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1、FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则一发布日期 栏目 化药药物评价化药质量控制 标题 FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（一） 作者 高杨 部门 化药药学二部 正文内容 按语： 美国FDA于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），继而于3年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则-问与答（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs

2、and Biologics-Questions and Answers），该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点，对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。EMEA 直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。此次将FDA的相关指导原则翻译成中文，供业界参考研究。 本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。尽管译稿经过笔者认真校核，但是由于水平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。 限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人

3、用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则-问与答，本文为第一篇。指导原则人用药品和生物制品包装用容器密封系统化学，生产和质控文件美国卫生及公共服务部食品与药品管理局药品评价与研究中心(CDER)生物制品评价和研究中心(CBER)1999年5月指导原则人用药品和生物制品包装用容器密封系统化学，生产和质控文件另外的副本可以从以下地点得到：培训和交流办公室交流管理处药品信息科，HFD-210药品评价与研究中心(CDER)5600 Fishers LaneRockville, Maryland 20857（电话） 301-827-4573（网址

4、） 或交流，培训和生产商支持办公室，HFM-40生物制品评价和研究中心(CBER)1401 Rockville PikeRockville, Maryland 20852-1448（传真） 888-CBERFAX或301-827-3844（语音信息） 800-835-4709或301-827-1800（网址） 美国卫生及公共服务部食品与药品管理局药品评价与研究中心(CDER)生物制品评价和研究中心(CBER)1999年5月I引言II背景 A定义 BCGMP、CPSC和USP对包装容器的要求 C其他需要考虑的因素III包装组件的合格性确认和质量控制 A引言 B一般要求 C为支持任何药品的原始申请

5、而应提供交的资料 D吸入制剂 E注射剂和眼用制剂 F口服液体制剂、局部用制剂及其局部用给药系统 G口服固体制剂和复溶用粉末 H其他剂型批准后的包装变更类DMF文件 A总体说明 B类DMF中包括的信息大包装容器 A散装原料药用容器 B散装制剂用容器附件A 法规要求附件B 与包装有关的政策指南附件C 提取物研究附件D 缩略语附件E 参考文献行业指南1人用药品和生物制品包装用容器封闭系统指导原则化学，生产和质控文件I引言 本指导原则为提交人用药品与生物制品2所用包装材料信息提供一般原则的指导3。本文件替代FDA于1987年2月发布的关于提交人用药品和生物制品包装资料的指导原则和仿制药办公室于1995

6、年6月30日向行业发布的包装政策声明4。本指导原则并非是阐述制剂生产有关的包装操作应提供的信息。 可以采用与本指导原则不同的研究方法，但建议申请人提前就重大的差异，和CDER化学审评员或CBER审评员进行讨论。这是为了避免申请人花费不必要的时间和精力去准备资料，而这种资料可能不被FDA接受。II背景 联邦食品、药和化妆品法（以下简称“法案”）要求必须提供包装材料的充分信息。法案第501（a）（3）部分规定，“如果某个药品的容器整体或部分含有毒或有害物质，可能导致药品对健康有害的.”，则该药为劣药。此外，法案第502部分规定，如果某药品的包装存在过失，则被认为错标药品。另外，法案第505部分要求

7、详细描述包装药品所使用的方法，用于包装的设施设备及控制措施（见附录A）。 法案第505（b）（1）（D）部分规定，申请人应完整描述药品的生产、加工和包装过程中所采用的方法。其中包括包装药品所使用的设备和控制措施。A定义5 组成材料6指的是用来生产包装组件的物质（例如玻璃、高密度聚乙烯（HDPE）树脂、金属）。 包装组件指容器密封系统的任何一个组成部件。典型的组件有容器（例如安瓿、西林瓶、瓶子）、容器衬垫（例如管衬）、密封件（螺旋盖、胶塞）、密封件垫片、胶塞顶封、容器内封、输液口（例如大容量注射剂（LVP）、外包装、给药附件和容器标签。主包装组件指的是与药物直接接触或可能直接接触的包装组件。次级

8、包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。 容器密封系统指共同盛装和保护制剂的所有包装组件的总和。如果次级包装组件具有为药品提供额外保护的功能，则容器密封系统包括主包装组件和次级包装组件。包装系统等同于容器密封系统。 包装或上市包装7是指容器密封系统和标签、相关配件（例如量杯、滴管、药匙）和外包装（例如纸箱或热缩塑料包装）。上市包装是指提供给药师或零售消费者的包装物件，不包括专门用于运输的包装物件。 质量是指一种药品若被认为具有治疗或诊断用途时，它所具有的物理、化学、微生物、生物、生物利用度和稳定性方面的品质。在本指导原则中，该术语还可理解为安全性、鉴别、规格、质量和纯度等性质（请见21 CF

