碳酸氢钠工艺规程.docx

1、碳酸氢钠工艺规程 碳酸氢钠注射液产品生产工艺规程编号 PI-XZ-0206-01规格：10ml:0.5g批量：300万ml林州市亚神制药有限公司目的:建立10ml:0.5g碳酸氢钠注射液产品生产工艺规程，确保产品生产中所用的处方工艺符合注册要求、产品的生产过程符合2010年版GMP要求、最终的产品质量符合质量标准。范围：适用于规格为10ml:0.5g、批量为300万ml的碳酸氢钠注射液产品的生产全过程。责任人：生产部负责人、质保部负责人、注射剂车间负责人。正文：1 生产处方1.1 产品概述项 目内 容产品名称中文名碳酸氢钠注射液英文名 Sodium Bicarbonate Injection拼

2、音名 Tansuanqingna Zhusheye产品规格10ml:0.5g产品代码CP34产品剂型小容量注射剂质量标准中国药典2010年版二部1099页批准文号国药准字H41022238性状本品为无色的澄明液体贮藏密闭保存有效期暂定36个月1.2 标准处方：批量100000ml处方（每万支）原辅料名称物料代码规格用量碳酸氢钠YL018药用5000g依地酸二钠FL015药用10g药用炭FL004药用150g注射用水YL027药用加至100000ml备注原料需折纯折干，计算公式为：实际用量=5000g （1-干燥失重）干品含量1.3 生产处方： 批量300万ml生产处方（30万支）原辅料名称物料

3、代码规格用量碳酸氢钠YL018药用150kg依地酸二钠FL015药用300g药用炭FL004药用4500g注射用水YL027药用加至300万ml备注原料需折纯折干，计算公式为：实际用量=150kg （1-干燥失重）干品含量2 生产工艺流程图 一般生产区 D级 C级 B级区及B级背景下A级 3 生产操作要求3.1 配制3.1.1 生产前检查 QA人员和岗位负责人首先对称量间（房间编号：404）、配制间（房间编号：208）上次清场情况进行确认，肯定清场合格且在有效期内，则由岗位负责人挂上本批生产状态卡，否则应重新清场。3.1.2 备料3.1.2.1 车间物料员根据“批生产指令”开具领料单，到仓库领

4、取原辅料，仓库保管发料时应认真核对物料代码、品名、规格、批号、生产厂家、重量等标识信息，确保所发物料正确无误。3.1.2.2 送料工在物料进入车间清外包间（房间编号：401）前检查并清洁原辅料外包装，应无可见粉尘、无污物、无水渍，合格后进入清外包间，脱去原辅料外包装，并在内包装上粘贴标识，内容包括品名、物料代码、批号、重量、生产厂家等信息。3.1.2.3 原辅料传至气锁间，用75%乙醇溶液擦拭内包装表面，分品种摆放在物料架上，填写物料传递卡，自净15分钟，通知配料人员领料。3.1.2.4 原辅料自净后转入物料暂存间，配制工核对所收原辅料品名、代码、性状、规格、数量、生产厂家、批号、传递人应与物

5、料传递卡一致，并做记录。3.1.2.5 检查（C级区）走廊相对称量间（房间编号：404）的压差5Pa，洁净区温度1826、相对湿度4565%，然后开始称量。3.1.3 称量3.1.3.1 称量前配制工应逐一检查每袋原辅料性状应与质量标准相符。注：碳酸氢钠性状应为白色结晶性粉末，无臭，味咸。依地酸二钠应为白色或类白色结晶性粉末，无臭。药用炭应为黑色粉末；无臭、无味；无砂性。3.1.3.2 计算投料量 根据处方理论用量、原料的干燥失重和干品含量计算实际用量，计算过程应双人独立复核。3.1.3.3 衡器校准 首先开启称量间FFU，然后用标准的砝码对所用衡器进行校准，校准过程应有记录。3.1.3.4

