有机金属催化剂.docx

1、有机金属催化剂前 言 22现代有机合成中过渡金属催化偶联反应是形成碳(sp)?碳和碳(sp)?杂键的重要反应类型，近年来，因为其简洁、高效而经济，己经成为合成化学中不可缺少的有效途径，在药物分子、除草剂、天然产物、液晶材料、染料、聚合物等各1-3种有机物合成方面均有着广泛的应用，并为社会带来了显著的经济效益。 目前过渡金属催化的C?C形成反应主要包括Kumuda、Negishi、Stille、Sonogashira、Suzuki和Heck偶联反应等 (Fig.1)。 图1 交叉偶联反应 Fig. 1 Cross-coupling reaction 在过渡金属催化的芳基偶联反应中，由日本北海道大

2、学的Suzuki、Miyaura等人于1981年提出的在钯(0)催化下，有机硼酸作为亲核基团，与卤代烃或假卤代烃(如:含三氟磺酸基的化合物)等碳有机亲电试剂在碱存在下进行的C?C偶联4反应被称为Suzuki-Miyaura偶联反应，是合成C?C键的有效方法之一。反应通式见Fig. 2。 图2 Suzuki-Miyaura偶联反应 Fig. 2 Suzuki-Miyaura coupling reactions 该反应因为具有反应条件温和，区域选择性和立体选择性好，副反应少并且反应的反应物和副产物一般是无毒或低毒的无机硼酸，对环境友好，副产物容易从目标产物中分离出来，反应操作简单安全;其次相对于

3、其它的有机金属试剂而言，有机硼试剂对醛基、酯基、氰基、硝基、羟基等在内的多种活性官能团兼容性好，受空间位阻影响不大、产率高以及芳基硼酸原料来源广泛且容易制备，而且对空气、水不敏感等优点而得到普遍应用的Aryl-Aryl键偶联方法，是现代有5机合成最重要的手段之一，被应用到很多有机分子的合成领域。目前，对该反应的研究主要集中在反应底物的拓展、寻找新的催化体系、减少或不使用复杂昂贵的配体，优化反应体系、使用新的实验技术如微波、无溶剂操作等方面。 22另外，过渡金属催化的碳(SP)?碳和碳(SP)?杂催化偶联反应，通常都需要使用各种结构复杂的配体来提高催化剂的催化活性，过去二十年来，富电子的含膦(磷

4、)配体、卡宾配体、含氮配体以及其它含杂原子配体的使用得到了较快发展，使得 Suzuki-Miyaura偶联反应也取得了重大突破。但是，钯催化剂价格昂贵，镍有毒性，并且对于许多配体或催化剂体系而言，存在着结构复杂、制备条件苛刻、容易失活及反应后难以回收使用的问题，这就使其应用于大规模反应受到了很大的限制。因此，开发价廉易制备的配体或催化剂体系，使其能够具有温和的催化反应条件、足够高的反应活性，降低催化剂的用量，扩展偶联反应应用范围，也是目前催化偶联反应中迫切需要解决的问题。 1.2 钯催化Suzuki-Miyaura偶联反应研究进展 1.2.1 Suzuki-Miyaura偶联反应机理 对 Su

5、zuki-Miyaura偶联反应目前公认的机理如 Fig.1.5 所示。在一个催化循环过程中，通常涉及到氧化加成?转金属化?还原消除这一系列步骤，尽管每一步都涉及到其它一些具体的过程，例如配体交换等等，但这些步骤的中间体已经被证明确实存在。其它由 Ni(0)、Fe(I)等催化的交叉偶联反应也通常具有类似的23催化循环。 图1.5 钯催化的Suzuki-Miyaura 偶联反应机理 Fig. 1.5 The machnism of palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling reaction 1.2.2 含膦配体钯催化体系 Pd(PPh)是最早应用于S