9、R 211.94（a）。 提取物特性是指从包装组件中提取的物质的分析特征（通常采用色谱方法）。提取物定量特性是指每种检测成分都可以被量化。B CGMP、CPSC和USP对包装容器的要求 药品生产质量管理规范（cGMP）对药品包装容器的要求在21 CFR第210和211部分。相关部分的列表见附录A。此外，附录B列出了涉及包装问题的政策指南。本指导原则中有关cGMP的参考文献，有助于完整地理解相关要求。更多的信息，请参考FDA关于批准前检查/调查的合规性指导手册(7346.832)，它提供了CDER科学家和地区检查员的具体职责。 FDA关于保险包装的要求列在21 CFR 211.132中，消费品安

10、全委员会（CPSC）关于儿童安全盖的要求列在16 CFR 1700中。这些法规要求以及其他相关法规要求的要点见附录A。 美国药典会已经制定了药物容器相关的要求，在美国药典/国家处方集（USP/NF）收载的药品专论中有所阐述。对于胶囊剂和片剂用包装容器的要求，一般与容器的设计特性有关（例如，牢固、密封良好或避光）。对于注射剂用包装材料，还对包装材料进行了要求（例如，“单剂量或多剂量用容器，优先选择I类玻璃，避光”）。这些要求详见USP“凡例和要求”项下（保存、包装、贮藏和标签）部分。关于包装材料的要求，USP的“通则”中有详细说明（详见附录A）。C其他需要考虑的因素1IND的申报资料要求 IND

11、的化学、生产和质控部分通常应提供临床样品的包装容器信息，包括包装组件、组装后的完整包装系统和所有使用注意事项，以保证原料药及制剂在其临床试验期间得到合适的保护及保存。 关于新药I期临床试验需申报的容器密封系统信息的指导原则，请参考FDA关于新药（包括经充分鉴定的治疗性生物技术制品）I期临床试验（IND）申报资料的内容和格式要求（1995年11月）。 关于新药II期或III期临床试验需申报的容器密封系统信息的指导原则，将发布在FDA关于新药（包括经充分鉴定的治疗性生物技术制品）II期或III期临床试验（IND）申报资料的内容和格式要求最终版（草案于1999年4月21日公布）。2由其他公司包装制剂

12、的申报资料要求a合同包装商 合同包装商是指受申请人委托，代为包装药品的公司。申请人对制剂运输、储存和包装期间的质量负责。 和申请人自己包装药品相同，合同包装商所使用的容器密封系统的相关信息，须包括在NDA、ANDA或BLA申报资料的CMC部分或引用的DMF文件中。如果需引用DMF文件，申保资料中应提供相应DMF的授权许可证明（详见第V.A部分）。b再包装商8 再包装商是指从制剂生产厂或经销商处购买制剂，经重新包装，标签标注新生产厂后，再销售的公司。再包装商对该药品的质量和稳定性负责。重新包装的操作要求须符合cGMP（21 CFR第211部分）的要求。除非再包装商进行稳定性研究外，cGMP（21

13、 CFR第211部分）还对重新包装制剂的有效期有所限制9。如果再包装商使用与原申请中已批准的相同容器密封系统，则不要求提供包装容器的合格性确认信息。 药品生产和加工的所有重要流程（包括制剂包装流程），须包括在NDA、ANDA或BLA申报资料的CMC部分或引用的DMF文件中。唯一例外的情况是固体口服制剂的再包装步骤，因为其注册申请已经被批准10。对于生物制品，认为重新包装步骤是生产工艺中的一部分，需要得到批准（21 CFR 600.3（U）和601）。III包装组件的合格性确认和质量控制A引言 药品或生物制品的包装用容器密封系统，作为药品或生物制品NDA、ANDA或BLA申请的一部分，由CDER

14、和CBER批准。一种包装系统被批准用于某种药品，并不自动认为也适合其他药品。每个申请均应提供足够的信息来证明所拟定的容器密封系统及其组件适合其预期用途。 申请资料中应当提供信息的类型和程度取决于剂型和给药途径。例如，注射剂或吸入制剂用的包装系统应当提供的资料，通常比口服固体制剂用包装系统所提供的信息要更详细。因为液体类制剂更可能与包装组件发生相互作用。表1.列出了不同给药途径的相关程度与包装组件-制剂相互作用之间的关系。表1 常用制剂的包装容器关注度分级与给药途径的相关程度包装组件与制剂相互作用的可能性高中低最高吸入用气雾剂和溶液；注射液和注射用混悬液a无菌粉末和注射用粉末；吸入粉末高眼用溶液

