重离子治癌中的InBeam PET成像系统.docx

1、重离子治癌中的InBeam PET成像系统重离子治癌中的In-Beam PET成像系统在当今社会生活中，仅次于心脏病和循环器官疾病，癌症是造成死亡的一个最主要因素。当患者在第一次诊断时，约有58%的肿瘤没有扩散到较远的位置，也就是没有发生转移。在这个时候，肿瘤可以通过使用一些局部介入的方法，比如手术，辐射疗法或者两者结合的方法来达到治愈的目的，在此基础上，大约有22%的癌症病人可以通过手术治愈。并且在目前的阶段，可行的放射疗法大约可以治愈12%的病人，而另外其他的6%的病人可以通过手术和放射疗法结合的方来实施治疗。然而，对于18%的病人来说，现在我们通用的局部肿瘤治疗方案却是失败的，这就意味着

2、每年约有28万人死亡。而造成这么多人死亡的原因是由于无法将肿瘤完全摘除或者辐射的剂量没有达到足够的量来消灭癌症细胞。并且在中国，每年新增约200万肿瘤患者，在其中死亡的患者约有140-150万人。在目前由于疾病导致死亡的总人数中，约有五分之一的患者死于恶性肿瘤，预计到2020年，全世界癌症新增患病例将达到1500万，并且死亡患者将达到1000万，现患病例为3000万，癌症将成为现阶段人类的最主要的杀手之一。如果我们能够对局部肿瘤治疗技术，比如辐射疗法，进行改进和提高，那么很大一部分的癌症患者就可以通过这种方式成功治愈。一 重离子治癌理论基础重离子束流为治疗位于患者身体深部，并且不便进行手术治疗

3、的肿瘤提供了一个很好的解决方案。与传统的光子治疗方式相比较，由于X射线，射线等电磁辐射剂量深度的指数衰减响应，在治疗深度埋藏肿瘤时，辐照到达肿瘤前的路径上的健康组织不可避免的会被过度辐照，而重离子治疗的剂量分布曲线则随着穿透深度的增加而不断增加 ，并且在剂量随射程分布的末端会出现剂量急剧增强的窄峰Bragg峰（图1），为了对深部肿瘤进行精确的辐照治疗，我们可以通过改变辐照能量对Bragg峰最大值的位置进行调节，并且可以通过改变磁场使束流偏转来改变Bragg峰的横向分布。如果将Bragg峰准确定位于肿瘤体积内部，则可以有效杀死肿瘤细胞并且保护肿瘤前的健康组织。而重离子束流，例如束流，与目标原子中

4、的原子核会发生核碎裂反应，并且产生少量的发射产物，绝大部分为，和，而这些产物可以使用正电子发射断层摄像仪来实时剂量位置监控。图1 X, -射线和离子的剂量-深度响应曲线碳离子束流的性质使得它成为一把双刃剑，治疗时必须有充分的预防措施，以确保在高RBE的布拉格峰附近受到高剂量辐照的细胞只是肿瘤细胞。从这点出发，当束流击穿物体时，能够监测束流位置的影像技术就不可或缺了。到目前为止，LBNL首先提出了两种可行方案，都是利用正电子发射断层摄像仪（PET）来检测束流位置。一种比较直接的方式就是使用衰变的放射性入射粒子。这种方法在碳离子放射治疗设备HIMAC上沿用，在治疗时，为了能够准确定位入射粒子的射程

5、，使用衰变的或粒子作为入射粒子。由于从稳定的离子生成次级离子的生产率只有1%到0.1%，同时还需要较高的屏蔽以及辐射防护费用，因此之后的辐射治疗都是直接采用束流。在这种方法中，在病人完成辐射治疗之后，通过商用的PET系统对其进行扫描检测。辐照物体中的活度在到不等，取决于同位素的半衰期。这种方法提供了一个高计数，低伪影的PET图像，通过比较实施与计划之间的差异，为临床提供重要的信息。但是这种方法也有两个缺点：（1）当病人从治疗室转移到PET扫描室期间，在肿瘤和周围细胞中的放射性活度就会通过血液循环转移，从而使得获取到的PET图像模糊，更总要的是（2）在之前辐照的过程中的结构的改变将无法被探测到，

