浙江医疗机构应用传统工艺配制中药制剂申报资料要求教学内容.docx

1、浙江医疗机构应用传统工艺配制中药制剂申报资料要求教学内容浙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂申报资料要求(征求意见稿)首次备案：一、申报资料项目1.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表原件2. 制剂名称及命名依据3. 立题目的与依据、同品种及该品种其他剂型的市场供应情况4. 证明性文件5. 说明书及标签设计样稿6. 处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况7.详细的配制工艺及工艺研究资料8.质量研究的试验资料及文献资料9.内控制剂标准及起草说明10.制剂的稳定性试验资料11.连续3批样品的自检报告书12.原、辅料的来源及质量标准.13. 直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准14

2、.主要药效学试验资料及文献资料15.单次给药毒性试验资料及文献资料16.重复给药毒性试验资料及文献资料17. 变更研究资料18. 年度报告，包括年度报告表、变更情形年度汇总、质量情况年度分析使用、疗效情况年度分析、不良反应监测年度汇总。二、申报资料项目说明1. 应提供医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表（见附件1）原件。2. 制剂名称及命名依据应遵循中成药通用名称命名技术指导原则的命名原则，提供中文名、汉语拼音名及其命名依据。3. 立题目的与依据、同品种及该品种其他剂型的市场供应情况包括品种基本情况、立题背景、有关该品种的知识产权等情况、同品种及该品种其他剂型的市场供应情况，以及对该品种创新

3、性、可行性、制剂合理性和临床使用必需性的综述及参考文献。4. 证明性文件包括：（1）医疗机构执业许可证复印件、医疗机构制剂许可证复印件。委托配制中药制剂的，还应提供双方签订的委托配制合同复印件、制剂受托配制单位的医疗机构制剂许可证或药品生产许可证复印件。（2）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。（3）使用的中药材或中药饮片提供来源证明文件，包括：药材产地、销售发票、供货协议、检验报告书、药品标准等资料复印件。（4）使用的辅料提供与批准相关的证明性文件或核准编号、质量标准、检验报告书等资料复印件。（5）直接接触制剂的包装材料和容器的注

4、册证复印件或核准编号。（6）其他证明文件。5. 说明书及标签设计样稿应符合药品说明书和标签管理规定（局令第24号）的要求，书写格式和内容可参考医疗机构应用传统工艺配制中药制剂说明书和标签规范细则（附件6），并需标注“本制剂功能主治和用法用量根据本医疗机构使用经验确定，未经系统临床试验研究，仅限本医疗机构使用。请仔细阅读说明书并在医生指导下使用。” 字样。6. 处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况应详细列出处方中的全部药味及各味药用量，使用了毒性药物的需列明毒性药物名称；从中医药文献、名中医经验等方面说明中药制剂的处方来源及演变情况；采用中医理论对中药制剂的主治证作病因、病机、治法分析，阐述

5、处方组成药物的配伍意义；提供临床使用基本情况，如使用年限、病例数、主治病证等。7.详细的配制工艺及工艺研究资料（包括工艺路线、工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料） 7.1 剂型及规格选择剂型选择应提供具有说服力的文献依据和（或）试验资料，充分阐述剂型选择的科学性、合理性、必要性。7.2 配制工艺研究7.2.1制法及工艺流程图列出工艺研究确定的详细制法及工艺技术参数，并将确定的工艺制成框图，标出工艺参数。7.2.2辅料筛选研究制剂处方量应以1000个制剂单位（粒、g、ml等）计，并写出辅料名称、用量及其作用。应提供选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）和结论等在内的研究资料。7.2.3工艺研

6、究工艺研究应包括粉碎、提取、浓缩与干燥及成型工艺等，应提供各工艺的生产设备，以及工艺条件和参数选择的依据，包括试验方法（采用单因素或多因素多水平等方法）、结果（数据）和结论等在内的研究资料及文献资料。7.3中试研究包括主要设备清单、中试数据、中试产品的质量情况。7.3.1 中试辅料用量研究以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试等）处方组成中辅料用量的变化、原因以及相关的支持性依据。示例如下：表xx：辅料用量研究汇总小试处方中试处方主要变化及原因支持依据7.3.2 中试工艺的开发以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试等）配制工艺的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）、原因及相关的支持性验证研

