年产1500万支无菌分装粉针剂生产车间实用工艺设计.docx

1、年产1500万支无菌分装粉针剂生产车间实用工艺设计东南大学制药工艺课程设计 题目：年产1500万支注射用头孢哌酮钠粉针剂生产车间工艺设计专业及班级：192101 192111设计组成员：周艺秦（19210117）于佳（19210118） 方济中（19210119）王雨曼（19211106） 昊天（19211108）夏彭仁（19211101）项目提交人：于佳学号：19210118指导教师： 峻青 老师 东南大学化学化工学院 二一三年八月5.6全自动贴标机 11 5.8全自动多功能针剂型装盒机.119.参考文献 151注射用青霉素钠粉针剂工艺概述 1.1粉针剂的生产概述粉针剂为注射用无菌粉末，是指

2、供临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物。一般临用前用无菌葡萄糖溶液或生理盐水溶解后注射，该类药品运输及使用方便。粉针剂的生产有两种方法：一种是无菌分装的粉针剂工艺生产；另一种是利用冷冻干燥法进行粉针剂药品的生产。青霉素、头孢等，这一类粉针常为无菌分装；而其他类的抗生素，如喹诺酮类的注射用加替沙星，则是冷冻干燥。这两者在外形上也有区别，无菌分装的为粉末状，而冷冻干燥粉常为块状。本设计则是采用无菌分装技术生产制备注射用头孢哌酮钠。 1.2注射用头孢哌酮钠的性质和使用注射用头孢哌酮钠，英文名 Cefoperazone Sodium for Injection。主要成分头孢哌酮钠，其

3、化学名为(6R,7R)-3-1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-7-(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐。本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末；无臭，有引湿性；在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮和乙酸乙酯中不溶；在3位甲 基上以巯基杂环取代乙酰氧基的头孢菌素，此杂环的芳香性及亲水性可提高其抗菌性并显示良好的药代动力学性质，在血中的浓度较高。对绿脓杆菌的作用较强。临床上用于各种敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮肤和软组织、骨和关节、五官等部位的感染，还可用于

4、败血症和脑膜炎等。现在对注射用头孢哌酮钠的生产采用无菌分装技术，在生产过程中严格按照GMP的要求进行车间设计和生产工艺的设计。该药品一般为肌肉注射或静脉滴注给药，警惕：使用头孢哌酮钠前，应详细询问病人是否有对头孢菌素类，青霉素类或其他药物的过敏史。如病人对青霉素过敏，应谨慎使用本品。对任何曾发生过某种过敏反应，尤其是对药物过敏的病人，使用本品应特别小心。 1.3注射用头孢哌酮钠的生产工序 1.3.1原料的准备工作在无菌分装操作前一天，将原料经物料员凭批生产指令从仓库领取后，在缓冲间擦拭干净，由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称，规格，批号、重量，是否有检验合格证等，审核合格后，由车间

5、生产人员用消毒液揩擦桶外壁后，放到物料传递间原料经净化后传入万级B区，用适量的注射用水与原辅料混合配液，喷雾干燥无菌处理，经过检测后，可经传递窗紫外灯照射后传入万级A区。原料传入万级A区后需对原料铝桶外壁用消毒液擦拭，做好状态标识摆放于后待用。1.3.2胶塞的洗涤灭菌与干燥（1）粗洗：首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗35分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。然后进行混合漂洗1520分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。（2）精洗：粗洗后的胶塞经注射用水进行1015分钟精洗。（3）中间控制：精洗结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。（4）灭菌：蒸汽湿热

6、灭菌，温度大于121，时间大于15分钟,F015（5）真空干燥：启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室温度达55方可停机。（6）出料：将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时使用。（7）打印：自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。1.3.3西林瓶的清洗和灭菌（1）理瓶：将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。（2）粗洗：瓶子首先经超声波清洗，温度围5060.（3）精洗：用压缩空气将瓶、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶、外壁水吹干，然后

7、用注射用水进行两次瓶壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶外壁上的水吹净。（4）检查：操作过程中，一定要控制以下项目检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用1mm钢针通透。 检查西林瓶外所有冲洗部件是否正常。 检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。 检查注射用水冲瓶时的温度和压力。 检查压缩空气的压力和过滤器。（5）洗瓶中间控制：在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。（6）灭菌洗净的西林瓶在层流保护下至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度350,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度45。1.3.4铝盖的准备（1）工作

8、区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。（2）根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。（3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。1.3.5工器具的灭菌消毒处理1.3.5.1分装机零部件的处理（1）分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。（2）分装机可拆卸不可热压灭菌的零部

