药物性肝病总结.docx

1、药物性肝病总结 药物性肝病部分总结（在2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病指南基础上又检索了近几年的文章，微调了一些内容，肯定有不当之处，请多多指正。）一 DILI 的临床分型和表现：（一）、临床分型：1. 固有型和特异质型：是基于发病机制的分型。固有型 DILI也可称为中毒型，具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型 DILI 已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化 1-5 。多种药物可引起 IDILI 1-5 。IDILI

2、 又可分为免疫特异质性 （过敏性）DILI 和遗传特异质性 （代谢性）DILI。免疫特异质性 DILI 有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后 16 周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为 AIH 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。遗传特异质性又称代谢特异质性，常为药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。起病缓慢（最晚可达 1年左右），通常无免疫反应特征，

3、再次用药未必快速导致肝损伤 1-7 。2. 急性 DILI 和慢性 DILI 是基于病程的分型。慢性 DILI 定义为：DILI 发生 6 个月后，血清 ALT、AST、ALP 及 TBil 仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。3. 肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型 是基于受损靶细胞类型的分类。1989年，国际医学科学组织理事会（CIOMS）将药物性肝损害分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性。后由美国食品药品监督管理局药物肝毒性委员会修订，三型诊断标准如下 8-9 ：（1）肝细胞损伤型：ALT 3 ULN，且 R5；（2）胆汁淤积型：ALP 2 ULN，且

4、R2；（3）混合型：ALT3 ULN，ALP2 ULN，且 2R5。若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）。在病程中的不同时机计算 R 值，有助于更准确地判断 DILI 的临床类型及其演变。新近有研究提出“新 R 值（new R, NR）”，与 R 的不同是取 ALT或 AST 两者中的高值进行计算。肝血管损伤型 DILI 相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴

5、德-基亚里综合征（ BCS ）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等 6,7,10 。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及 ART 等，其靶向的血管内皮细胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD 与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起 。土三七等引起的 SOS/VOD 近 10 年来我国已报道 100 余例。应注意感染、免疫紊乱、各种能导致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素异常及肿瘤等也可引起肝血管损伤，这些因素可单独或共

6、同起作用。（二）DILI 的临床表现急性 DILI 的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至 1 至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状 6,7 。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现 ALF 或亚急性肝衰竭（SALF）。慢性 DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH 样 DILI、慢性

7、肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现 SOS/VOD 及肝脏肿瘤等 。实验室和病理检查。（一）实验室检查多数 DILI 患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断 DILI 的主要实验室指标。血清 ALT 的上升较 AST 对诊断 DILI 意义可能更大 ，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性 DILI患者 ALT 可高达正常值上限 100 倍以上，但也应注意某些 DILI 未必出现血清 ALT 显著上升，如 50%

8、服用他克林的患者可表现为 ALT 轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。对于 ALP 升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性 ALP 升高。血清 GGT 对胆汁淤积型/混合型 DILI 的诊断灵敏性和特异性可能不低于 ALP。血清 TBil 升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）1.5 判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。（二）病理组织学检查经临床和实验室检查仍不能确诊 DILI 或需进行鉴别诊断时，行肝活检病

9、理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。不同临床类型对应的病理表现（表1）药物引发肝脏疾病的临床类型对应的病理表型血液肝酶水平轻度升高，而没有肝脏疾病的症状或体征；组织适应性改变，脂肪变性，磷脂质病，轻度坏死性炎症改变； 转氨酶异常且有轻度乏力、厌食症状，无黄疸急性全小叶型肝炎；单核细胞增多样性肝炎合并融合坏死的肝炎自身免疫性肝炎样症状同自身免疫性肝炎样表现伴严重损伤，浆细胞融合坏死伴或不伴纤维化急性肝衰竭次大面积或大面积溶解性坏死；次大面积或面积凝固性坏死；小泡性脂肪变性静脉流出道受阻型静脉血栓形成伴重度阻塞并坏死；肝小静脉闭塞病（肝窦阻塞综合征）；肝结节再生性增生阻塞性黄疸样表现轻