6、uzuki-Miyaura偶联反应的膦配体催化剂，其热稳34定性好，在反应中不易分解，其它的配体有n-BuP、(MeO)P、PCy以及双齿膦333配体PhP(CH)PPh(dppe)、Ph(CH)PPh(dppp)、Ph(CH)PPh(dppb)，222222322234-(CH)PhPFe(dppf)等。但由于这些配体对水比较敏感，副产物多，反应操作5422需在氮气保护下进行并且催化剂用量较高(1?10 mol%)，而且难以回收，若应用于大规模反应则成本太高。 1998年Fu等发现Pd(dba)/P(t-Bu)做催化剂，较广范围(包括给电子的)的233氯代芳烃与缺电子、电中性和给电子的芳基硼

7、酸在80 ?发生Suzuki反应，均可得到良好的产率(Fig.1.6)。 但是，在实际应用过程中三烷基膦配体对空气十分敏感，很容易被氧化而失去配位能力，钯催化剂就会失去相应的高催化活性。所以，有机膦/钯配合物催化的偶联反应一般都需要在惰性气体保护下进行，从而给实际操作带来很大困难。为了解决这一问题，Fu等又提出简单而有效的策略:通过磷的质子化作用将对空气敏感三烷基膦转化成的在空气中可以稳定存在的磷盐。实践证明在Suzuki-Miyaura偶联反应中对空气稳定的(t-Bu)PHBF是对空3424气敏感三烷基膦的有效替代物。 图1.6 三(二苯基亚甲基丙酮)合二钯/三叔丁基膦催化的Suzuki-M

8、iyaura偶联反应 Fig. 1.6 Pd(dba)/P(t-Bu) catalyzed Suzuki-Miyaura coupling reaction 233Buchwald课题组对于联苯结构的二烷基单膦配体2?11(Fig.1.7)用于Suzuki-Miyaura 偶联反应，进行了全面的报道，发现非常低的催化剂负载量能有效的催化含氮、氧和硫的杂芳基卤代物或大位阻芳卤与含氮、氧和硫杂环芳基硼25酸或乙烯基硼酸的偶联反应。 图1.7 大位阻的联苯型膦配体 Fig. 1.7 Hindered biarylphosphine ligands 2000年，Beller等报道了原位钯催化体系，在体

9、系中采用膦配体，用5Pd(OAc)/P(OR)能高效地催化不活泼的溴代芳烃的偶联 (TON:8.2 ， 10)，同23时实现了氯代芳烃进行偶联反应。实验发现:偶联反应成功的关键因素是合适的26碱性条件(如:CsF)及Pd/P的配比。 图1.8 1，6,二烯Pd(0)单膦配合物 Fig. 1.8 1,6-diene Pd(0) single-phosphine complexes 后来该组以烯丙基醚、烯丙基胺、四甲基二烯基二硅氧烷分别与PdPCy反3应生成1，6,二烯Pd(0)单膦配合物12?16 (Fig.1.8)，催化氯代芳烃的Suzuki-Miyaura 偶联取得了好的结果。例如在0.05

10、 mol%的16催化下，100?时在THF中，KF和KPO存在下2?氰基氯苯、氯苯、4?甲氧基氯苯与苯基硼酸3427反应22 h，产率分别达到97%、87%和72%。 Santelli等人报道了一种新型四齿磷配体Tedicyp(Fig.1.9)，能高效地催化活化氯代芳烃的Suzuki-Miyaura 偶联反应。作者认为四个二苯基磷基位于环戊烷28的同一面，与钯配位紧密，增加了催化剂体系的稳定性。 图1.9 四齿磷配体 Fig. 1.9 Tedicyp ligand 2004年，Colacot等报道了空气中稳定、高效的催化剂CpFe(PR)PdCl (R 2222= i-Pr，t-Bu)18应用