9、件用注射用水冲洗干净后，用75乙醇擦洗浸泡消毒处理。设备不可拆卸的表面部分每天用75%消毒液进行擦试消毒处理。（3）其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121灭菌30分钟,后转入无菌室.1.3.5.2进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照 射30min以上方可进无菌室。1.3.5.3纸、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室。1.3.6无菌分装（1）按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。（2）调试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个分装头各5瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。（3）西林瓶灭菌后由

10、隧道烘箱出口至转盘，目视检查将污瓶破瓶捡出，倒瓶用镊子扶正。（4）西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞，操作人员发现落塞用镊子人工补齐。 （5）装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格围。如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量围，通知现场QA，对前一阶段产品进行调查。如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。（6）在分装过程，发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象，及时挑出， 作为不合格品处理。（7）分装期间，操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。（8）装量的计算，标准装量品种标准装量装量差异控标准头孢哌酮钠粉针剂标准装量0.5g7%

11、6.5%头孢哌酮钠粉针剂标准装量0.5g5%4.5%1.3.7轧盖、灯检1.3.7.1已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，在轧盖间轧盖，要求 轧盖要平滑，无皱褶、无缺口，并用三手指直立捻不松动为合格，若发 现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。1.3.7.2逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每1小时将灯检情况记 录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松 口、量差等不合品。1.3.8包装（1）贴签：将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。如有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。在贴签过

12、程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。（2）装小盒（或中盒）。小盒（或中盒）打印：按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。然后在每个小盒（或中盒）上手工盖箱号。装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签（3）装大箱，打包，单支包装产品需先过塑后装箱，打包。大箱打印：按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。将包材打印记录交班组长及QA核对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。（4）将大箱用胶带封底后放上垫板。胶带长度为每边510cm（不得盖住打印容）（5）装大箱

13、：将包装好的中盒放于大箱，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一。包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。（6）包装检查：包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。检查完一箱，在产品合格证上签名。全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。（7）封箱：用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边510cm（不得盖住打印容）（8）打包：平行打包两条打包带，打包带距边1015cm，松紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。（9）入库待检：填写成品完工单和请验单，成品入库待检。1.4注射用头孢哌酮钠的发展及方向头孢哌酮为第三代头孢菌素，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、伤寒沙门菌、志贺菌属、枸橼酸

14、杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用，对产气肠杆菌阴沟肠杆菌、鼠伤寒杆菌和不动杆菌属等的作用较差。流感杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对该品高度敏感。该品对各组链球菌、肺炎球菌亦有良好作用，对葡萄球菌（甲氧西林敏感株）仅具中度作用，肠球菌属耐药。头孢哌酮对多数革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌有良好作用，脆弱拟杆菌对该品耐药。头孢哌酮对多数酰胺酶的稳定性较差。该品主要抑制细菌细胞壁的合成。2生产制度及规模（10） 年工作日：250天；（11） 一天一班制生产：每班8h，每班投产一批；（12） 生产规模：年产量1500万支。3.无菌分装粉针剂生产工艺流程设计及洁净区域划分 待分装 原辅

15、料 西林瓶 胶塞 纸箱 纸盒 说明书 图例：100 000级区 10 000级区 * 局部百级 粉针剂工艺流程图及环境区域划分3.1生产场所和设备3.1.1主要操作间的位置和要求主要操作间位置洁净级别温度要求湿度要求洗瓶洗塞间粉针车间100,000级182665%以下分装间粉针车间10,000级局部100级182650%以下轧盖间粉针车间100,000级182665%以下包装间粉针车间控制区182665%以下间粉针车间10，000级182665%以下3.2关键生产设备操作规程和清洁规程主要生产设备操作规程编号操作规程名称清洁规程编号清洁规程名称全自动胶塞清洗干燥灭菌一体机SOP-03-207

16、SYGS型全自动胶塞清洗机操作规程SOP-03-237SYGS型全自动胶塞清洗机清洁操作规程立式超声波洗瓶机SOP-03-208HDXP-I立式洗瓶机操作规程SOP-03-238HDXP-I立式洗瓶机清洁操作规程隧道式层流灭菌烘箱SOP-03-209SMH隧道式层流灭菌烘箱操作规程SOP-03-227SMH型隧道式灭菌干燥机清洁规程双螺杆分装机SOP-03-211HDF-I型螺杆分装机标准操作规程SOP-03-230HDF-I型西林瓶螺杆分装机清洁操作规程正压脉动臭氧灭菌柜SOP-03-216SMH-B210正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程SOP-03-232SMH-B210正压脉动臭氧灭菌箱标