6、称量 打开原辅料内包装，按应投料量分别准确称取碳酸氢钠、依地酸二钠、药用炭（应放在干净容器中），称量过程应双人独立复核，并作记录。盛放原辅料的每个容器应密闭，并挂放物料状态卡，每批物料集中存放。剩余原辅料应封好口，称重量并在标识上标清，下批用则退至物料暂存间，不用则退库。注：药用炭的称量和配制必须在专用的称炭室进行，配制时取一洗涤干净的器具，先在器具中加适量温水，然后将称量后的活性炭加入其中，轻轻搅拌至溶解完全，放置备用。3.1.3.5 称量结束对房间、设备、容器具按照各自清洁规程进行清洁。3.1.4 浓配3.1.4.1 检查（C级区）走廊相对配制间（房间编号：208）的压差5Pa，洁净区温度

7、1826、相对湿度4565%。3.1.4.2 检查 检查浓配罐、钛棒过滤器状态标志齐全，应处于清洁状态；检查管道与罐、药液泵、滤器的连接应无异常；检查阀门关或闭应无误。3.1.4.3 浓配步骤 开启浓配罐进注射用水阀门，放入140万ml注射用水（液位计显示：14.82），打开浓配罐夹层冷却水阀门冷却，将注射用水温度降至4050；将称量好的依地酸二钠、碳酸氢钠倒入罐内，搅拌20分钟后，加入药用炭，称量所用不锈钢桶用注射用水冲洗干净，冲洗液倒入浓配罐中，搅拌30分钟，关闭人孔；开启注射用水阀门经喷淋球加注射用水至150万ml（液位计显示：15.84），不经钛棒滤器搅拌回流10分钟，溶解，制得浓配液

8、。3.1.4.4 过滤 将浓配液从浓配罐经4m钛棒过滤器过滤至稀配罐中，30分钟内滤完。过滤完后，打开压缩空气阀门，将管道及滤器内残留药液压到稀配罐，然后向浓配罐内加入10万ml注射用水(液位：1.84)，自钛棒过滤器前后各循环1min，冲洗液全部送入稀配罐。3.1.5 稀配3.1.5.1 检查 检查稀配系统已安装，且已按清洁消毒规程清洁，并在有效期内。3.1.5.2 检查 检查0.22m冗余除菌过滤器已按V4.0型过滤器完整性检测仪操作、维修、保养规程（SOP-SB-XZ-1021-01）检测起泡点，起泡点值0.32MPa，合格可使用。3.1.5.3 稀配步骤3.1.5.3.1 开启注射用水

9、换热器阀及稀配罐夹层冷却水阀，向稀配罐内加注射用水80万ml（液位计显示：10.35），温度冷却至40-50，可以开始接收浓配液。3.1.5.3.2 稀配罐接收药液后，向稀配罐中加注射用水近全量，通入CO2使药液 pH值到7.58.0，补注射用水至全量300万ml（液位计显示19.22），搅拌5分钟，然后开启药液泵二级循环15分钟，同时开启冷却水，药液温度调至4050。3.1.5.3.3 开启药液泵，QA按照中间产品、待包装产品取样操作规程（SOP-ZK-0003-01），用洁净的具塞三角瓶从0.22m筒式过滤器后取样口取样300ml，检验中间产品质量。标准：碳酸氢钠注射液含量98.0%103

10、.0%；pH值7.58.0；性状：应为无色的澄明液体；可见异物：应符合规定。时限规定：从浓配投料开始至稀配结束应在4小时内完成。3.1.5.4 一次除菌 药液合格后，通知灌封岗位，药液经0.45m微孔过滤器、0.22m微孔过滤器送入药液储罐，进入灌装状态。管道及过滤器中剩余的药液用压缩空气压入药液储罐。时限规定：除菌过滤应在1小时内完成。药液储存时间不得超过8小时，即一次除菌过滤结束至灌完药液应在8小时之内。3.1.5.5 生产结束3.1.5.5.1 房间按C级洁净区厂房清洁操标准作规程（SOP-QJ-GR-1003-01）进行清洁。3.1.5.5.2 设备按普通线药液配制循环系统清洁标准操作

11、规程（SOP-QJ-XZ-1001-01）进行清洁。3.1.5.5.3 工器具按C级洁净区工器具清洁标准操作规程（SOP-QJ-GR-1007-01）进行清洁。3.1.5.5.4 现场按普通线配制岗位清场标准操作规程（SOP-QC-XZ-1002-01）进行清场。备注：房间、设备、容器具清洁结束后，填写清洁状态卡，同时填写清场记录，由QA与岗位负责人一起检查清场情况，清场合格后QA发放清场合格证。3.1.5.6 操作要求3.1.5.6.1 药液在药液储罐中储存期间应始终保持循环状态，除菌过滤器压力不得大于0.35MPa。3.1.5.6.2 稀配结束后，0.22m冗余除菌过滤器按V4.0型过滤器

