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1、MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展【关键词】 结肠炎，溃疡性；基因；综述文献炎症性肠病是一组原因未明的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。大约10的结肠炎症尚不能区分是CD或UC，在西方国家称为不明确的结肠炎。随访研究发现这些患者大多数发展成为UC, 其临床症状多样化, 但以腹痛、腹泻为主要肠道症状，病变可累及胃肠道任一部位，但结肠被侵犯最多1。 炎症性肠病的病因、发病机制目前仍不明确, 认为与免疫、环境、感染及遗传等多因素相互作用有关。近年来，随着分子生物学的研究，在IBD患者体内检测出多种与免疫功能有关的遗传标记物，主要包括人类主要

2、组织相容性复合体，即人类白细胞抗原基因。 1 MHC与MIC基因的概述 MHC位于6p21. 3, 跨越4MbDNA区域, 它编码的糖蛋白在抗原肽的产生、运输和递呈等环节起重要作用。传统上从着丝粒到端粒方向将MHC分为三类区域, 依次为类, 类和类区。HLA类基因区占MHC2Mb2 , 其中经典型(a 类) 基因有HLA A , HLA B 和HLA C, 它们编码的蛋白质具有高度多态性, 表达几乎所有有核细胞膜上, 与2微球蛋白非共价结合3 , 递呈内源性抗原给CD8+ T 淋巴细胞。非经典型(b类)基因有HLA E、HLA F 和HLA G, 它们没有经典a 类基因所具有的丰富多态性, 分

3、子表达也仅限于少数特定组织。 MIC基因与MHC类基因相连锁，同源性很高，但分子结构和功能有差异。MIC基因具有高度多态性4。其基因座位有7个成员基因，其中只有MICA、MICB编码、转录和表达产物，但功能尚不清楚。MICA和MICB蛋白主要分布在上皮细胞系中，尤其是胃肠道上皮细胞，通过与细胞膜上NKG2D受体的结合，为T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的活化提供共刺激信号，使这些细胞在黏膜防御中发挥天然免疫功能。MICA和MICB蛋白表达受热休克反应的正调节，可能说明上皮细胞系存在免疫系统反应中的一种新的分子机制5。同时，MICA等位基因与HLA B基因的紧密连锁，提示MICA可能为某些MHC

4、相关的自身免疫性疾病的候选基因，如强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、寻常银屑病、Addison病、Behcets 病、胰岛素依赖性糖尿病、乳糜泻病及IBD等6 10。 2 MIC基因的结构与多态性 MICA和MICB基因包含长而紧密开放的阅读框, 编码MIC分子。MICC、MICD和MICE基因由于若干点突变或核苷酸缺失而成为假基因。MICA基因是HLA B最近的邻居, 距HLA B着丝粒端仅40 kb。MICA基因全长11工722 bp，编码1 382 bp的转录子,有6个外显子, 外显子1编码L 前导肽, 外显子26则分别编码胞膜外a1、a2和a3结构域、跨膜区(TM 区)和胞质区。MICB是

5、MIC基因家族的第2位成员,位于HLA B位点着丝粒端约 kb，基因全长12 930 bp，编码2 376 bp的转录子11。这2个基因的编码区有90%以上的同源序列, 但与其他MHCI类基因差异很大, 与MHC类基因中编码胞外a1、a2和a3 的序列比较, 约有19%、25%、和35%的同源性。MICA和MICB基因的前导肽和a1外显子之间均由一个大内含子隔开, 分别长6 840 bp和7 352 bp。另外它们的胞质尾与3非翻译顺序融合在一个外显子中,MICA和MICB的该外显子分别长302 bp和1 338 bp。MIC 的这2个结构特点不同于所有已知的MHCI类基因。MICBmRNA较

6、MICA长是由于它的3非翻译区较长。 MICA和MICB基因的多态性虽不如经典的HLA I类基因丰富，但亦很高，现发现有54个MICA等位基因和17个MICB等位基因12。Fodil等在MICA基因外显子24发现了三核苷酸重复顺序n微卫星多态性。目前为止检测到该微卫星顺序5个独特的等位基因，分别被称为MICA的A4、A5、A6、A9和等位基因13。前4个分别代表的重复拷贝数为4、5、6、9，则是在A5的基础插入1个G，即(GCT) 4GGCT。这个序列导致移码突变，在TM区产生一个早现的终止密码子，编码一个可溶性的分泌型的MICA分子。MICB基因序列中亦发现了多态现象如: A1结构域中有3个

7、非同义核苷酸变异, 在2中1个，3中2个，TM区1个。但没有一个与MICA多态残基一致14。MICB基因第1内含子有1个二核苷酸重复序列的微卫星多态位点(CA/TG)，即CA14、CA15、CA16等等位基因, 分别表示CA的拷贝数为14、15、16，依次类推。 3 MIC基因的功能研究与展望 MICA和MICB的表达产物出现在上皮细胞系、胃肠道上皮细胞、角化细胞、内皮细胞和单核细胞，但在小肠上皮细胞中高表达。有文献表明，在氧化应激条件下，热休克反应元件可在启动子区上调MICA和MICB表达，说明该蛋白可在应激条件下诱导表达。但MIC基因的表达不受干扰素IFN 的影响15。也有研究显示NF B