11、于富电子和大位阻的氯代芳烃的Suzuki-Miyaura 偶联反应29(Fig.l.10)。 图1.10 二茂铁双膦的氯化钯配合物催化Suzuki-Miyaura 偶联反应 Fig. 1.10 CpFe(PR)PdCl catalyzed Suzuki-Miyaura coupling reaction 2222Verkade等制备了一系列新型大空间位阻的双环笼状配体19a?19f，筛选出具有高催化活性的配体19d。Pd(OAc)/19d体系能有效地催化溴代芳烃、氯代芳230烃与苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应，取得分离产率大于90%。 图1.11 双环三胺膦配体/ Pd(OAc)

12、催化Suzuki-Miyaura 偶联反应 2Fig. 1.11 Bicyclic triaminophosphine ligands/Pd(OAc) catalyzed Suzuki-Miyaura coupling 2reaction 虽然含膦的Pd催化剂体系在Suzuki-Miyaura偶联反应中取得了很大的进展，甚至通常反应很困难的富电子氯代芳烃为底物时也能被成功地催化。但是，由于有机膦配体对空气十分敏感，很容易被氧化而失去配位能力，有机膦?钯催化体系就会失去相应的高催化活性。所以，有机膦钯配合物催化的偶联反应一般都需要在惰性气体保护下进行，从而会很大程度上限制该类催化剂的广泛应用。因

13、此，发展无膦的对空气和水都不敏感的催化剂具有十分重要的研究意义和应用前景31-33。 1.2.3 N-杂环卡宾钯催化体系 具有亲核性的N?杂环卡宾(N-NHC)配体被认为是具有两电子给予体而又几乎没有反馈?键的、中性的优良有机配体由于其较高的富电子性及良好的稳定34性及配位性能，这一特性与给电子的膦配体相似，可称之为“仿膦配体”。这类配体与钯配位牢固，Pd-NHC键的稳定性降低了过量的配体的使用，而且这类配体的富电性特性加快了氧化加成基元反应的速率，其立体位阻又有利于形成单卡宾物种，提高了还原消除基元反应的速率。与膦配体相对而言，NHC具有合成工艺简单，稳定性高等特点。因此，在 Suzuki-

14、Miyaura偶联反应中的应用也取得了一定的进展。但是从实用的角度看，它同样存在着化学性质不稳定，成本高等缺点。 图1.12 N?杂环卡宾配体 Fig. 1.12 N-NHC ligands 1998年，Herrmann等发现化合物20在甲苯/120?/KCO条件下，可催化2335溴代芳烃和缺电子的氯代芳烃的Suzuki-Miyaura 偶联反应。 Nolan等报道了在1.5 mol% Pd(dba)/1.5 mol%卡宾21 dioxane/CsCO/80 ?2323条件下，4?氯甲苯与苯基硼酸的偶联反应，可得到59%分离产率。考虑到卡宾3621遇空气和水都不稳定，他们又制备了咪唑盐22，原

15、位生成卡宾，与不同的钯源一起组成催化体系，Pd(OAc)/22a，Pd(dba)/22b的催化体系能催化带各种22337取代基和有位阻的氯代芳烃与芳基三氟甲基磺酸酯的偶联反应。 Altenhoff等发展了一种催化体系，在催化量叔丁醇钠存在下，用KH/THF处理咪唑盐23原位生成N-杂环卡宾配体，以Pd(OAc)为钯源，室温下可高效238地催化氯代芳烃与芳基硼酸的偶联，生成具有较大位阻的联苯类化合物。 Ozdemir等制备了含饱和咪唑环的溴化二烷基咪唑盐LHX (24 a-d)。在反应中原位生成卡宾，和Pd(OAc)催化氯代芳烃与苯基硼酸的偶联，反应无诱导期。2以1.5 mol% LHX配体24

16、d/1.5 mol% Pd(OAc)为催化剂，KCO/dioxane/60 ?22339条件下，4?甲氧基氯苯与苯基硼酸反应2h，可以95%的产率得到偶联产物。 2002年Herrmann等人通过配体交换反应制备出了金刚烷基卡宾钯配合物25和26，当配合物25用于催化4?氯甲苯与苯硼酸的偶联反应时，仅仅获得20%的转化率;而配合物26在室温条件下可以高效地催化各种氯代芳烃与芳基硼酸40的Suzuki-Miyaura偶联反应，产率在75?99%。 图1.13 N-金刚烷基卡宾钯配合物催化氯代芳烃Suzuki-Miyaura偶联反应 Fig. 1.13 N-Adamantyl NHC-Pd com