12、完整性检测仪操作、维修、保养规程（SOP-SB-XZ-1021-01）检测起泡点，起泡点值0.32MPa。3.1.5.6.3 一次除菌过滤结束后，应用洁净压缩空气将稀配罐、各筒式过滤器及药液管道内残存药液压至药液储罐内。3.1.5.6.4 超过储存期限没有灌装完的药液应弃去。3.1.5.6.5 生产结束应进行物料平衡计算，结果应符合规定，否则按偏差处理。3.2 理瓶3.2.1 岗位负责人和QA人员对理瓶间（房间编号： 201）上次清场情况进行确认，确定清场合格且在有效期内时，由操作人挂放本批生产状态卡，否则应重新清场。3.2.2 清点上一批次剩余安瓿数量，根据批生产指令领取需要量安瓿。3.2.

13、3 检查洗烘瓶间（房间编号：206）对理瓶间（房间编号：201）的压差应不低于10Pa。3.2.4 岗位负责人核对安瓿规格、批号、数量、生产厂家，确认无误后，打开外包装，开始理瓶操作。3.2.5 从安瓶箱中取出安瓿纸盒，挑出有裂纹、歪底、畸形等不合格的安瓿，将合格安瓿摆放在输瓶网带上，传送至洗烘瓶间。注意：不锈钢输瓶网带上不得有横、倒、破、脏支及冒支，应整齐、紧密。3.2.6 将空纸箱、纸盒等放至一边叠好，集中存放，班后交送仓库。3.2.7 工作结束3.2.7.1 清点剩余安瓿数量并做好标识，下批未更换规格时，存放在理瓶间指定位置暂存；下批更换规格时，所有安瓿整理、加原厂包装，装箱退回仓库。3

14、.2.7.2 物料平衡计算 计算结果应在限度之内，否则，按偏差处理。3.2.7.3 做好清洁清场工作 房间按一般生产区厂房清洁标准操作规程（SOP-QJ-GR-1001-01）进行清洁，填写清洁状态卡。清场应做好记录，清场结果由QA与岗位负责人共同检查确认。经QA签字后操作人员方可离开岗位。3.3 洗烘瓶3.3.1 岗位负责人和QA共同对洗烘瓶间（房间编号：206）清场、清洁情况进行确认，检查房间状态标识齐全，设备、管道已清洁，且在有效期内。检查无误后收回清场、清洁状态卡，清场合格证副本附于本批生产记录上，挂上本批生产状态标识。3.3.2 检查洗烘瓶间（房间编号：206）相对滤棒清洗间压差10

15、Pa，灌装间(B级区)相对洗烘瓶间(D级区)压差10Pa，洁净区内温度在1826、湿度在4565%。3.3.3 水经0.22um聚醚砜滤芯过滤，泡点0.32MPa。空气经0.22um聚四氟乙烯滤芯过滤，泡点0.12MPa。检查注射用水、压缩空气和循环水压力分别0.20MPa。检测频次：注射用水过滤器滤芯每天检测一次起泡点压力值，压缩空气过滤器滤芯每周检测一次起泡点压力值。3.3.4 检查两台QCL120型立式超声波洗瓶机（设备编号为：XZ-043-13、XZ-044-13）的规格件应与所生产品种规格相符合。3.3.5 检查两台QCL120型立式超声波洗瓶机和两台SZA620隧道式热风循环灭菌烘

16、箱（设备编号为：XZ-0045-13、XZ-046-13）运行应良好，联动性应正常。3.3.6 设定循环水控制水温45，检查水温度应在4050之间。2小时检查一次。3.3.7 安瓿超声波清洗 放置在网带上的安瓿，经喷淋板注满水后滑入清水槽中（安瓿注水率100%，2小时检查一次），超声波清洗时间一分钟。3.3.8 精洗 安瓿超声波清洗后，经螺杆进瓶拨块提升机械手夹瓶机械手翻转瓶外壁喷淋冲洗第一次循环水冲洗第二次循环水冲洗第一次压缩空气吹洗注射用水冲洗第二次压缩空气吹洗第三次压缩空气吹洗瓶外壁压缩空气吹洗机械手翻转转盘出瓶网带输送瓶，完成整个洗瓶过程。3.3.9 中间控制：清洗后的安瓿每2小时检测