10、度的胆汁淤积；胆汁淤积伴轻度肝细胞损伤胆汁淤积伴急性胆管炎淤胆型肝炎合并肝细胞和胆管损伤，伴或不伴胆管炎慢性胆汁淤积继发于急性胆汁淤积性肝损伤后的慢性胆汁淤积和胆管萎缩肝纤维化和肝硬化肝硬化伴或不伴肝炎、脂肪肝或其他肝病非肝硬化性门静脉高压症结节再生性增生；肝门静脉硬化症过敏性肝病伴或不伴其他器官疾病急性或淤胆性肝炎汇合性坏死原发性肝肿瘤肝细胞腺瘤；肝细胞癌；肝血管肉瘤不同药物引起的肝损伤对应的肝脏组织病理学表现（表2）药物举例形态学表现反映形态学的适应性变化药物代谢适应苯巴比妥，苯妥英钠毛玻璃胞质均匀苍白。；平滑肌细胞增殖引起的嗜酸性粒细胞增多，反映药物代谢酶的诱导吩噻嗪类，鼠李3区的肝细胞

11、可见脂褐质色素颗粒沉着且呈金棕色胺碘酮光镜下特点是扩大泡沫的磷脂肝细胞和Kupffer细胞。通过电子显微镜，它们可以被看作是由于特征层状。溶酶体夹杂物。急性肝毒性损伤异烟肼，利福平磺胺，；柳氮磺胺吡啶，甲基多巴；氟烷、保泰松，吲哚美辛、双硫仑肝炎样损伤包括腺泡所有区域，与热气球和肝细胞变性、凋亡小体，和小坏死灶。最小门脉炎症。苯妥英，磺胺类药物，氨苯砜。单核细胞增多性肝炎-在一个所谓的血窦细胞增加“串珠状排列，明显浸润的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞的门户空间，分散的嗜酸小体和坏死灶，肝细胞和多核分裂。第3区- Halothane，对乙酰氨基酚，曲格列酮；酮康唑，有毒蘑菇、黑升麻。次大面积坏死通常影响

12、3区（“中心”），但可能在1区的出现（门）。它由汇合的坏死和肝细胞的脱落组成。整个微循环区，支持间质塌陷，但无。纤维化（或仅限于早期纤维化）。炎症细胞见于间质和门管区可能也有炎症。当坏死影响1区时，常有相当大的胆汁淤积。任何引起的次大面积坏死大片坏死显示完全丧失残余肝细胞塌陷基质，突出胆管增殖和浸润中性粒细胞。急性肝内胆汁淤积症合成代谢和避孕类固醇 氯丙嗪，丙氯拉嗪（图5），红霉素、阿莫西林-克拉维酸，甲苯磺丁脲、巯嘌呤无肝细胞损害的胆汁淤积（轻度）胆汁淤积； 胆汁淤积性肝细胞减少损伤百草枯中毒 ,红霉素(图6),氯丙嗪,克拉维酸，别嘌呤醇,肼苯哒嗪胆汁淤积+胆管变性； 胆汁淤积伴急性胆管炎卡

13、马西平，苯妥英钠苯基丁氮酮,异烟肼急性淤胆型肝炎(合并肝细胞和胆汁淤积性损伤）引起肝细胞变性伴或不伴坏死和重度肝内胆汁郁积。四环素，丙戊酸钠（图8），水杨酸中毒、齐多夫定、地达诺新小泡性脂肪变性：肝细胞变大且细胞核居中；细胞质液泡化，液泡直径从小于1微米到8微米不等。二苯基乙内酰脲、别嘌呤醇、青霉素，磺胺酰类、氯噻嗪血管病变包括坏死性脉管炎伴血管壁炎症、水肿和纤维素样坏死；动脉和静脉的小血管炎程度慢性肝毒性损伤呋喃妥因、米诺环素、甲基多巴慢性自身免疫样肝炎，相当多的慢性门脉和门脉周围炎症、浆细胞浸润、交界性肝炎，有时还伴有门脉-门脉周围和桥接纤维化酒精(原型),胺碘酮,它莫西芬脂肪性肝炎：脂肪