7、究。示例如下：表xx：配制工艺变化汇总小试工艺中试工艺主要变化及原因支持依据7.3.3批分析汇总应提供至少3批稳定的中试研究数据，包括：批号、配制时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验）、分析结果（例如含量以及其他主要质量指标）。示例如下：表xx：批分析汇总批号配制日期配制地点规模样品用途样品质量含量其他指标（如：成品率、转移率等）7.4配制（生产）7.4.1医疗机构应提供医疗机构的名称（全称）、地址、电话、传真以及配制场所的地址（具体到厂房/车间、生产线）、电话、传真等。7.4.2批处方以表格的方式列出配制规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。表xx：批处方组成成分用量执行标准7.

8、4.3 配制工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应指出关键步骤以及半成品检测的环节。（2）工艺描述：应提供详细的工艺流程，固定所用设备及其工艺参数，各工序技术条件试验依据等资料。配制工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的配制工艺可以完整地重复配制过程，并制得符合标准的产品。（3）主要设备：列表提供本品研究的主要设备的相关信息。（4）提供拟定的配制规模及依据。7.4.4 关键步骤、关键工艺参数和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。列出中间体的质量标准，包

9、括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。7.4.5 工艺验证和评价提供的工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号、批量、设备的选择和评估、工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围、出膏率、有效（或指标）成分的含量测定及转移率、浸出物、分析方法、抽样方法及计划、工艺步骤的评估、可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。验证方案、验证报告、批配制记录等应有编号及版本号，且应由相关负责人（例如医疗机构制剂质量管理组织负责人、检验及配制负责人等）签署。8.质量研究的试验资料及文献资料质量研究部分应提供全部研究试验内容，如分析方法验证

10、的实验条件、方法和结果等应详细归纳入研究资料中，以说明进行过的相关研究工作。8.1质量标准按下述表格方式提供质量标准。表xx：制剂的质量标准项目方法（列明方法编号）限度性状鉴别检查重金属（如适用）砷盐（如适用）微生物限度浸出物含量测定8.2 分析方法列明内控制剂标准中各项目的检查方法。8.3 分析方法的验证参照现行版中国药典中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据（如分析方法验证的实验条件、方法和结果等）和图谱。示例如下：表xx： 含量测定方法学验证结果项目验证结果专属性线性和范围准确度精密度耐用性9. 内控制剂标准及起草说明9.1内控制剂标准草

11、案内控标准草案内容应包括【制剂名称】（中文名称和汉语拼音）、【处方】、【制法】、【性状】、【鉴别】、【检查】、【浸出物】、【含量测定】、【功能与主治】、【用法与用量】、【注意】、【规格】、【贮藏】等。内控制剂标准应当符合中国药典现行版的格式（可参考附件7中国药典2015年版一部收载的安宫牛黄散）。所用术语、计量单位、试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当符合中国药典，如有不同，应详细说明。9.2内控制剂标准起草说明说明标准中检测项目选定、方法选择及限度范围确定的依据。10. 制剂稳定性试验资料10.1稳定性总结按照中药、天然药物稳定性研究技术指导原则以及现行版中国药典有关指导原则进行稳定性试验。稳

12、定性试验资料应至少包括试验条件、试验方法、试验项目、试验结果及确定的制剂贮存条件、包装材料/容器、有效期等内容，并附有关照片及图谱。示例如下：（1）试验样品表xx：样品情况批号规格饮片来源及批号配制日期配制地点批量内包装材料（2）研究内容表xx：常规稳定性考察结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温高湿光照结论加速试验中间条件试验长期试验结论填表说明：1）影响因素试验的“结论”项需概述光照、温度、湿度等因素影响样品稳定性的敏感程度，作为评价贮藏条件合理性的依据之一。2）根据加速试验的结果，必要时增加中间条件试验。3）长期试验是在接近制剂使用贮存条件下进行的稳定性试验，为

