大环内酯类林可霉素类及肽类抗生素.ppt

大环内酯类林可霉素类及肽类抗生素.ppt

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是一类具有1416元大内酯环特征结构且抗菌作用相近的抗生素，均呈弱碱性，微溶于水。

第一代：

红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等第二代：

罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。

第三代：

酮基大环内酯类替（泰）利霉素,大环内酯类,14元环：

红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环：

阿奇霉素16元环：

交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（米欧卡霉素）,大环内酯类,大环内酯类抗生素的共性,体内过程抗菌谱相似抗菌机制相似耐药性相似临床应用不良反应,【体内过程】红霉素易被胃酸破坏，口服吸收少；新大环内酯类（罗红霉素）对胃酸稳定，口服生物利用度高。

红霉素体内分布广（扁桃体、中耳、肺、痰、胸腹水、前列腺），但不能通过血脑屏障；新大环内酯类血药浓度、组织体液及细胞内浓度比红霉素高。

红霉素主要经肝代谢，胆汁排泄；新大环内酯类血浆半衰期长。

大环内酯类抗生素体内过程,【抗菌谱】红霉素金葡、表葡、溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、脆弱拟杆菌和梭状杆菌以外的厌氧菌军团菌、支原体、衣原体、螺旋体罗红霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌作用比红霉素弱，对厌氧菌与红霉素相仿，对嗜肺军团菌作用略强于红霉素。

克拉霉素对G+的抗菌活性最强，对流感杆菌较红霉素增高，对嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶脲脲原体最强。

阿奇霉素对大多数G+的抗菌活性较红霉素强，对G-的作用明显增强，部分肠杆菌科细菌敏感，对肺炎支原体作用最强。

大环内酯类抗生素抗菌谱,【抗菌机制】大环内酯类与细菌核糖体50S亚基结合，阻断转肽作用和抑制mRNA的移位，从而阻碍细菌蛋白质合成而发挥抑菌作用。

大环内酯类抗生素抗菌机制,快效抑菌药,细菌核糖体70S,50S亚基30S亚基,哺乳动物核糖体80S,60S亚基,40S亚基,大环内酯类之间存在交叉耐药性，但不持久，停药数周可恢复敏感性。

【耐药性】,靶位改变；,产生灭活酶；,主动外排系统,耐药机制：

大环内酯类抗生素耐药性,链球菌感染：

咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过敏者）百日咳：

携带者的治疗/密切接触人员的预防根除白喉棒状杆菌不能改变白喉棒状杆菌急性感染进程幽门螺杆菌：

克拉霉素应用最广性传播疾病（STD）社区获得性肺炎（CAP）,大环内酯类抗生素临床需求,支原体,肺炎支原体：

红霉素,发酵支原体：

阿奇、克拉,感染,沙眼衣原体感染：

阿奇霉素是一线选择,肺炎链球菌体外监测对大环内酯类耐药时，阿奇霉素临床应用仍然有效。

【不良反应】,大环内酯类抗生素不良反应,内酯环上的双甲基氨诱发胃肠蠕动素释放而刺激胃肠蠕动,Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速,药疹、药热。

间质性肾炎，肾功能衰竭。

大环内酯类抗生素的特点,抗菌谱窄：

需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体不同品种间交叉耐药碱性环境中抗菌活性较强，尿路感染时要碱化尿液血药浓度低，组织（如巨噬细胞、前列腺）浓度相对较高药物不易透过血脑屏障,主要经胆汁排泄，进行肝肠循环毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体,大环内酯类抗生素的特点,只有红霉素和克拉霉素是细胞色素p450系统抑制剂，可使多种药物消除率降低,大环内酯类药物相互作用,茶碱类卡马西平阿司咪唑华法林地高辛环孢素西沙比利,大环内酯类抗生素阿奇霉素,口服后吸收迅速，体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10100倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高。

t1/2为3548h。

在社区获得性肺炎中作用独特：

抑制致病因子肺炎链球菌溶血素（肺炎链球菌最重要的一个致病因素）的分泌；抗炎；免疫调节作用。

对铜绿假单胞菌有效（对大环内酯类药物传统的标准治疗浓度不敏感）。

抑制铜绿假单胞菌的粘液分泌，增强粘液纤毛的清除作用。

增强中性粒细胞活性和功能，作用于细胞因子的产生，影响其他介质和功能。

独特的药动学细胞内浓度高（对细胞内病原体和巨噬细胞的作用）对不典型病原体的独特作用解脲支原体，被推荐用于泌尿生殖系统支原体感染。

内酰胺类+大环内酯类治疗方案降低CAP病死率，临床效果不低于氟喹诺酮类。

克林霉素（clindamycin）林可霉素（lincomycin）【体内过程】林可霉素口服受食物影响，克林霉素（林可的半合成品）口服吸收迅速完全；吸收后两药组织分布广，在唾液、痰、关节和多数组织均可达有效浓度，骨髓浓度高，可通过胎盘，但不能透过正常脑膜。