6、而且也不可能核实辐射过程中的入射过程。当束流穿透目标时，入射粒子的碎片与目标的碎片都可能具有放射性（主动和被动活化）并且通过衰变退激发。由于主动激活的粒子的射程与开始的粒子的射程相当，因此主动激活的粒子会沉积一个与布拉格峰位置相近的活度峰。被动活化的粒子仍然停留在碰撞的位置，呈现了一条沿着入射粒子路径方向的放射径迹。从图中可以看到，当碳离子穿过胶质玻璃时，这两个过程都会发生。其中占主要成分的主动激活机制是通过入射粒子损失一个中子实现的，构成了一个由沉积而成的活度峰（离布拉格峰的位置小于8%）。这为控制束流的位置提供了可能。可以看到，衰变产物的分布和剂量的分布具有较高的相似性。图2（上）显示的被

7、活化的碎片的深度剂量分布，这些碎片以不同的半衰期进行衰减，之后产生的湮灭光子将会在各个方向发射。如果想要监测到所有的沉积的活度就需要满足以下条件：（1）探测器必须能够覆盖4立体角并且具有100%的探测效率，（2）获取图像的时间需要满足但是以上条件都很难满足。图 2 的深度剂量分布（上）和与之对应的主动活化（中）与被动活化（下）对于原子数比碳低的粒子，主动激活不会发生太多甚至根本不会发生。但 为了从被动激活中能够提取图像信息，我们做过一些尝试：质子：由于质子的剂量与活度分布在空间中相关性较差，这给质子的深度剂量分布的监测带来了困难。在束流径迹的 尾部，由于束流的能量低于核反应截面阈值（10到20

8、MeV），因此活度分布的远端将会在剂量分布的前端出现。光子：高能光子（大于20MeV）与细胞中的原子核通过光核反应发生相互作用产生和这些反应率正比于光子的通量，因此与吸收剂量近似成正比。总结：重离子较光子在治疗癌症方面的优势主要有两点：（1）反转的深度剂量分布可以使得肿瘤部分受到高剂量辐射的同时，减少周围健康组织受到的辐射，（2）束流的径迹可以通过磁铁实现偏转，避免了在束流路径上的所有物体，提供了优化的治疗方案。碳离子较其他重离子在治癌方面的优势主要有三点：（1）纵向和射程的歧离随着入射粒子的原子数的平方根减小，（2）碳离子的相对生物效应在布拉格峰处变大，增强了在肿瘤处的生物剂量，（3）在束P

9、ET在治疗过程中提供了一个非侵入，实时的束流在线监测手段。二 In-Beam PET 理论基础 PET成像原理目前使用的稳定束流是通过主动光栅扫描的方式来对肿瘤进行辐照，In-Beam PET探测少量的粒子与肿瘤组织中的靶核反应生成的衰变放射性碎片，并且对反应的粒子的位置和剂量进行测量，从而对肿瘤治疗实现现场监控。下图为这类装置主要的功能示意图，X,Y偏转磁铁代表光栅扫描系统。XY-1和 XY-2是双维位置灵敏多丝正比气体探测器，IC是气体电离室，由他们组成了束流的强度和方向测量系统。而In-Beam PET就是现场监测系统。 使用400Mev/u 粒子对深度埋藏的肿瘤进行治疗，当粒子对肿瘤进

10、行辐照时，少量的粒子与目标靶细胞原子核发生周边碰撞，从而产生少量的放射性弹核碎片，如（），（）等，并且仍然以与弹核相同的速度继续前行。而产生的少量放射性靶核碎片，（）等，依然在产生地静止。而这些放射性核素与电子相遇则会发生湮灭反应，并且伴随反应发射2个能量为511keV，方向相反的-光子。In-Beam PET符合测量湮灭发射的光子，并且重建辐照离子空间分布的3D影像。从而准确的给出入射粒子的射程，入射方位和剂量分布的测量的数据。三 系统设计3.1 简介在束正电子 发射断层扫描器（PET）在研发过程中，为了达到探测器的 最佳性能，了解与优化晶体的光收集，能量分辨，时间分辨是至关重要的。基于GE

