器官从功能正常到代偿性功能变化，再到失代偿性功能异常的动态发展过程。为了能早期诊断和正确防治，需要采用器官功能评分标准进行动态诊断。Marshall等人提出了MODS评分标准（表11-3）。通过对大量外科ICU病例的追踪观察研究，它涉及六个主要的器官系统，每个器官或系统的评分分为五个等级。0分预示着死亡率50%。在估计预后时，仅仅根据衰竭器官的数量是不可靠的。据研究。受累器官的不同结合会导致迥然不同的预后：从心血管合并血液系统衰竭死亡率20%到心血管合并中枢神经系统衰竭死亡率高达76%。对此应予以足够重视。表11-3 MODS的评分标准系统参数评分1234呼吸p（

19、O2）/FI（O2）率*3002263001512257615075肾血浆肌酐（mol/L）100101200201350351500500肝血浆胆红素（mol/L）20216061120121240240心血管PAR*10.010.115.015.120.020.130.030.0血液血小板计数1208112051802150神经Glasgow评分1513141012796* p（O2）/FI（O2）率：动脉血氧分压和氧摄入分数比。其中，p（O2）：arterial oxygen tension, 动脉血氧分压（mmHg）；FI（O2）：oxygen inspiratory fraction

20、, 氧摄入分数。*校正压力下的心率（pressure-adjusted heart rate, PAR）=心率*（右房压力/平均动脉压）表11-4 器官、系统功能障碍及衰竭的判断标准器官或系统功能障碍功能衰竭肺低氧血症需机械呼吸支持至少35天进行性ARDS，需呼气末正压通气（PEEP） 0.981 kPa （10 mH2O）和FiO20.50血清胆红素3450mol/L，GOT、GPT等正常2倍临床黄疸，胆红素272340mol/L少尿479 ml/24h，或肌酐上升177270mol/L需肾透析消化腹胀，不能耐受口进食5天应激性溃疡需输血，无结石性胆囊炎PT和PTT25%或血小板5913肌酐

21、160mol/L220mol/L440mol/L胆红素34mol/L60mol/L136mol/LCI3.0L/min每分钟需多巴胺15g/（kg*m3）（引自Sauaia A, Arch Surg, 1994, 129:39）注：ARDS评分标准0分1分2分3分4分低氧血症PaO2/FiO233.3 kPa23.933.3 kPa15.923.2 kPa10.716.5 kPa10.7 kPa通气量11 L/min1113 L/min1416 L/min1720 L/min20 L/min呼气末正压通气（PEEP）0.59 kPa0.590.88 kPa0.981.27 kPa1.371.6

22、7 kPa1.67 kPa静态顺应性500 ml/kPa400500 ml/kPa300390 ml/kPa200290 ml/kPa200 ml/kPa（五）治疗原则和实验性治疗MODS一旦发生，救治十分困难，因此应该重在预防。即要加强对休克、创伤、感染的早期处理，把治疗的重点放在第一次打击阶段，以消除产生过度炎症反应的条件；一旦病情进展到SIRS或败血症的时候，现有的一切治疗手段都不够理想。目前临床上主要采用对症治疗和器官功能支持疗法。近几十年来，人们在抗炎症介质治疗方面进行了许多实验，尽管能在一定程度上对实验动物有保护作用，但迄今所进行的临床实验结果并不令人乐观。下面结合MODS的发病机

23、制，介绍其防治原则和实验性治疗。1、阻断SIRS的始动环节（1）抗内毒素治疗内毒素是MODS中起始动作用的重要介质，它由三部分构成：O多聚糖、核心及脂质A（lipid A）。其中，脂质A是内毒素释放毒性效应及刺激机体发生炎症的活性部分。因此最早人们研制出抗内毒素脂质A的单克隆抗体（以下简称“单抗”）：HA-1A（人单抗）和E5（鼠单抗），它们都可抵抗由大肠杆菌J5菌株产生的内毒素的脂质A。但在生物体内、外它们都没有令人满意的结合和中和内毒素的作用。杀菌性/通透性增强蛋白（bactericidal /permeability increasing protein, BPI）是一种体内复合物，它具

24、有天然的抗内毒素的活性。它可与脂质A高亲和力地结合，以防止中性粒细胞被内毒素的激活，还能抑制 TNF的释放。最近利用巨噬细胞系RAW264.7还构建出一种能产生BPI和IgG融合产物的单核/巨噬细胞系，这种细胞系对内毒素本身及其诱导的TNF的产生都表现出显著的抵抗性。人们正尝试着在动物模型体内灌输这些细胞或通过基因转染导入细胞以检测其功效。可溶性CD14和LPS结合蛋白对中和循环中内毒素也有一定作用。临床上曾用血液滤过或血浆交换法来除去内毒素和异常增多的炎症介质，但一直未能取得满意效果。（2）纠正微循环障碍对休克、大量失血的患者及时补充血容量，保持充分的有效循环血量极为重要。可输液并给以正性肌

25、力药物以增加心输出量，从而维持较高的氧供和组织灌流。由于MODS患者还存在氧利用障碍，因此在治疗中要设法提高氧供以增加氧耗量。可输血提高血液血红蛋白含量，吸氧提高动脉血饱和度，必要时进行呼吸末正压吸氧（positive expiratory end press, PEEP）。此外，为了预防缺血-再灌注损伤的发生，宜在输液的同时酌情给予细胞保护剂、小分子抗氧化剂及自由基清除剂。（3）防治肠源性感染和肠屏障功能损害肠源性感染主要由革兰氏阴性需氧菌（如大肠杆菌）引起。近年来，西方学者提出用“选择性消化道去污染法（selective decontamination of the digestive,

26、SDD）”，即用肠道不吸收的抗生素如多粘菌素、新霉素，庆大霉素等抑制肠内需氧菌。其中，多粘菌素在肠内还可以结合内毒素。研究表明防止肠道细菌和内毒素移位，可降低病人的感染率，但未显示对预后有实质性改善。鉴于从肠道摄食对维持肠粘膜屏障功能极为重要，提倡病人尽可能采用经口摄食，静脉营养可作为胃肠营养不足的补充。只有胃肠完全需要禁食时，才考虑全胃肠外营养，并尽可能缩短禁食时间。而且最好在摄入的营养中补充谷氨酰胺，它是目前唯一可供临床使用的胃肠特需的营养物质，可提高对创伤和休克的耐受力。2、阻断瀑布式炎症反应由于MODS的本质就是多种炎症介质引起的失控性全身炎症反应，因此适当应用炎症介质的阻断剂和拮抗剂在理论上有重要的意义。用大剂量糖皮质激素来抑制炎症，可阻断有害的细胞反应，但同时也阻断了免疫机制，削弱了抗感染能力，还抑制创面细胞的再生和修复，因此临床使用仍有争议。阻断瀑布式炎症反应重点应放在一些重要的炎症介质，如TNF-和IL-1。研究发现，TNF-和IL-1的单抗对逆转休克有一定的功效，但进一步的临床实验仍在进行。细胞因子的可溶性受体通常可以有效地拮抗细胞因子的生物学效应。在脓毒血症时体内大量生成TNF-的可溶性受体：P55和P75，这些可溶性受体可阻断TNF-和细胞表面的TNF受体结合，从而抑制了TNF-的生物学作用，