17、一次残水量：将安瓿倒立，用手指弹安瓿底部，目测无水珠下滴现象；随时检查针头是否弯曲或堵塞。3.3.10烘干安瓿 设定烘干温度为310，洗瓶机主机运行频率30Hz，洗瓶机网带运行频率20 Hz，烘箱网带运行频率30Hz（保证烘干时间5分钟），停机温度应低于100，安瓿瓶冷却温度40。3.3.11 烘箱开始运行前，检查预热段、高温段、冷却段相对室内的压差及过滤器前后的压差：压差表位置预热段高温段冷却段高效前后压差80150Pa100200Pa40150Pa与操作间压差5Pa3.3.12 将预热段与高温段不锈钢闸板、高温段与冷却段不锈钢闸板调节至适宜高度。3.3.13 在联动状态下将安瓿经烘箱送到灌

18、装机网带处。3.3.14 生产结束应将输瓶网带上和隧道烘箱内安瓿排空。3.3.15 洗烘后的安瓿在B级背景下局部A级区8小时内使用。3.3.16 生产结束应对房间、设备进行清场、清洁，及时填写状态卡、填写生产记录。经QA检查清场合格并签字后，岗位人员按人员进出D级洁净区更衣操作规程（SOP-GW-GA-0208-01）离开。3.3.17 厂房按D级洁净区厂房清洁操标准作规程（SOP-QJ-GR-1002-01）进行清洁。3.3.18 立式超声波洗瓶机按普通线立式超声波洗瓶机清洁标准操作规程（SOP-QJ-XZ-1002-01）进行清洁。3.3.19 隧道式热风循环灭菌烘干机按普通线ASMR62

19、0型隧道式热风循环灭菌烘箱清洁标准操作规程（SOP-QJ-XZ-1003-01）进行清洁。3.4 灌封3.4.1 操作要求3.4.1.1 人员进入按照人员出入B级洁净区更衣标准操作规程（SOP-GW-GA-0210-01）更衣。3.4.1.2 房间按照AB级洁净区厂房清洁标准操作规程（SOP-QJ-GR-1004-01）进行清洁消毒。房间使用期限：不超过48小时，超过效期重新处理。3.4.1.3 每批产品灌装期间开启在线悬浮粒子检测系统，检测尘埃粒子、风速和沉降菌。标准：0.5m悬浮粒子数应不超过3520/m3，5m悬浮粒子数应不超过20/m3，风速应在0.360.54m/s。3.4.1.4

20、所有进入无菌间的器具和物品，均应经清洁和灭菌处理，用具必须专用、不掉纤维、不散尘埃。灌装所用器材的装配连接必须按照A级洁净区无菌装配、连接标准操作规程（SOP-GW-GA-0211-01）在A级区域进行装配。3.4.1.5 无菌操作人员不得留长发、长指甲，操作时不得化妆或者戴手表等饰物，不得裸手操作，操作前应用75酒精消毒双手，操作中每隔30分钟用75的酒精喷洒双手一次。3.4.1.6 操作人员要尽量减少走动，减少说话，走动要轻、缓，感冒咳嗽者不可进入无菌灌装间。3.4.1.7 严禁开启灌封机箱门，需要在A级区操作时，应通过手套箱操作。3.4.2 准备过程3.4.2.1 岗位负责人和QA检查员

21、共同对灌装间（房间编号：211）上一批清场、清洁状况进行确认。检查各房间状态标识齐全，设备、容器具、管道已清洁，且在有效期内。收回清场、清洁状态卡，清场合格证副本附于本批的生产记录上。挂上本批生产状态标识。3.4.2.2 检查灌封间温湿度及压差：温度应为2024；相对湿度为45%60%；灌装间相对于缓冲间（房间编号：212）压差应10Pa。3.4.2.3 准备足够的经灭菌处理的灌装用部件包括灌装针头、硅胶管、灌注器、分液器、活塞等。3.4.2.4 检查安瓿干燥度：应干燥、无水珠。生产过程中应随时检查安瓿干燥度。3.4.2.5 灌封机主机运行频率为30Hz。3.4.2.6检查液化气流量应3.5L