11、ANT4的模拟平台GATE，提供了一个用户友好的脚本接口，并且在核医学研究方向被广泛的用于模拟PET设备。而广泛使用的LYSO晶体，正因为其较高的密度（），高的光产额（27000ph/MeV），以及比较好的能量分辨（15%）和较短的衰减时间（40ns），使其成为了在束PET原型研究的一个重要候选项。在设计中，将采用LYSO晶体条阵列的形式来提高探测单元的空间分辨率。在此之前，先了解LYSO晶体条的性能。3.2 无机闪烁体闪烁体是用来将粒子沉积的能量转化为光子的一种物质。闪烁体发生的光子一般在可视紫外范围，发射出的光子数依赖于入射粒子沉积的能量，通过光产额就可以反推出粒子沉积的能量。为了能够高效

12、的探测到入射的511KeV光子，晶体必须有较强的吸收力。无机晶体的吸收能力由两方面决定：密度和原子序数。物质的截面依赖于它的密度，因此高密度的物质能高效的吸收光子。由于高原子数保证了光电反应的比例（）相对康普顿散射的比例（）增加，因此高原子数的晶体更适用于探测光子。由于在晶体中发生康普顿散射的光子会离开原来的晶体，并在周边的晶体中沉积能量，使得位置分辨变差。因此高密度，高原子数的晶体是制造紧凑，分段的探测器用处的理想材料。3.3 光电倍增管 光电倍增管（PMT），由一个真空管，光阴极（photocathode）以及电子倍增器组成，其中电子倍增管又由多级打拿极（dynode）组成。图3显示了光电

13、倍增管的示意图。 图 3 光电倍增管示意图入射的闪烁光从光电倍增管前面板进入，在光阴极上沉积能量同时激发光阴极上的电子。根据入射闪烁光的能力，受激发的光电子可以突破表面势能（光电效应）后进入真空管。在电场的作用下，光电子在加速的同时被第一打拿级上的聚集电场聚集，当光电子冲击第一打拿级的同时，次级电子被激发出来，这种次级发射过程随着后端的打拿级一直持续，在最后一级打拿级和阳极上形成了数量级在的放大倍数，放大倍数会随着高压以及打拿级的级数改变。3.3.1光电倍增管的参数能量分辨率定义为半高全宽（FWHM）除以全能峰的中心值，这个参数没有量纲，通常为百分率的形式。能量分辨表明了入射光子能级和光输出的

14、关系，通常随着能量改变。量子效率（QE）定义为生成的光电子数对于入射闪烁光子数的比例，是一个体现设备灵敏度的参数。通常使用不同波长的光子来测量特定能量下的设备灵敏度，而我们使用的LYSO晶体发射光谱的峰值在=420nm除。在PET中使用的光电倍增管典型的QE峰值为27%，一些特定研究中的PMT的QE可以达到43%。渡越时间定义为从光脉冲在光阴极产生的光电子到阳极上产生电流的时间差。传输时间随着光脉冲不同的入射点改变，其值与所加高压的平方根成反比。当PMT中的打拿级是分立结构时，由于次级电子在打拿级上会有很大的角分布，因此传输时间会随之展宽。时间分辨定义为传输时间涨落的半高全宽（FWHM）。暗电

15、流定义为当光电倍增管处于完全黑暗环境中的电流输出。在实际中暗电流应尽量的小，避免影响低光强环境下的测量。阳极以及其他电极之间的漏电流，光阴极上的热电子发射，环境中的射线都会产生暗电流。3.3.2光电倍增管在PET中的应用特定的应用对光电倍增管的性能有着特定的要求。一些在PET中使用的光电倍增管如图4所示。光电倍增管（1）与（2）通常在用于模块探测器，而大一些的光电倍增管（3）和（4）则用于一些特殊设计的探测器中；如连续光导型探测器，四分园共享型的探测器。大型的光电倍增管具有更高的像素比，有助于减少开销，但同时也会由于事件堆积增加死时间。图 4 PET中使用的光电倍增管在图4中，（1）型为19m