14、变性、肝细胞球样变性、Mallory - Denk包涵体和纤维化氯丙嗪、咪鲜胺、甲基睾酮、丙咪嗪，甲苯磺丁脲、氟哌啶醇、噻苯咪唑慢性肝内胆汁淤积症门静脉周围胆汁色素，胆汁淤积和铜积累酒精、皮质类固醇、甲氨蝶呤大泡性脂肪变：细胞内有比较大的脂肪滴，将细胞核和细胞器挤压至细胞边缘。肉芽肿性反应磺胺类、磺脲类、地尔硫卓，奎尼丁，卡马西平，保泰松、别嘌呤醇单纯性或者轻度肉芽肿肉芽肿性肝炎伴肝炎样肝细胞损伤肉芽肿性血管炎氨甲喋呤，高营养纤维化伴随许多慢性损伤的结果。有一些药物和化学物质，纤维化（门），汇管区、桥接等）是主要的发现。甲氨蝶呤，胺碘酮，全胃肠外营养，氯丙嗪肝硬化伴有桥质纤维化、腺泡结构丢失和

15、结构异常结节的形成血管病变口服避孕药类固醇、 激素和蛋白同化激素，达那唑 、 辐射、白消安，紫草，维生素A、硫唑嘌呤，三苯氧胺口服避孕药肝窦扩张， 紫癜性肝炎，大小不等的通常缺乏内皮细胞的淤血性囊肿。静脉闭塞性疾病（肝窦阻塞综合征）与阻塞终末肝小静脉的严重淤血坏死。肝静脉血栓形成肝脏肿瘤口服避孕药类固醇良性肝细胞腺瘤酒精，合成甾类固醇避孕药，甾类固醇，肝细胞恶性肿瘤合成代谢类固醇，砷剂血管肉瘤 常见的组织学类型和对应的病理学表现（表3）表现特点坏死性炎症带状凝固性坏死3带或1带凝固性坏死，通常无明显炎症大面积或次大面积坏死广泛腺泡坏死，可变炎症急性（小叶）肝炎小叶炎症表现为主，伴或不伴融合性或

16、桥接坏死，无胆汁淤积。慢性门脉性肝炎门脉为主的炎症，主要为界面性肝炎（包括单核细胞增多样肝炎模型）伴或不伴门脉区纤维化，无胆汁淤积。肉芽肿性肝炎肉芽肿为主的炎症（通常无坏死），位于汇管区或小叶内胆汁淤积急性（肝内、胆管）胆汁淤积3带的肝细胞和/或毛细胆管内胆汁淤积，可见胆管损伤机轻微炎症表现。慢性胆汁淤积胆管硬化伴或不伴损伤或缺失，汇管区周围胆盐淤积、汇管区纤维化，铜沉积。胆汁淤积性肝炎急性或慢性肝炎伴3带胆汁淤积脂肪变小（微）泡性脂肪变小泡性脂肪变为主，炎症程度不一大泡性脂肪变主要是大泡性的脂肪变，无明显汇管区或小叶炎症，没有胆汁淤积脂肪性肝炎3带气球样损伤，肝窦纤维化，Mallory小体，

17、不同程度的炎症和脂肪变，无胆汁淤积血管损伤型肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病中央静脉闭塞或消失，血栓形成，伴有或不伴小叶中央出血和坏死。肝汇管区硬化汇管区静脉消失结节性再生性增生弥漫性结节形成，伴有或不伴轻度炎症或肝窦纤维化。肝紫斑病（紫癜性肝病）肝窦有扩张等改变，伴或不伴轻度小叶炎，肝窦纤维化。胞浆改变糖原贮积病弥漫性肝细胞苍白肿胀，细胞质呈蓝灰色。毛玻璃样改变滑面内质网诱导细胞胞浆弥漫均匀化分布肿瘤肝细胞腺瘤散发性腺瘤肝细胞癌散发性肝细胞癌胆管癌散发性胆管癌血管肉瘤散发性血管肉瘤诊断：为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）将 DILI 的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情