15、和混悬液；透皮软膏剂和贴剂；鼻用气雾剂和喷雾剂低局部用溶液和混悬液；局部用和口腔气雾剂;口服溶液和混悬液外用粉末; 口服粉末口服片剂和口服胶囊(硬胶囊和软胶囊)a 表格中混悬液是指2个非混溶相（例如液相中的固相或液相中的液相）的混合物。同样，它包括各种剂型，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和乳状剂以及药用意义的混悬剂。 本指导原则将对最常用剂型的容器密封系统，按照5种基本类型进行讨论：吸入用制剂（第III.D部分）；注射剂和眼用制剂（第III.E部分）；口服液体制剂和局部用药制剂，以及局部给药系统（第III.F部分）；口服固体制剂和复溶用粉末（第III.G部分）；其他剂型（第III.H 部分）。B一

16、般要求 适用性指的是为证明组件或容器密封系统适用于预期用途，而开展的符合事先确定指标的一系列测试和研究。质量控制（QC）是指所采用并认可的一系列特有测试，以保证该申请被批准后，组件或容器密封系统能持续具备在适用性研究中所确定的特性。相关配件和次级包装组件两小节阐述了为确定这些类型的组件的适用性和质量控制而进行的测试和研究。但是，容器密封系统和包装工艺的适用性，最终要通过完整的长期稳定性研究来确定。1预期用途的适用性 每个拟采用的包装系统应证明适合其预期用途：须充分保护该制剂；应当与该制剂相容；在该制剂的使用和特定给药途径下，其组成材料须安全。如果包装系统除盛装该制剂外的其他功能，应证明装配后的

17、容器密封系统可以正确发挥作用。 用于证明包装适用性的资料，可由申请人、或材料或组件的供应商提供，也可以由他们的合同实验室提供。应当提供以下详细资料：试验、方法、接受标准、标准品和方法验证。上述资料可放在申报资料中直接提交，也可通过DMF的引用而间接提交。如果引用了DMF，申报资料中必须附上DMF的授权许可（LOA）（请见第V.A 节）。 下面将阐述包装组件和/或系统相关的保护性、相容性、安全性和性能的一般关注点。在本指导原则中，也将结合特定的剂型和给药途径对组件功能性和给药系统一并进行阐述（见第III.D、III.E、III.F、III.G和III.H部分）。a保护性 容器密封系统应为制剂提供

18、充分的保护，以保证该制剂在有效期内避免一些不良因素（例如温度、光）的影响而导致质量下降。引起质量下降的因素通常有：光照、溶剂损失、接触活性气体（例如氧气）、吸收水蒸气和微生物污染。还可能因为受到污染而造成无法接受的质量下降。 并非所有药品都易于受上述因素影响而质量下降。不是所有药品都具有光敏性。不是所有片剂都因吸收水分导致质量下降。对氧气敏感多见于液体制剂。对于某一特定制剂，可以通过实验室研究来确定哪些因素会影响药品质量。 避光保护常用不透明或棕色容器，或采用不透明的次级包装组件（例如纸箱或外袋）11。USP 光透过检查（USP ）是评价容器光透过性的公认标准。在贮藏期间，固体和口服液体制剂，

19、常因为不透明外包装组件被去除而发生暴露于光照的情形，与标签和USP专论的要求不符合。因此，公司在必要时，须考虑采用附加或替代措施为这些药品提供避光保护。 溶剂损失，常发生于可透过性屏障（例如聚乙烯容器壁），密封不当或泄漏。泄漏可能是因为粗暴操作或容器和密封件之间结合不紧密（例如由于储存期间压力增大）。泄漏还可能发生于管状容器中，原因是焊封处有裂缝。 水蒸气或活性气体（例如氧气）可能通过可透过性容器表面（例如低密度聚乙烯（LDPE）瓶壁）或通过密封处慢慢扩散而穿过容器密封系统。塑料容器易于发生上述两种情况。玻璃具有相对不可透过性，玻璃容器似乎能提供更好的保护，但只有在玻璃容器和封盖良好密封时才更

20、有效。 避免微生物的污染，在于包装系统密封后容器继续维持适当的完整性。制剂的生产和包装过程中须使用恰当的、经验证过的方法。b相容性 与制剂相容的包装组件不应发生足以导致制剂或包装组件不合格的相互作用。 相互作用的情形有：因吸附和吸收原料药而导致的含量下降、由于从包装组件中迁移出来的化学成分引起原料药降解而导致效价损失；因吸附、吸收或迁移物诱导的降解引起赋形剂浓度降低；沉淀；制剂pH 变化；制剂或包装组件变色；或者包装组件脆性增大。 有些相互作用，可在容器密封系统及其组件的合格性研究中发现。有些相互作用，则只有在稳定性试验中得以发现。因此，不管是为初次申请、补充申请进行的稳定性试验，还是为满足上