17、准清洁规程滚压式轧盖机SOP-03-213KGL260滚压式西林瓶轧盖机操作规程SOP-03-231KGL260西林瓶轧盖机清洁操作规程全自动滚蜡印字贴标机SOP-03-215ZGT7-150自动印字滚蜡印字贴标机SOP-03-235 ZGT7-150全自动滚蜡贴标机清洁标准操作规程热风循环烘箱SOP-03-210CT-C-O-IV热风循环烘箱操作规程SOP-03-236CT-C-O-IV热风循环烘箱清洁操作规程全自动多功能针剂型装盒机SOP-03-217HDZ-60K全自动多功能针剂型装盒机操作规程SOP-03-239HDZ-60K全自动多功能针剂型装盒机清洁操作规程4物料衡算4.1物料计算

18、基准: 支/天4.2日制剂量为：1500万只/250天=6万只/天选用12ml模制西林瓶，0.6g/瓶，因此36kg/天。各步损耗：擦洗消毒损耗1%，原料的准备即喷雾干燥法制备无菌粉末，耗损为2%，分装1%，轧盖0.6%，目检与包装1.25%。4.5计算结果：则，物料衡算过程及结果（以每天产量为基准）如下：计算基准：kg/天或者支/天6.1743万支/天6.18万支/天每天按七小时工作计算，则所需设备生产能力约等于9000支/小时，即可满足生产需求。每天的投料量不少于38.2，才可以满足年产量要求。日消耗西林瓶6.18万支（2000支备用）日消耗纸盒6180个（10支/盒，200个备用）5.主

19、要设备选型及设备一览表 5.1.超声波洗瓶机由物料横算可知，整个车间每天处理6.18万支，再按生产班次可计算出每小时至少处理物料7850支，可选用一台型号为HDXP-I的超声波洗瓶机，其单机生产能力每分钟100-1000支，调整使其日产6.2万支，能满足生产要求，而且有较大的弹性。选用一台。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力（支/h)主要材质台数120200050013000.759000不锈钢15.2全自动胶塞清洗烘干灭菌一体机 西林瓶胶塞需要灭菌与干燥后才可使用，根据物料衡算选用型号为SYGS，其生产能力6000-12000枚/小时，选择一台。重量/kg外形尺寸/mm配置功率

20、（KW）生产能力（枚/h)主要材质台数转速（r/min)60010003000250015+2.2+2.2600012000不锈钢112 5.3灭菌烘箱瓶子需要经过灭菌干燥才能进入下一道工序，因此选用型号为SMH的隧道式层流灭菌烘箱，该烘箱的生产能力是50000瓶-90000瓶/天，选用一台。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力（瓶/h)主要材质台数701000120030000.7550000-90000不锈钢1 5.3螺旋分装机 无菌药粉需要直接装于瓶，因此选用型号为HDF-I的，2g/瓶，生产能力7000-15000瓶/小时。需要1台。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）

21、生产能力（瓶/h)主要材质台数1001200 1500 12000.67000-15000SUS3041 5.4正压脉动臭氧灭菌柜 封口之前还需要灭菌，因此选择型号为SMH-B210的，容积为120L，生产能力为10000支/小时。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力(支/h）主要材质台数80外形尺寸：8405001500；工作尺寸：6504109001.0610000不锈钢1 5.5滚压式轧盖机 现在需要轧盖，选用型号为KGL260的，生产能力为9000瓶/h，需要一台。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力(瓶/h）主要材质台数420200120 15029000不锈

22、钢15.6全自动滚蜡贴标机 最后需要贴上标签，选用型号为ZGT7-150滚蜡印字贴签机，生产能力为3600 - 10000瓶/小时。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力(瓶/h）主要材质台数1001500 850 1000 0.253600-10000不锈钢15.7热风循环烘箱 选用迈蝶电热设备，型号为CT-C-O-IV。供原料粉末的干燥灭菌用。生产能力200/次。调整使其日产38/次，选用一台。5.8全自动多功能针剂型装盒机 选用万申包装机械，型号为HDZ-60K。生产能力10-50盒/分钟，调节使其日产200箱/天（30盒/箱），选用一台。6.车间工艺平面布置说明厂房是药品生产

23、的根本条件，在GMP认证检查中占据重要的位置。WHO的GMP对厂房要求的原则是：厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交又污染。 避免对产品质量有任何不良影响。药品生产质量管理规（2010年修订）（以下简称GMP)第九条明确指出：“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局”。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。最大限度地减少差错和交叉污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人

24、流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。6.1洁净级别的设置此无菌分装粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，按GMP附录规定，生产区域空气洁净度100000级，10000级和局部100级。轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为100000级。这里把冷却、分装、卸料设计为100级，洗瓶和洗胶塞间设计为100000级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为10000级。把轧盖间放在10000级洁净区，主要是基于以下考虑：所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；在净化通风设计中，保证轧盖