22、/min，氧气流量应7.0L/min，压缩空气压力0.4-0.6MPa。3.4.2.7 每批生产前后，检测除菌过滤器滤芯完整性，0.22um应0.32MPa。3.4.3 灌装操作3.4.3.1 开启A级层流，自净15分钟以上，打开在线监测悬浮粒子取样口盖、风速检测探头保护罩，通知在线监测人员开启在线监测。3.4.3.2 环境监测合格后，将已灭菌的灌装部件包括灌装针头、硅胶管、灌注器、分液器、活塞等从脉动真空灭菌柜内转运至灌封间，并在A级层流保护下安装，将分液器与平衡罐出药管道连接。3.4.3.3 在B级区的穿无菌内衣间（房间编号：425）、穿无菌外衣间（房间编号：426）、缓冲间（房间编号：4

23、29）各放置2个培养皿；药液储存间（房间编号：210）放置4个培养皿；在B级区灌装间（房间编号：211）放置6个培养皿；在二台灌封机A级区各放置1个培养皿，对B级区和A级区进行沉降菌检测。3.4.3.4 摇动灌封机，调整针头位置：针头位置正中，对准安瓿瓶口中心处；针头上下行程适中，上限位高于瓶口约5mm以上，下限位至安瓿瓶颈以下25mm处。3.4.3.5 将检测合格的药液送至平衡罐，灌封机调到手动操作，调整每个灌装泵灌装药液量，逐支进行装量检查，控制在10.00-10.50ml。3.4.3.6 从装量调节开始计量，每台设备排放药液2000ml，排放药液应弃掉。3.4.3.7 开启排烟风机，再打

24、开液化气、氧气阀门，接通两气。打开并调节液化气阀门至较小位置，用点火枪点火，当一处着火后，用点火枪头轻划火头，使火头全部点燃。调整液化气和氧气量，用眼观察，使内焰呈蓝色，内焰长约5mm；外焰呈现白色，外焰长约100mm。3.4.3.8 微调火焰，使安瓿封口应达到：顶头光滑，封口严密，无瘪头、泡头、漏封等。3.4.3.9 设备正常运行后，将设备从“手动”调至“自动”，并点击“启动”、“联动” ，与洗烘瓶机连线运行。3.4.3.10 中间控制 灌封中，装量按10.30ml控制，每2小时检查一次装量，合格标准： 10.0010.50ml。 每台机按1-12号针头分别抽取1支，共取12支，应在限度内，

25、如不合格应予以调整装量。灌封中随时检查封口质量，每1小时记录一次，安瓿封口应达到：顶头光滑，封口严密，冒头、瘪头、漏气等。灌装过程中应注意观察并记录各过滤器的压力，若有压力骤降者，应立即停止灌装，查找原因。灌装后的中间产品应在8小时内灭菌。3.4.3.11 灌封结束3.4.3.11.1 收回A级区及B级区培养皿并再次对操作人员进行微生物检测。3.4.3.11.2 若隧道烘箱内安瓿没有用完，应排空。3.4.3.11.3 收集破碎的安瓿瓶、不合格药支，计数后连同瓶口拉丝一起通过废弃物传递窗传出洁净区并运出车间。3.4.3.11.4 统计灌封中间产品数量，进行物料平衡计算。3.4.3.11.5 对设

26、备、容器具、房间进行清场、清洁，及时填写清洁、清场记录和状态卡。清场结果由QA检查确认。3.4.3.11.6 关掉在线悬浮粒子监控系统、水、电、气开关。3.4.3.11.7 岗位人员按人员进出B级洁净区更衣标准操作规程（SOP-GW-GA-0210-01）离开灌封区。要求：厂房按AB级洁净区厂房清洁标准操作规程（SOP-QJ-GR-1004-01）进行清洁。 设备按立式安瓿灌装封口机清洁标准操作规程（SOP-QJ-XZ-1004-01）进行清洁。工器具按B级洁净区工器具清洁标准操作规程（SOP-QJ-GR-1008-01）进行清洁。3.5 灭菌、检漏3.5.1 岗位负责人和QA检查员共同对灭菌