16、m圆形，10级直线聚焦打拿级的光电倍增管。（2）型为1英寸圆形，10级打拿级直线聚焦的光电倍增管。（3）型为2英寸方型，9级盒型打拿级的光电倍增管。（4）型为2英寸方形，10级打拿级，其中打拿级为盒型与直线型的混合光电倍增管。光电倍增管的光谱灵敏度取决于平板玻璃的类型与光阴极所用的材料。在PET应用中的光电倍增管的平板玻璃通常使用的是硼硅酸盐和石灰玻璃，他们的截止波长在250nm与300nm之间。在一些特殊情况中（使用作为闪烁体），则需要使用具有紫外透射性的石英玻璃。由于双碱成分的物质的光谱灵敏度与PET中使用的闪烁晶体（LYSO）的发射光谱具有较好的匹配度，因此光阴极通常使用具有双碱成分的物

17、质作为涂层材料，同时双碱成分的光阴极具有较低的暗电流。在PET应用中需要PMT具有：1.高的能量分辨率，2.好的量子效率，3.较快的传输时间以及传输时间的一致性，4.好的时间分辨，5.一致的放大倍数，6.对于磁场的低敏感性。3.4 模拟研究通过GEABT4以及其中的表面模型UNIFIED，可以模拟闪烁光在晶体中的发射，闪烁光的光学传播以及闪烁光在晶体表面的行为等过程。GEANT4可以通过追踪光子的径迹以及能损来优化包装和几何结构以获得最佳的时间能量分辨。GEANT4（Geometry And Tracking version 4）是一个基于蒙特卡洛模拟的开源软件，包括了模拟的各个方面如探测器的

18、几何结构，使用的材料以及与粒子相互作用的物理过程等。大量的物理过程和其易用性赢得了各个领域的青睐，如医学影像，高能物理和核物理。GEANT4可以提供的粒子能量从250eV到几TeV不等，在模拟过程中可以将整个事件的细节都存储下来。在GEANT4模拟中，一个特定能量的光子垂直入射到晶体表面，根据光子的能量以及晶体的绝对光产额（单位能量的光子数），在晶体中就会产生一定量的闪烁光子。每个闪烁光子在晶体中的径迹都会被记录下来，同时可以通过表面模型UNIFIED模拟闪烁光子在晶体表面的散射和折射以及在包装材料上的反射过程。每一个闪烁光子到达灵敏面（光阴极）的时间以及位置都会存储下来以便后续分析。到达灵敏

19、面的光子数用表示，被光阴极探测到的光子数用表示，其中，在这里QE的值为15%。图5显示是用于设计和优化晶体探测器系统的模拟方案图。图 5 整个模拟框架的方案图3.4.1 光子在晶体中相互作用的模拟为了构建一个探测器以及模拟在探测器中发生的物理过程，在模拟程序中需要加入以下的类：G4UserDetectorConstruction：用于描述探测的几何结构以及所用的材料geometry and material of the detectorG4UserPhysicsList：用于添加需要的物理过程possible physical processes occurringG4UserPrimary

20、GeneratorAction：用于描述穿过探测器的粒子的初始状态3.4.1.1 物理过程在G4UserPhysicsList中可以定制或者激活所需的物理模型，模拟中所需的粒子相互作用都需要添加在在其中。能量为511keV的光子在晶体中通过康普顿散射或者光电效应被吸收，随后被电离的电子在晶体中产生闪烁电子。每一种闪烁晶体材料都需要定义绝对光输出，单位能量产生的光子数，生成的光子数的涨落服从泊松分布，涨落由于杂质而增大，同时也会受到法诺因子的影响变小，综合这些因素产生了本征分辨。除此之外，还需要晶体的发射光谱，这个发射光谱具有一个或者多个衰减常数。当闪烁光的波长比原子尺寸大许多的时候，通常被称为

21、“光量子”。光量子由于其类似电磁波，因此在处理的时候与高能光子不同。3.4.2 探测器的模拟分析在模拟中，在晶体中产生的光量子的数目以及到达灵敏区域的电子都会被跟踪记录下来，因此GEANT4为精确分析闪烁过程，光子的发射以及光子在晶体内的行为，提供了充分的信息。图6显示了模拟探测器的几何结构。图中，晶体周围包裹了一层强化的镜面反射体（ESR），在入射光子的对面可以看到用于晶体与光电倍增管耦合的硅胶（Meltmount），以及光电倍增管的窗（PMTWindows）和光阴极（Photocathod）。达到光阴极的光子数目，到达时间以及光子的径迹信息都将被记录下来。图 6 模拟中使用的探测器几何结构

