第三代高亲脂性CCB乐息平的药理学基础及临床应用.ppt

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第三代高亲脂性CCB乐息平的药理学基础及临床应用,CCB在降压治疗中的地位乐息平的药理特点乐息平的临床应用,目录,对老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用对嗜酒患者有显著降压作用适于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用,CCB治疗高血压的优势,2007ESH-ESC指南：

CCB增添优先适应证,GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:

1105-1187.,与其他类降压药相比，二氢吡啶类CCB没有绝对禁忌症，是临床使用中较安全的一类降压药物,GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:

1105-1187.,利尿剂,受体阻断剂,受体阻断剂,ACE抑制剂,钙拮抗剂,血管紧张素受体阻断剂（ARBs）,GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:

1105-1187.,2007ESH-ESC指南：

CCB的联合用药基础地位再次得到肯定,实线代表普通高血压人群首选的联合用药,CCB在降压治疗中的地位乐息平的药理特点乐息平的临床应用,目录,缓释剂型控释剂型真正分子长效,药物特点传统的短效制剂，一天多次给药，不良事件较常见通过制剂工艺改进，在胃肠道吸收时间延长，获得较长时间的血浆有效药物浓度长血浆半衰期，延长药物在血浆中存在的时间，在细胞膜上与受体结合的时间仍较短高细胞膜亲和力，血浆半衰期短，贮存在脂质双层深部，缓慢释放，生物学半衰期长，延长与钙通道结合时间，持久、平稳降压，不良事件更少,代表药物维拉帕米,地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平等硝苯地平缓释片非洛地平缓释片硝苯地平控释片氨氯地平乐息平（拉西地平）,分类第一代第二代第三代,ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997,乐息平是第三代真正分子长效且具高亲脂性的CCB,乐息平的分子结构-芳香环正位是一个大的叔丁基，该基团具高亲脂性，使乐息平获得高膜分配系数，储存于膜脂质深层，缓慢释放,NH,C2H5OOC,CH3,CH3,COOC2H5,COOC（CH3）3,CH3OOC,COOC2H5,CI,NH,CH3,CH2OCH2CH2NH2,NH,CH3OOC,CH3,COOCH3,CH3,NO2,乐息平（拉西地平）,氨氯地平,硝苯地平,ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997,开启,关闭,钙离子通道长时间关闭,与受体紧密结合,乐息平储存处,磷脂钙离子乐息平,乐息平的高膜亲和作用机制,ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997,X-衍射定位显示：

乐息平定位于细胞膜脂质双层中深处,2.00,1.00,0.00,-1.00,-2.00,-2.7-1.8-0.90.000.91.82.7,拉西地平的位置,尼群地平的位置1.4nm,0.7nm,距膜中心的距离（nm）,高低,拉西地平浓度,相对电子密度,ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997,膜脂质双层,细胞外液,受体蛋白（L型-Ca通道）,DHP-CCB,Kin,Kout,二氢吡啶类CCB（DHPs）作用的三室模型,二氢吡啶类CCB在膜脂质双层，细胞外液及受体蛋白之间不断流动。

膜内及膜外的药物浓度取决于该药物的流进、流出速度（Kin&Kout）以及膜分配系数。

膜分配系数,HerbetteLG,etal.JCardiovacPharm1994,23（Suppl5）:

S90-S93.,膜分配系数（1000）,膜胆固醇:

磷脂构成比,乐息平膜分配系数*较氨氯地平等更高，在不同胆固醇水平时也保持高膜分配系数，更适合于伴动脉粥样硬化的老年高血压患者,HerbetteLG,CalciumAntagonists:

MembraneBinding,DurationofActionandantiatheroscleroticPotentialEffect,UniversityofConnecticutHealthCenter,Connecticut,USA,*膜分配系数是药物在细胞膜内浓度达平衡状态时的参数，其越高代表膜内有效药物浓度越高,HerbetteLG,etal.JCardiovacPharm1994,23（Suppl5）:

S90-S93.,入膜速率t1/2=30mint1/230sec出膜速率*t1/2=53mint1/2=5min,药物乐息平其他DHPs,乐息平在细胞膜中分布平衡缓慢,*膜中胆固醇含量增加时，出膜速率加快,HerbetteLG,etal.JCardiovacPharm1994,23（Suppl5）:

S90-S93.,体外实验：

乐息平对兔基底动脉舒张作用不因清洗而消失，提示乐息平高膜亲和力而缓慢释放的药理作用,舒张,舒张,舒张,不舒张,ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997,IC50（nmol）,700,400,300,200,100,0,500,600,维生素E,乐息平,维拉帕米,ZanchettiA.Lacidipine.TheMonograph.Milan:

AdisInternational,1997,氨氯地平,尼莫地平,硝苯地平,IC50=获得50%最大可能抑制作用所需剂量,乐息平的抗氧化作用强于其他CCB，其作用于细胞膜内的抗氧化作用是抗动脉粥样硬化的重要作用机制之一,高膜亲和力，血浆半衰期短，贮存在细胞膜脂质双层中，缓慢释放至钙通道，是平稳降压的药理基础长效、平稳、持久降压避免小动脉迅速“爆发式”扩张，踝部水肿发生率更低，良好耐受乐息平的高膜亲和力机制充分发挥其细胞膜内的抗氧化作用，而显示强抗动脉粥样硬化效应,第三代高亲脂性CCB乐息平药理作用机制的意义：

CCB在降压治疗中的地位乐息平的药理特点乐息平的临床应用,目录,乐息平的高T/P比值,峰,谷,收缩压（mmHg）,舒张压（mmHg）,99%,0-5-10-15-20-25,安慰剂4mg,89%,0-5-10-15-20-25,MeredithPAetal.JCardiovascPharmacol1997;30Suppl.2:

S10-4.,月,月,月,（n=940）,（n=942）,SystolicHypertensionintheElderly:

LacidipineLong-Termstudy（SHELL）显示：

在老年高血压患者中，乐息平长期治疗收缩压平均下降38.4mmHg,MalaccoE,etal.BloodPressure.2003;12:

160-167.,CBMmax平均变化（mm）,P=0.0073,（mm/年）,（mm/年）,*,-40%,-38%,*最终结果减去基线值,ELSA研究显示：

乐息平显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展,在完成试验人群中进行IMT年进展率的比较，乐息平组CBMmax比对照组阿替洛尔降低40%,ZanchettiA.etalCirculation.2002;106:

2422-2427,（n=764）,（n=755）,1.0,0.1,0.2,0.3,0.5,1.5,2.0,ELSA研究中，乐息平组心脑血管事件和死亡的相对危险显示降低趋势,心肌梗塞,中风,所有死亡,住院期心绞痛,其他次要心血管事件,所有严重不良事件,乐息平（n=1177）,阿替洛尔（n=1157）,17,14,33,17,11,30,主要心血管事件,心血管死亡,8,201,18,9,27,4,13,17,27,186,乐息平较好,阿替洛尔较好,相对危险性及95%CI,ZanchettiA.etalCirculation.2002;106:

2422-2427,事件类型nn,LeonettiG,etalAmJHypertens2002;15:

932940,乐息平（n=208）,氨氯地平（n=200）,乐卡地平（n=420）,P0.001,P0.001,20%,15%,10%,5%,0%,水肿,退出治疗,4.0%,19.0%,9.0%,1.4%,8.5%,2.1%,COHORT研究*显示：

老年患者中，乐息平的水肿发生率和退出治疗率显著低于乐卡地平及氨氯地平,*COHORT研究中，乐卡地平为主要研究药物，拉西地平和氨氯地平为对照药,第三代高亲脂性CCB乐息平总结,24小时平稳有效降压良好耐受，外周水肿等不良事件更少细胞膜内抗氧化和长期抗动脉粥样硬化作用已列入国家医保目录，价格低于同类进口产品,谢谢！