17、plex catalyzed aryl chlorides Suzuki-Miyaura coupling reactions 2003年Nolan等人利用带有六元环状卡宾钯配合物27a 和27b催化氯代芳烃与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应。配合物27a在室温条件下用异丙醇做溶剂在较短的反应时间内 (50?120 min)，可以有效地催化各种氯代芳烃(其中包括邻位有一定空间位阻的氯代芳烃)与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应，产41率在77?95%。 图1.14 六元环状卡宾钯配合物催化氯代芳烃Suzuki-Miyaura偶联反应 Fig. 1.14 Six-cyc

18、lic carbene palladium complex catalyzed Suzuki-Miyaura coupling reactions 1.2.4 环钯化合物催化体系 环钯化合物是一类分子内通过一个或两个中性给电子原子所稳定的含有Pd-C键的环金属化合物。其形成条件是分子内部存在能与金属配位的基团，通过配位使相邻碳键活化，实现碳与金属键合，形成一类具有C-M 键的四元、42。 五元、六元或更大环螯合物环钯化合物由于具有容易制备、对热和空气稳定、活性较高、寿命较长等优点，被认为是适合循环使用的催化剂。在这一领域的最初应用是由Beller、Herrmann等于1995年发现热稳定的环钯

19、化合物28在催化苯基硼酸与4?乙酰基氯苯、4?甲氧基溴苯、4?乙酰基溴苯的偶联反应时有较好的催化效果，TON值43分别达到2100、7600和74000。 后来Bedford、Hazelwood等人合成了几种钳形化合物29和P、O环钯二聚体30a-d，在催化带给电子取代基的4?甲氧基溴苯与苯基硼酸的偶联反应时，都456表现出较好的催化效果，催化剂30a-d的TON分别为310，2.9 10，2.6 10，644,454.210。不久Cole-Hamilton等人用Pd与膦配体形成的环钯化合物31在催46化Suzuki-Miyaura偶联反应中也表现出了很好的催化活性。 当然，具有较好催化活性不

20、仅仅局限于P?供电配体邻位环钯配合物，最近一些化学家研究发现N?供电配体环钯配合物32a也可用于催化溴代芳烃代物的偶联反应。值得一提的是，Milstein等合成了在空气中稳定存在的亚胺环钯二聚体，在空气中应用33a催化给电子的溴代芳烃和苯基硼酸的偶联反应可以得到高54947,48于10的TON值。亚胺是有效的有机配体。 同时Najera等人也合成了一系列对空气和水稳定的亲水性环钯肟衍生物34a-c，在有机相和水相中都能有效催化溴代芳烃或氯代芳烃与苯基硼酸的偶联。其中配合物34b在水相中能够催化氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联反应，并且在50,51添加TBAB后，TON值达到9000，

21、而TOF值达到3850。 Dupont和Monteiro等人发现在空气中稳定存在的无膦型含硫环钯化物35能够较好地催化4?甲基溴苯和苯基硼酸的偶联反应。并且在室温下催化溴代芳烃52及活化氯代芳烃的Suzuki-Miyaura偶联反应时，分离产率大于90%。 图1.15 环钯配合物 Fig. 1.15 Cyclo-palladium complexes Bedford等合成了含胺及亚胺的环钯化二聚体及其膦加成物36和37，发现53在催化氯代芳烃和苯基硼酸的偶联反应中表现出非常好的反应活性。最近，该课题组报道二聚体30和38与三环己基膦形成相似的加成物这是目前所知文献54,55报道的最好的催化氯代