25、间与洁净廊之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积。 6.2辅助功能间的设置 6.2.1器具清洗和器具存放间(1)由于青霉素钠粉针生产中使用的钦棒，滤器，称料桶以及盛放胶塞的容器等都需要清洗、处理，所以器具清洗间面积不能太小，以便在器具清洗间待清洁容器和已清洁容器的分区管理。(2)为了满足青霉素粉针制剂的无菌要求，用于除菌的终端过滤器和灌封间使用的各种容器具都要保证无菌，所以器具清洗间尽可能布置在灌封间隔壁。在器具清洗间和灌封间之间设一双扉脉动真空灭菌柜和一传递窗。灌封间使用过的各种器具由传递窗传入器具清洗间，清洗后通过双扉灭菌柜灭菌后进入灌封间。

26、无需灭菌的器具清洗后放入器具存放间。 (3)器具清洗和器具存放间要尽量靠近配制间。因为配液用滤器及称料容器都需要清洗，其中脱炭用滤器和配炭用容器使用后会附着大量活性炭，容易对洁净环境造成污染，要尽量缩短其在洁净区的输送距离，减少污染。 6.2.2 废弃物的专用出口在无菌分装生产过程中会产生一些容易污染环境的物料，譬如废弃的活性炭、废胶塞、废铝盖、原辅料包材、碎玻璃等，尤其是废弃的活性炭如果与原辅料共用一个出入日，很容易造成污染。所以在以上工艺平面中十万级区和万级区分别设置了专用废弃物出口。 6.2.3 原辅料净化程序中的缓冲措施原辅料在净皮间清除浮沉、脱去外包后，建议通过传递柜或传递窗送进备料

27、间，因为大部分粉针品种原料投料量不太大，适当尺寸的传递柜或传递窗不仅能满足物料传递的要求，还能节省占地面积，方便洁净车间的净化管理。6.2.4 备料称量间备料称量间要尽量靠近配制间，以缩短物料在洁净区的传送距离。称炭间与其它原辅料称量间最好分开设置，并且加设前室，称量间与前室保持相对负压。称量工作台上方加捕尘罩，防止粉尘扩散。减少对净化区的污染。 6.2.5 洗衣房的布置这个头孢类抗生素粉针制剂车间的设计中，洗万级洁净衣的房间安排在二更后缓冲间的隔壁，并且把洗衣间的门开在缓冲与洗衣间之间，洗衣间的另一侧又紧挨着通往百级区的无菌更衣室，并在洗衣间和无菌更衣室之间设置一双扉脉动真空灭菌柜。这样万级

28、区的洁净衣清洗合格后可以通过缓冲间直接送入二次更衣室，无菌工作服清洗完通过双扉灭菌柜灭菌后直接进入通往百级区的无菌更衣室，减少了洁净工作服传递过程中二次污染的机会，既方便又实用。7车间技术要求71污染物控制措施711人员的净化：操作人员是洁净室中最主要的污染源之一，因此为了减少人员的污染，进入洁净室的人员必须净化。人员净化室应根据产品生产工艺和空气洁净度等级要求布置。出入非无菌洁净区、无菌洁净区的人员净化程序分别按GMP规规定的要求来进行。712物料的净化：物料通常指原料、辅料、包装材料等。这里也包含盖、胶塞、殖林瓶等进入洁净区的其它物品。一般而言，物料进入洁净区前。需要在外包装清洁室对外包装

29、进行必要的处理清洁并剥去外包装，对于不能拆除的外包装应清洁或擦拭，保证其表面干净，然后经缓冲间进入物料存放间。对进入无菌洁净区的物料，应经消毒或灭菌设施处理后才能进入。其进入无菌洁净区的净化程序为：物净一气闸、一消毒或灭菌一存放。7.1.3洁净度要求为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。7.1.4污染处理产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口，且排风应当经过净化处理。7.1.5消毒洁净区的表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒72辅助设施粉针分装车间应按生产和空气洁净度级别的要求在适当的位置设置器具清洗问和沽具清洗间以及相应的存放问。由于粉针分装车间的洗瓶、洗胶寨在十万级洁净区，灌装在无菌万级洁净区，扎盖在普通万级洁净区，洁净级别比较多，每一个区域都需要设置清洗间、存放间。清洗间和存放间的设置应避免设备、容器具最终清洗后的二次污染，对于清洗间和存放间要采用顺流布置，使彼此之间不相互交叉。根据GMP规要求，无菌区的设备、密封件及容器具宜在本区域外清洗