21、市后承诺而进行的稳定性试验，都应对稳定性试验过程发现的、可能由于制剂和包装组件间相互作用的而引起的任何变化，进行研究并采取适当措施。c安全性 包装组件应由不会迁移出有害或过量物质的材料组成，避免患者在接受该药品治疗时暴露于上述物质。这一点对于那些直接接触药品的包装组件尤为重要。此外，任何有可能迁移到制剂中的其他组件也适用于此要求（例如油墨或粘合剂）。 确定生产包装组件所使用的材料按其预期用途是否安全，并不是一个简单的过程，现在还没有建立一个标准化的方法。但是，根据给药途径和组件与制剂间发生相互作用的可能性，有大量的经验可以支持某些方法的应用（请见表1）。 对于注射剂、吸入剂、眼用制剂或透皮制剂

22、等药品，需要进行综合研究。包括2个部分：首先，对包装组件进行提取物研究12，以确定哪些化学物质可能迁移到制剂剂型中（以及迁移物浓度）；其次，对这些提取物进行毒理学评估，以确定标签指定给药途径下的安全暴露水平。美国食品安全和应用营养中心（CFSAN）采用这一方法来评估一些间接食品添加剂（例如食品包装可能使用的聚合物或添加剂）的安全性13给药途径/ 剂型适用性a保护性相容性安全性性能/ 药物递送吸入气雾剂和溶液，鼻腔喷雾剂L, S, M, W, G情况1c情况1s情况1d吸入粉末L, W, M情况3c情况5s情况1d注射液，注射用混悬液bL, S, M, G情况1c情况2s情况2d无菌粉末和注射用

23、粉末L, M, W情况2c情况2s情况2d眼用溶液和混悬液L, S, M, G情况1c情况2s情况2d局部药系统L, S情况1c情况3s情况1d局部用溶液和混悬液，局部用和口腔用气雾剂L, S, M情况1c情况3s情况2d局部用粉末L, M, W情况3c情况4s情况3d口服溶液和混悬液L, S, M情况1c情况3s情况2d口服粉末L, W情况2c情况3s情况3d口服片剂和口服(硬和软)胶囊剂L, W情况3c情况4s情况3da 如果在药品设计有特殊的功能（例如含计数器的瓶盖），则不论是什么剂型或给药途径，都要证明包装系统能正常发挥此功能，这点须注意。b141本指南是由食品药品管理局药品评价和研究

24、中心（CDER）化学、生产及控制协调委员会（CMC CC）的包装技术委员会联合生物制品评价和研究中心（CBER）制定。本指南文件代表主管机构关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点。本文件不为或对任何人提供或授予任何权利，不构成对FDA或公众的限制。如果这类方法满足适用的法令、条例或二者的要求，可以适用替代方法。2一般而言，本指南既不建议特殊的试验方法和标准限度（除USP方法的引用外），也不代表综合性方法列表。这些细节应根据特定制剂配方、剂型和给药途径的各特殊容器密封系统的良好科学原则确定。标准限度应以特定包装组件和容器密封系统的实际数据为基础，应设定这些标准以保证包装组件的批间一致

25、性。3正如本指南中所用，除非另有说明，术语药品和制剂包括生物制品。4政策声明是仿制药办公室/包装咨询小组编写的标题为“ANDA/AADA中应提供的容器/密封资料”的文件。5这些定义仅用于阐明某些术语在本指南中的应用，并非用于替代21 CFR 600.3中提供的容器和包装的定义。6此术语用于基本材料的一般意义，对于指定的药品申请，应在申请中根据其特殊化学组成进行定义（例如用于构成该材料的特殊聚合物和任何添加剂）。7如果标签可能会影响制剂的保护性和/或安全性，从包装的角度，需对标签用材料予以关注。8该讨论不适用于依照药房规范配药的制剂重新包装。9FDA政策指南，“重新包装药品的有效期”，480.2

26、00，1984年2月1日，1995年3月修订（CPG 7132b.11）。10FDA政策指南，“关于已批准新药和抗生素药物进行额外加工或其它处理的管理规定”，446.100，1991年1月18日（CPG 7132c.06）。11关于光稳定性研究的其它信息，请参阅FDA关于新原料药和制剂光稳定性试验的指导原则（1997年5月）。12关于提取物研究的讨论，请参阅附录C。13FDA/CFSAN，间接食品添加剂申请的化学数据推荐标准，第1.2版，上市前批准办公室化学审查处，1995年6月。14这些物质是指以前完成的提取物研究/毒理学评估报告不能证明其安全性的物质（例如USP 生物反应性测试或者其他合理的在合格性确认过程中采用的方法）。