22、芳烃的偶联反应的催化剂之一。Liu等合成了含六元螯合环的环钯化二聚体39及其膦加成物40，发现以KCO为碱，在回流的乙醇23656中，39a和39b催化4?甲基溴苯和苯基硼酸的偶联反应TON值可达10。 Wu等人于1994年首次报道了二茂铁亚胺环钯类化合物41的合成，并于2001年将其应用于溴代芳烃中的Suzuki-Miyaura 偶联反应，获得了较好的产率57,58。 图1.16 亚胺环钯配合物 Fig. 1.16 Imine cyclo-palladium complexes 在研究含氮配体与钯盐形成的络合物对Suzuki-Miyaura偶联反应的催化活性中，亚胺(Schiff base)

23、类配体得到较多关注，Carcia-Ruano等报道了配体42与醋酸钯形成endo型(C?N在环内)含C-Pd ,键五员环配合物43 (Fig.1.17)，将其59应用到Suzuki-Miyaura偶联反应，取得了很好的效果。 反应式 1.17 亚胺环钯配合物的合成 Fig. 1.17 Preparation of imine cyclo-palladium complexes 60环钯化合物根据金属核的数目分为单核环钯化合物和双核环钯化合物。在没有其它配体存在时一般生成双核环钯化合物，而在有其它配体存在的条件下则解离生成单核环钯化合物。单、双亚胺配体与钯形成的环钯二聚体配合物，在常见的有机溶剂

24、中通常难以溶解，通常加入其它配体将其解聚为单体以便于常规波谱鉴定或用于其它有机合成。用于解聚的配体有:胺、吡啶、吡唑、三苯膦、乙酸丙酮等。 图1.18 双核和单核环钯配合物 Fig. 1.18 Dinuclear and mononuclear cyclopalladat 具有多配位中心的亚胺配体，其配位中心可处于一个或多个芳环上。1996 年61Chakladar、Vila等利用对苯双亚胺合成了具有对称结构的环钯配合物44。 图 1.19 对称双亚胺环钯配合物 Fig. 1.19 Symmetric diimine cyclopalladated complex Cheprakov等研究发现

25、，亚胺环钯化合物在Heck及Suzuki-Miyaura偶联反应中都有良好的催化活性。作者认为亚胺环钯化合物中配体只是作为钯的载体，和活性并无太大的关系，因此没有必要去设计复杂的配体，而廉价的含N化合62物(席夫碱、肟、苄胺等)是最好的选择。 1.2.5 含氮配体钯催化体系 膦配体/钯催化体系的的确具有很高的反应活性，但膦配体自身存在合成困难、具有毒性，价格相对昂贵，对空气和水敏感，严格要求无水无氧实验操作等问题，并且在反应过程中P?C键在高温时会发生断裂，容易生成副产物，给产物的分离带来麻烦。这些问题的存在不仅给实际操作带来很大困难同时对环境造成污染。近年来，为了克服膦配体的缺陷，一些非膦配

26、体的使用在一定程度上克63服了膦配体的不足，其中含氮配体是比较重要的一种。因此，关于筛选在空气和水中可以稳定存在、反应条件温和，并且经济高效的配体或高效环保的催化体系的研究引起了科研工作者的重视，这几年取得了很多突破。一些氮配体(如N?杂环卡宾)是非膦配体中重要成员，引起了人们的重视，实践证明含氮配体同样可以有效地稳定活化过渡金属催化剂。 (1) 噁唑类配体 2002年，Boykin等人合成了一系列含有唑啉环的单齿配体45a-f以及双齿配体46和47，用Pd(OAc)作为钯源，在80 C下原位催化Suzuki-Miyaura偶联2反应，结果发现配体的空间结构以及配体上的取代基的电子效应对偶联反