8、可诱导活化的T细胞MICA的表达16。而当结合于细胞表面的MIC分子进行肿瘤免疫监视时，上皮肿瘤衍生的可溶性MIC，可削弱NKG2D在CD8+上的表达17。推测MIC可作为宿主防御反应中的一个新成员，通过NK细胞和T细胞介导的细胞毒作用在胃肠道黏膜的炎症反应中发挥作用18。存在有MICB无效基因的人群中，MICB糖蛋白在细胞表面表达的总量比不存在MICB无效基因的人群将近减少了一半，这样一来就减低了其作为肿瘤标志物的功能。说明其在慢性炎症和肿瘤免疫中占有举足轻重的地位19。 张彩虹.MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展 近年来研究显示UC具有遗传易感性，主要表现在家族聚集现象、单卵双生子同

9、患率高于双卵双生子。发病率和患病率在不同人种中差别很大,如在同一社区中(相近的生活环境) ，犹太人发病率明显高于其他人种20。目前，德国和英国学者有报道显示MICA基因多态性与UC无关12, 21。但日本报道MICA基因多态性与UC相关22, 23。我们已有的研究也显示有关24。日本人群HLA B5、HLA DR2(HLA DRBI*1502)与UC相关。白种人研究显示部分人群HLA DR2 (HLA DRBI*1501)与UC相关。我们的研究也提示HLA2DRB1与中国汉族人群的UC发病无显着相关，但与其临床表型有关25，同时也显示我国UC的遗传易感性与西方国家存在种族差异26。 鉴于UC亦

10、属于自身免疫性疾病，遗传免疫机制在其发病和病程中起重要作用，并且第6号染色体HLA是UC的易感区域，研究MICA和MICB基因在UC发病中的功能具有重要意义。 【参考文献】 1 郑家驹，史肖华，褚行琦.克罗恩病临床特征以及诊断和治疗选择J.中华内科杂志，2002,41(9):581 584. 2 Fodil N, Laloux L, Wanner V et al. Allelic repertoire of the human MHC class I MICA geneJ. Immunogenetics，1996,44(5):351 357.3 Bahram S, Bresnahan M, G

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12、, and T cell recognition of evolutionarily distant members of the MIC family of major histocompatibility complex class I related moleculesJ. Proc Natl Acad Sci USA,1998, 95(9):12510 12515.6 R lle A, Mousavi Jazi M, Eriksson M, et al. Effects of human cytomegalovirus infection on ligands for the acti

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14、ts: MICA association as a part of human leukocyte antigen B Cw haplotypesJ. Tissue Antigens,2004, 63(6): 547 554.8 Grubic Z, Peric P, Eeuk Jelicic E, et al. The MICA A4 triplet repeats polymorphism in the transmembrane region confers additional risk for development of psoriatic arthritis in the Croa

15、tian populationJ. Eur J Immunogenet,2004, 31(2):93 98.9Lpez Vzquez A, Fuentes D, Rodrigo L, et al. MHC class I region plays a role in the development of diverse clinical forms of celiac disease in a Saharawi populationJ. Am J Gastroenterol,2004,99(3):662 667.10 Martn Pagola A, Ortiz L, Prez de Nancl

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20、pression of NKG2D and T cell activationJ. Nature,2002,419(9):734 738.18Schroeneder M, Elsner HA, Kim DT, et al. Eight novel MICB alleles, including a null allele, identified in gastric MALT lymophoma patientsJ. Tissue Antigensm, 2004, 64(7):276 280.19Salih HR, Rammensee HG, Steinle A. Cutting edge:

21、down regulation of MICA on human tumors by proteolytic sheddingJ. J Immunol,2002, 169(4):4098 4102.20 Ahmad T, Armuzzi A, Neville M, et al. The contribution of human leucocyte antigen complex genes to disease phenotype in ulcerative colitisJ. Tissue Antigens,2003, 62(6):527 535.21 Glas J, Martin K,

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23、nd behavior in ulcerative colitisJ. Tissue Antigens,2001, 57(2):9 14.23 Seki SS, Sugimura K, Ota M, et al. Stratification analysis of MICA triplet repeat polymorphisms and HLA antigens associated with ulcerative colitis in JapaneseJ. Tissue Antigens,2001,58(3):71 76.24 Ding YJ, Xia B, L M, et al. MH

24、C class chain related geneA allele is associated with ulcerative colitis in Chinese populationJ. Clinical and Experimental Immunology,2005,142(4):193 198.25 L M, Xia B. Polymorophism of HLA DRB1 gene shows no strong associated with ulcerative colitis in Chinese patientsJ. Internetional Journal of Immunogenetics，2005,33(10):37 40.26 Guo QS, Xia B, Jiang Y, et al. NOD2 3020insC frameshift mutation is not associated with inflammatory bowel disease in Chinese patients of Han nationalityJ. World J Gastroenterol,2004,10(7):1069 1071.