27、前室（房间编号：213）、灭菌后室（房间编号：216）上一批清场、清洁状况进行确认。确认无误后，收回清场、清洁状态卡，清场合格证附于本批的生产记录上。挂上本批生产状态标识。3.5.2 检查工业蒸汽压力在0.4MPa0.6MPa；压缩空气压力在0.4Mpa0.6MPa。3.5.3 检查色水罐 应有色水。色水配制按下法操作：向色水罐中放入6000L纯化水，6kg曙红，循环均匀即制得浓度为0.1%色水。填写配制记录，填挂状态标识。规定：色水可循环使用，待色水颜色浑浊后进行更换。3.5.4 接收灌封中间产品3.5.4.1 在灭菌前室，用不锈钢周转盘接收灌封中间产品，每盘中放入标识，内容包括品名、规格、

28、批号、机号和序号等，将装满的周转盘按规定的装载方式摆放于灭菌车内，每层33盘，每柜8层。注意：开始和最终灌封的产品分别取3盘做好标识（盘中放双标签），应摆放在灭菌柜冷点区域。3.5.4.2 灭菌车装满后，将灭菌车推入灭菌柜内。若生产结束，灌封中间产品未能装满一灭菌柜，则平均装成三车，入柜消毒。3.5.5 灭菌、检漏操作3.5.5.1 接通电源，将控制开关置“开”位打开控制系统。3.5.5.2 灭菌操作 将前门关闭，按AQ4.8 II型安瓿检漏灭菌器操作、维修、保养标准操作规程（SOP-SB-XZ-1006-01）进行操作。灭菌参数按以下设定灭菌温度：105；灭菌时间：45分钟；检漏压力：-0.

29、05Mpa；清洗时间：5分钟。3.5.5.3 灭菌、检漏结束后，灭菌灯灭，行程显示结束。3.5.5.4 待内室表压力显示在0MPa，温度小于80时，按灭菌后室后端控制盘开门按钮，后室灯灭，然后开启后门。注意：后门开启时，前门处于密闭状态。3.5.5.5 后门开启，将灭菌车拉进搬运车，挂上已灭菌标识，置灭菌后暂存间（房间编号：217）暂存。注意：用做无菌检查的6盘样品，其存放位置应做明显标识，便于识别，确保QA准确取样，方便灯检工灯检。3.5.5.6 通知QA进行检品取样，送化验室检验。菌品出柜后按柜次分别在最冷点取样30支做无菌检查，在其它部位按批次随机取样50支供质控部检验使用(检验项目：性

30、状、PH值、含量等)。3.5.6 灭菌结束3.5.6.1 切断动力电源和控制电源，关闭所有阀门。3.5.6.2 安瓿检漏灭菌柜按AQ4.8 II型安瓿检漏灭菌器清洁标准操作规程（SOP-QJ-XZ-1005-01）进行内外清洁。清洁结束后，检查后门无障碍物后，按后端控制盘关门按钮，后灯闪烁，完全关闭后指示灯亮。3.5.6.3 厂房按一般生产区厂房清洁标准操作规程（SOP-QJ-GR-1001-01）进行操作。3.5.6.4 清场并做好记录 清场结果由QA检查员检查确认，合格后挂清场合格证。3.5.7 进行物料平衡计算。3.5.8 每批结束后，打印灭菌记录和温度监控记录，附生产记录后，将填写完整的记录及时上交。3.6 灯检3.6.1 岗位负责人和QA检查员生产前共同对灯检室（房间编号：218）上一批清场、清洁进行再确认。检查现场前次遗留药支，检查各房间状态标识齐全，收回清场、清洁状态卡，清场合格证副本附于本批的生产记录上，挂上本批生产状态标识。3.6.2 检查每个灯检箱照度：照度应为：10001500LX。3.6.3 领取待灯检品 由岗位负责人到灭菌品暂存间，核对待灯检产品的品名、规格、批号、数量应无误后拉至灯检室。3.6.4 将待灯检中间