27、应有着明显的影响。当配体45e和45f苯环上的取代基团R为吸电子基时(如:-CN和-NO)2催化活性明显好于苯环上带有供电子基团的配体45a-d。而对于双齿配体46和47来说，用47作为配体时，催化剂的催化活性要好于唑啉环上N-邻位有一定空间位阻的配体46。而配体47与配体45e和45f相比较，催化溴代芳烃的偶联反应中效果也是最好的，产率在75-99%之间。但是需要2 mol%的Pd(OAc)，催化264剂用量较高。 图1.20 噁唑类配体/Pd(OAc)催化的Suzuki-Miyaura偶联反应 2Fig. 1.20 Oxazole ligands/ Pd(OAc) catalyzed Su

28、zuki-Miyaura coupling reactions 2Gade等设计了一种新型钳状二噁唑吡咯配体48。该配体在与PdC1(COD)反2应后生成了三个氮原子配位的配合物49。由于三个氮原子与钯配位，钯原子具有较高的电子云密度，氧化加成反应速率大幅度提高。该配合物催化4?乙酰基溴苯和4?甲氧基溴苯与苯硼酸的Suzuki-Miyaura 偶联反应TON值分别达到82000和54000。分别在70 C 或110 C的温度下催化其它溴代芳烃与苯硼酸的偶联反应65时，产率在54?97%之间。 图1.21 二噁唑吡咯钯配合物催化的Suzuki-Miyaura偶联反应 Fig. 1.21 Suzu

29、ki-Miyaura coupling reactions catalyzed by bis(oxazolinyl)pyrrolepalladium complex 2006年，Lee合成了含有二茂铁结构单元的二噁唑双齿配体，与PdCl配位2后形成配合物50 (顺式) 和51 (反式) 两种。但是它们用于催化Suzuki-Miyaura偶联反应的效果没有明显差别。其中配合物50能够有效地催化溴代芳烃的偶联反应，而对于催化活化的氯代芳烃4?氯苯乙酮与苯硼酸的偶联反应，在80 C下仅获得26%的产率，即使反应温度提高到110 C，反应产率也没有明显提高，仅66为45%的产率。 图1.22 配合物5

30、0催化Suzuki-Miyaura 偶联反应 Fig. 1.22 Suzuki-Miyaura coupling reactions catalyzed by complex 50 (2) 胺类配体 2003年Boykin利用二环己基胺(CyNH)与醋酸钯制得2trans-Pd(OAc)(CyNH)。这个催化剂，在室温下可以实现带吸电子基团溴苯的222Suzuki-Miyaura偶联反应。提高反应温度至80 C时，可以实现带供电子基团溴67苯的Suzuki-Miyaura偶联反应，例如4?甲氧基溴苯就可以有94% 的产率。 图1.23 二环己基胺的醋酸钯配合物催化Suzuki-Miyaura偶

31、联反应 Fig. 1.23 Suzuki-Miyaura coupling reactions catalyzed by trans-Pd(OAc)(CyNH) 222 三乙烯二胺53 (DABCO)也是含氮的简单二胺化合物，Li等把该化合物与醋酸钯组成催化剂体系应用于碘代芳烃、溴代芳烃和一些活性较高的氯代芳烃的Suzuki-Miyaura 偶联反应，结果发现该催化体系具有较高的催化能力。在丙酮中，110 C下催化碘苯与4?氯苯硼酸的Suzuki-Miyaura 偶联的TON值达到了6869950000。当以PEG400或PEG-400/水(V : V = 1 : 5) 做溶剂，在加入添加剂TBAB后，可以实现氯苯的偶联反应产率为70%。 图1.24 三乙烯二胺/Pd(OAc) 催化Suzuki-Miyaura 偶联反应 2Fig. 1.24 Suzuki-Miyaura coupling reactions catalyzed by DABCO/Pd(OAc) 2(3) 席夫碱配体 2001年Nolan课题组报道了将一系列的DAB?R(二氮杂丁二烯)类化合物54?60作为配体与Pd(OAc)(3 mol%)作为有效的原位催化体系用于催化卤代芳烃2与苯硼酸的偶联反应。研究发现配体上取代基团的电子效应对催化Suzuki-Miyaura偶联反应有明显的影响，当配体上R基团为供电子性