18、况 14-16 ：（1）ALT 5 ULN；（2）ALP 2 ULN，特别是伴有 5-核苷酸酶或 GGT 升高且排除骨病引起的 ALP 升高；（3）ALT 3 ULN 且 TBil 2 ULN。需要指出，此非 DILI 的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。2. 下列情况应考虑肝组织活检：（1）经临床和实验室检查仍不能确诊 DILI，尤其是 AIH 仍不能排除时；（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；（3）停用可疑药物 13 个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50%或更低；（4）怀疑慢性 DILI 或伴有其他慢性肝病时；（5）长期使用某些可能导致肝纤维

19、化的药物，如甲氨蝶呤等。3.RUCAM 量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为 5 级 105 。极可能（Highly probable）：8 分；很可能（Probable）：68 分；可能（Possible）：35 分；不太可能（Unlikely）：12 分；可排除（Excluded）：0 分。SEOP 评估结果分为 6 级。明确 (Definite)：量化可能性95%，排除任何合理的怀疑；极可能 (Highlylikely)：量化可能性 75%95%，证据清楚或令人信服，但并不确定；很可能 (Probable)：量化可能性50%74%，证据优势支持存在因果关系；可能 (Possib

20、le)：量化可能性 25%49%，证据优势不支持因果关系，但不能排除可能性；不太可能 (Unlikely)：量化可能性25%，根据现有证据高度提示不太可能；信息不足 (Insufficient information)：因缺乏关键证据而无法进行有意义的评分。（三）DILI 严重程度分级目前国际上通常将急性 DILI 的严重程度分为 15 级 。 0 ） 级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。 1 ） 级（轻度肝损伤）：血清 ALT 和/或 ALP 呈可恢复性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL 或 42.75mol/L），且 INR1.5。多数患者可适应。可有或无乏力

21、、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状 14-16 。 2 ） 级（中度肝损伤）：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil2.5 ULN，或虽无 TBil 升高但 INR1.5。上述症状可有加重。 3 ） 级（重度肝损伤）：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil5 ULN（5 mg/dL 或 85.5 mol/L），伴或不伴 INR1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。 4 级（ALF） ）：血清 ALT 和/或 ALP 水平升高，TBil10 ULN（10 mg/dL 或 171 mol/L）或每日上升1.0 mg/dL（17.1 mo

22、l/L） 115 ，INR2.0 或 PTA40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与 DILI 相关的其他器官功能衰竭。 5 ） 级（致命）：因 DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。1. Dara, L; Liu, ZX; Kaplowitz, N; Mechanisms of adaptation and progression in idiosyncratic drug induced liver injury, clinical implications.J.Liver Int.2016,36(2):158-652. Stephens, C; Andrade, RJ; Lu

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30、身免疫性肝炎（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等；少数患者还可出现肝窦阻塞综合征（SOS）/VOD及肝脏肿瘤等。2. 诊断要点 全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因。 当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，应仔细甄别最可能原因。 生化学诊断标准为出现以下任一情况：ALT 5倍ULN；ALP 2倍ULN，特别是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT3倍ULN且TBIL2倍ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。 必要时应考虑肝活检。3. 诊断评估方案推荐RUCAM作为临床实践中DILI临床诊断

31、的应用量表。8分为极可能），68分为很可能，35分为可能，12分为不太可能，0分为可排除（推荐级别为1B）。评估包含以下内容：用药史，特别是从用药或停药至起病的时间。病程长短和生化指标异常的动态特点。危险因素。合并应用的其他药物。肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化指标异常非肝损伤相关因素的排除。药物肝毒性信息。药物再激发反应。由于DILI发病机制复杂多样，临床表现差异也很大，所以诊断量表只能作为参考。当前在无特异性诊断标志的情况下，诊断还多依靠临床医师正确的逻辑思维和推理，诊断DILI仍以排除法为主，同时，应注意可引起患者血液生化指标异常的非药物因素和非肝脏因素。三、DILI的预防对于DILI应遵循预防为先的原则，需要熟悉所用抗肿