林可酰胺类（林可霉素类）,【抗菌谱】对金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌和肺炎球菌抗菌作用强。

对脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌及支原体和沙眼衣原体也有效。

对各类厌氧菌有良好抗菌作用：

梭状芽胞杆菌、丙酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌、奴卡菌及放线菌属。

林可酰胺类（林可霉素类）,【抗菌机制】与大环内酯相似，两药与细菌核糖体50S亚基结合，阻断转肽作用和mRNA移位而抑制蛋白质合成。

对G杆菌无抗菌作用。

林可酰胺类（林可霉素类）,典型表现：

抑菌活性,高浓度时：

杀菌活性,【耐药性】耐药菌株日益增多，两药可呈完全交叉耐药。

耐药机制：

细菌摄取药物能力下降；50S亚基对药物亲和力降低；红霉素酯酶的存在（与大环内酯类有交叉耐药性）。

林可酰胺类（林可霉素类）,【不良反应】胃肠反应多见，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。

偶见肠道菌群失调、皮疹、药热、中性粒细胞减少。

静脉给药可致血栓性静脉炎。

林可酰胺类（林可霉素类）,吸收：

可静点可口服，生物利用度90%，食物对吸收影响极小；分布：

无论何种给药途径，血清浓度极佳；组织穿透性佳，包括骨骼；可透过胎盘屏障，可渗入乳汁，禁用于孕妇及婴儿；穿过血脑屏障极少。

排泄：

主要肝脏代谢，半衰期：

2.33h；透析时不被清除。

克林霉素作用特点,体内分布：

骨髓组织浓度最高临床应用：

敏感细菌引起的骨髓炎和骨关节感染盆、腹腔感染的联合治疗（覆盖厌氧菌）,克林霉素临床需求,厌氧菌对其耐药性增加,糖肽类抗生素,糖肽类抗生素在结构上共具高度修饰的七肽骨架,依据所含氨基酸的不同可分为四个族vancomycin族ristocetin族avoparcin族synmonicin族,代表药物：

万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,作用靶点：

细菌胞壁成分D-丙氨酰-D-丙氨酸作用机制：

干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解,万古霉素（vancomycin）药动学：

口服不吸收，肌注引起组织坏死，须静脉给药。

对G+菌作用强：

葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌、溶血性和草绿色链球菌高度敏感，对厌氧菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌敏感。

对G菌作用弱。

抗菌机制：

抑制细菌细胞壁合成临床应用：

耐药金葡菌或对-内酰胺类抗生素过敏的严重感染，如心内膜炎、败血症、骨髓炎、肺部感染等。

不良反应：

多而严重，静脉给药引起静脉炎，偶致过敏反应，最严重的是耳毒性和肾毒性。

糖肽类抗生素,糖肽类抗生素,替考拉宁（Teicoplanin）,来源：

游动放线菌经发酵、提取后得到特点：

亲脂性增强，在治疗上表现出比万古霉素更多的优势

（1）具有较低的毒副作用，特别是明显低的肾毒性

（2）具有比万古霉素长得多的半衰期，每天仅需注射一次（3）具有比万古霉素更方便的给药途径，可以采用静脉注射或肌肉注射方式给药，利于门诊治疗和被患者接受（4）体内抗菌活性为万古霉素的数倍，与其它抗生素联用的安全性高，且具有长的抗生素后效应（5）对金葡菌的作用比万古霉素更强，不良反应更少,由于替考拉宁独特的作用机制，很少出现耐替考拉宁的菌株。

所以对青霉素类及头孢菌素类，大环内酯类，四环素类和氯霉素，氨基糖苷类和利福平耐药的革兰阳性菌，仍对替考拉宁敏感。

不良反应肝损害,表现：

以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害如果肝损害是由疾病本身造成的，临床上并不影响使用大环内酯类治疗；,如：

临床一些重症的军团菌肺炎病人出现明显的肝损害（黄疸、转氨酶明显增高等），这时仍然可以用大环内酯类治疗，只有控制军团菌感染，肝损害才能恢复。

表现：

耳聋为主，听力下降，前厅功能受损剂量：

高于4g时易发生时间：

用药12周时出现机体：

老年肾功能不良者发生机会多,不良反应耳毒性,