22、 在模拟中使用的材料的一些基本性质如表1所示。在模拟中共包含了三个物理过程：入射光子在晶体中的相互作用；闪烁光的发射以及在探测器内的传播以及光电子的产生；光电倍增管中阳极信号的产生以及包括时间甄别的电子学的处理。表 1 模拟中使用的材料的性质3.4.2.1 光子的产生以及在探测器中的相互作用在模拟中能量为511keV的光子垂直入射到不同长度（5，10，15，20，25mm）相同截面（）晶体的表面。在模拟过程中，其他条件不变，只改变晶体的长度。3.4.2.2 闪烁光的发射以及传播 在模拟中，闪烁光的发射过程可以用总的光输出，上升时间，衰减时间，合计衰减长度，具体数值在表2中。表 2 LYSO的光

23、学数据其中，衰减长度指的是合计衰减长度，而不是有效衰减长度。合计衰减长度与有效衰减长度不同，需要考虑光子的实际路径，随着多次反射，也会增加。一些发表的文章指出对于LYSO， 。这个因子可以根据具体的测试样本改动，在模拟中设置为40mm。闪烁光在晶体中的传播过程是极为复杂的，在模拟中，晶体的表面以及包装材料的模拟使用的都是前面介绍的UNIFIED模型。为了模拟光子在ESR边界的反射过程，将相关的表面设置为100%，其余的设置为0。在模拟中使用ground与ground-back-painted来调节表面的粗糙程度，ground表面由许多细小的面构成，每个细小面的法线与大表面有个小夹角，夹角的角度

24、分布服从平均值为0，标准差为的高斯分布，表3显示了模拟过程中用到的表面类型和表面加工。表 3 模拟中使用的表面类型以及表面加工3.4.2.3 光电倍增管的响应 光电倍增管的量子效率（QE）可以从闪烁光的发射谱与光电倍增管的量子效率曲线做卷积获得。在模拟中，对于每个事件，都取QE为常数（15%）。光电倍增管的单光子响应可以使用高斯函数来表示：其中，G是与PMT放大倍数相关的参数，为决定脉冲宽度的时间常数。阳极的输出电路可以认为是负载电阻（）和寄生电容（C）并联，因此电路的脉冲响应为：其中,阳极的电流和输出电路的卷积形成了单光电子的阳极响应：所有阳极的光电子之和就是PMT的输出：图7显示了511k

25、eV光子在光电倍增管的输出信号，其中包括了光电子在光阴极上的时间分布，PMT对与光子的输出信号，以及归一化的光电倍增管单光子响应。这里的归一化值得是光电子的分布除以时间谱的高度。图 7 （a）光阴极上光电子的时间分布，（b）归一化的PMT输出信号，（c）归一化的光电倍增管单光子响应四 实验测量4.1实验安排图8显示的是用于实验测量的长度不同截面相同（）的LYSO晶体条。图 8 实验中使用的LYSO晶体由于LYSO中的具有放射性，因此实验中采用复合电路来抑制LYSO的天然本底。在测试平台中心放着一个由铅构成的准直器，其长度为8cm，具有4mm的小孔用于准直通过放射源产生的两个511keV光子，准

26、直器可以在X与Y方向自由移动。符合探测器包含了一个Saint-Gobain生产的3cm的晶体耦合在Hamamatsu生产的R4998光电倍增管上，通过ORTEC 556高压模块为其提供1400V的负高压。测试探测器包含了Sinoceramics.Inc生产的LYSO晶体条耦合在Photonics生产的XP20D0光电倍增管上，通过高压模块为其提供1000V的负高压。两个探测器分别摆放在放射源的两边，这两个探测器都可以在X和Y方向移动。通过移动两个探测器以及准直器就可以使得511keV的光子照射到两个探测器中心点上。为了增加收集效率，测试样品的五个面都包裹上强化的镜面发射膜（ESR），在晶体与光