13、制订有效期提供依据。4）“分析方法及其验证”项需说明该方法是否已验证并列入质量标准。如所用方法和质量标准中所列方法不同，或质量标准中未包括该项目，应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置如参见附件X（注明申报资料中的页码）。5）各项试验条件和要求均应符合现行版中国药典和中药、天然药物稳定性研究技术指导原则相关规定。6）制剂使用稳定性。表xx：制剂使用稳定性研究结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证研究结果多剂量包装产品开启后稳定性其他试验（3）研究结论表xx：稳定性研究结论内包材贮藏条件有效期对说明书中相关内容的提示10.2 备案后稳定性承诺和稳定性考察方案应承诺对备案后配制的前

14、三批产品进行长期留样稳定性考察，每年至少对一批当年配制的制剂进行长期留样稳定性考察。并提供后续稳定性考察方案。10.3 稳定性数据以表格形式提供具体的稳定性研究结果，将相关图谱作为附件。（1）影响因素试验表xx：影响因素试验批号：（一批样品） 批量： 规格：考察项目限度要求光照试验高温试验高湿试验性状色谱鉴别含量其他项目（2）加速试验表xx：加速试验批号： 批量： 规格： 包装： 考察条件：考察项目限度要求时间（月）01236性状色谱鉴别含量其他项目（3）长期试验表xx：长期试验批号： 批量： 规格： 包装： 考察条件：考察项目限度要求时间（月）（低/高）036912182436性状色谱鉴别含

15、量其他项目11. 应提供连续3批样品的自检报告书。12. 原、辅料的来源及质量标准传统中药制剂的原料应为中药饮片，辅料符合药用要求。提供原辅料的来源、质量标准、批准证明文件（如有）。13. 直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准：直接接触制剂的包装材料或容器应符合药用和食用要求，提供其来源、质量标准及选用依据。1416主要药效学试验资料、单次给药毒性试验资料、重复给药毒性试验资料及文献资料非临床安全性评价研究在经过药物非临床研究质量管理规范（简称GLP）认证，或者符合GLP要求的机构进行。处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，其制剂可免报资料项目14至16。本医疗机构具有

16、5年以上（含5年）使用历史是指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等），并提供100例以上相对完整的临床病历。申报资料需提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等）以及医疗机构传统中药制剂处方临床使用信息汇总表（见附件4）。有下列情形之一的，需报送资料项目15、16：（1）处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。三、申报资料撰写说明1、申请人需按照以上格式整理、提交研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变，

17、对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在申报资料中的相应项下注明“参见附件X（注明申报资料中的页码）”。2、申报资料引用参考文献，在相应章节后列明文献出处。3、标题采用宋体四号，正文为宋体小四号，1.5倍行间距；表格采用竖版，其中文字采用宋体五号，单倍行间距。4、色谱数据和图谱提交要求：制剂备案申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照原国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布的药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料

18、中所在页码、图谱的试验内容。用于备案申报资料的色谱数据的文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：（1）标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injection time）精确到秒，对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。（2）应使用带有存盘路径的数据文件名。（3）色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。（4）申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数

19、据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。影响制剂质量信息的变更备案：传统中药制剂处方不得变更，变更影响制剂质量的信息包括： （1）制剂所用的中药材标准、中药饮片标准（炮制规范）；（2）制剂所用中药饮片炮制工艺；（3）制剂生产工艺（含辅料）；（4）直接接触制剂的包装材料；（5）制剂内控质量标准；（6）制剂配制地址或委托配制单位地址。（7）因与已上市药品或已备案的传统中药制剂异方同名或不符合命名原则，变更已备案的传统中药制剂名称；（8）变更传统中药制剂功能与主治等。请参照已上市中药变更研究技术指导原则（一）和已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则等技术要求进行研究，并提交变更情况的说明