27、电倍增管之间涂有硅脂以提高传输效率。4.2符合获取系统符合获取系统的信号处理流程如图9所示。两个探测器模块的处理单元都是相同的，打拿级的信号通过时间过滤放大器（TFA, Ortec 474），恒分甄别器（CFD，Ortec CF8000），延时器（Ortec GG8000）后进入符合模块（Ortec CO4020）.CFD的输出信号同时输入TDC模块（Philips 7187）用于记录时间信号。阳极信号通过前方之后输入主放（Ortec 572），放大之后的信号送入ADC模块（Philips 7164），用于记录能量信号。图 9 信号处理流程图五 实验与模拟的比较5.1 入射光子的能谱图9显示的

28、是不同长度的LYSO晶体条的能谱。为了使所有的全能峰都有相同的高度，所有的能谱都进行了归一化处理。在不同长度的LYSO能谱上的全能峰以及康普顿平台能够清晰的分辨出来，实验测得的能谱在低能段由于CFD的设置被截断，可以看到实验与模拟的全能峰有略微的差异，但是差别不大。5.2 光输出光输出以绝对光电子数的形式表达。为了量化分析，模拟的光输出是将图7（a）中光电子谱中从零到三倍的晶体衰减常数之间的计数累加起来；测试的道德晶体条的绝对光电子数是通过比较能谱中511keV全能峰的位置与单光子谱（图11）中的重心位置的得到的。通过多重高斯拟合找到单光子谱中的平均值，且把这个值当成重心。图12显示绝对光电子

29、数随着晶体长度的变化，通过指数拟合可得模拟中获取的晶体有效衰减长度为，比我们之前在模型中设置的值要小。在实验中获得的晶体有效衰减长度为，模拟结果与实验结果符合的很好图 10 不同长度的LYSO晶体条的实验（蓝线）与模拟（红线）的能谱。（a）L=5mm，（b）L=10mm，（c）L=15mm，（d）L=20mm，（e）L=25mm图 11 单光子能谱：粉红色代表了整体的拟合结果，红线代表了基线的拟合，绿线代表了单光子的拟合，黑线代表了双光子的拟合图 12 实验（蓝色）与模拟（红色）的光输出5.3 能量分辨 对于每一个能谱，通过对全能峰的高斯拟合可得能谱的能力分辨。图13显示了不同长度的LYSO晶

30、体条的测试与模拟的能量分辨。其中误差不包括系统误差，只包含统计误差，可以通过误差传递公式计算获得。在长度为5mm的晶体条误差略大，反映了长度较短的晶体条探测射线效率较低。图 13 实验（蓝色）与模拟（红色）的能量分辨，其中误差棒代表了统计误差模拟和测试的能量分辨在误差范围-1.18%到+1.12%内符合的很好。这个也说明了能量分辨能够在统计误差内，通过模拟来重构出来。图9（c）中的尾部堆积现象可能是由于数据获取过程中的信号过冲产生的。在图9（e）中实验能谱的高能部分有个较长的拖尾，而当在模拟中使用的较短的衰减长度（如，30mm），同样可以观察到较长的拖尾。从这点可以判断，长度为25mm的LYS

31、O晶体的有效衰减长度应该小于26.5mm，这个可能是由于晶体条的非均匀性造成的。5.4 时间分辨对于模拟和实验中都采用了恒分甄别（CFD）的方法来提取时间信息。模拟中的CFD是通过来将原始波形衰减，再叠加到一个反向延时的原始波形上来实现的，时间信号就是叠加之后的波形与时间轴的交点，在通过对时间谱的高斯拟合就可得到时间分辨。由于PMT的渡越时间（TTS）不依赖与闪烁光或光电转换，因此探测器的时间分辨可以通过TTS（200 ps）与计算得到：图14显示的是测试与模拟的时间分辨，其中的误差棒只包含了统计误差，可以看出在误差范围内测试与模拟符合的很好。图 14 测试（蓝色）与模拟（红色）的时间分辨5.5 总结为了能够高效的探测到入射的511leV光子，晶体必须有较强吸收能力。无机晶体的吸收能力由两方面绝对：密度和原子数。物质的截面依赖于它的密度，因此高密度的物质能高效的吸收光子。由于高原子数保证了光电反应的比例（）相对康普顿散射的比例（）增加，因此高原子数的晶体更适用于探测光子。由于在晶体中发生康普顿散射的光子会离开原来的晶体，并在周边的晶体中沉积能量，使得位置分辨变差。因此高密度，高原子数的晶体是制造紧凑，分段的探测器用处的理想材