20、及相关证明文件、研究资料。其他信息的变更备案：除上述影响制剂质量的信息外，变更医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表中其他信息，应提交变更情况的说明、相关证明文件。年度报告：医疗机构应当于每年1月10日前汇总提交上一年度所配制的传统中药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报告。已有文号传统中药制剂：在该批准文号有效期届满后，符合备案要求的，可按规定进行备案，注册时已提供的材料，不需要重新提供。附表1备案资料项目表序号资料目录名称首次备案影响制剂质量的变更其他信息变更年度报告1医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表2医疗机构制剂研制情况申报表33证明性文件334制剂名称及命

21、名依据35立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况36说明书及标签设计样稿37详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料38质量研究的试验资料及文献资料39内控制剂标准及起草说明310制剂的稳定性试验资料311连续3批样品的自检报告书312原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等313直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准314主要药效学试验资料及文献资料1315单次给药毒性试验资料及文献资料1或2316重复给药毒性试验资料及文献资料1 或2317变更研究资料18年度报告,包括年度报告表、

22、变更情形年度汇总、质量情况年度分析、使用、疗效情况年度分析、不良反应监测年度汇总注：1、指需提供此项资料。2、1指制剂处方在本医疗机构具有5年以上（含）使用历史的，可免报此项资料。相应在证明性材料中应提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等），并提供100例以上相对完整的临床病历总结。3、2指具有以下情形的，必须提供此项资料：（1）处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。4、3指如有修改，提供修改后的资料。5、已取得批准文号的传统中药制剂，提供首次备案中第1、3、4、5、

23、6、7（详细的配制工艺，包括工艺路线、所有工艺参数、设备等）、9（内控质量标准）、12、13（直接接触制剂的包装材料和容器的质量标准及相关证明性文件）。附件2医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表编号：声明我们保证：本次备案遵守中华人民共和国中医药法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例和医疗机构制剂注册管理办法（试行）等法律、法规和规章的规定；备案内容及所有备案资料均真实、来源合法、未侵犯他人的权益；一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。备案事项备案类型 首次 影响制剂质量的信息变更 其他信息变更 年度报告备案事由制剂基本信

24、息制剂名称通用名称*剂型*规格有效期汉语拼音处方（含辅料）处方来源国家级名中医经验方 省级名中医经验方 市级名中医经验方 院内经验方 原有制剂文号 其他原制剂批准文号原制剂执行标准处方在本医疗机构是否具有5年以上使用历史是使用年限：大于30年 20年至30年 10年至20年 5年至10年 否使用年限： 年处方中药味是否存在以下情形含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味是 否备注含有十八反、十九畏配伍禁忌是 否配制工艺*（含辅料）功能主治医疗机构执业许可证 相应诊疗范围用法用量处方药味信息饮片名称药材标准饮片标准辅料信息名称生产企业执行标准包装材料信息名称生产企业执行

25、标准备案机构信息名称*注册地址医疗机构类别 医疗机构执业许可证登记号有效期限 年 月 日 至 年 月 日医疗机构制剂许可证有有无此配制范围有编号有效期限年 月 日 至 年 月 日无无制剂配制信息是否委托配制否制剂配制地址*是制剂配制单位名称*医疗机构制剂许可证是编号有效期限年 月 日 至 年 月 日药品生产质量管理规范认证证书是制剂配制地址*联系人电话配制单位法人代表（签字）（公章）年 月 日 备案变更信息（变更备案时填写）序号历次备案号变更时间变更内容变更原因概述备注变更研究资料年度报告信息（年度报告时填写）报告年度年度报告时间配制总批次（批）使用人次（人）全检不合格批次（批）使用数量不良反应监测情况备注不良事件/反应报告例数风险控制主要措施系统自动产生在线填报年度报告表备案资料有无无需内容是否有变化备注医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表原件医疗机构制剂研制情况申报表在线填报表格制剂名称及命名依据立题目的以及同品种的市场供应情况证明性文件说明书及标签设计样稿处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况详细的配制工艺及工艺研究资料质量研究的试验资料及文献资料