萘普生临床实例及药理研究.docx

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萘普生临床实例及药理研究

该品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂.口服吸收迅速而完全,１次给药后２～４小时血浆浓度达峰值，在血中99%以上与血浆蛋白结合，ｔ1／2为１3~1４小时。

约95%自尿中以原形及代谢产物排出。

对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱）得慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等,均有肯定疗效.中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。

对于风湿性关节炎及骨关节炎得疗效,类似阿司匹林。

对因贫血、胃肠系统疾病或其她原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药得病人，用本药常可获满意效果。

可安全地与皮质激素合用,但与皮质激素合用时,疗效并不比单用皮质激素时好。

该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。

此外,阿司匹林可加速该品得排出。

1次0.2~0.3g,1日2～３次。

可口服，开始每日剂量０．5～0．7５g,维持量每日０．37５～0.７5g,分早晨及傍晚2次服用.轻、中度疼痛或痛经时,开始用０.５g，必需时经6~8小时后再服0.２5ｇ，日剂量不得超过１.2５g.肌内注射,1次100-２0０mｇ，1日1次。

栓剂直肠给药,１次0．25ｇ，1日0.5R。

（1）长期服用耐受良好，副作用主要为胃肠道轻度与暂时不适.偶见恶心、呕吐、消化不良、便秘、胃肠道出血、失眠或嗜睡、头痛、头晕、耳鸣、瘙痒、皮疹、血管神经性水肿、视觉障碍及出血时间延长，一般不需中断治疗。

（2）与阿司匹林等非甾体抗炎药有交叉过敏反应，萘用于对该品及对阿司匹林过敏得患者。

（3）对伴有消化性溃疡或有消化性溃疡病史者慎用;对有活动性胃及十二指肠溃疡患者应在严格监督下使用。

（4）该品可加强双香豆素得抗凝血作用。

（5）与丙磺舒合用时可增加该品得血浆水平及明显延长该品得血浆t1／２

实例:

一、复方萘普生钠针剂得药效试验

摘要：

以萘普生钠注射液、安痛定注射液与生理盐水为片照,片复方萘普生钠注射液进

行了药效试验、结果表明复方萘普生钠注射液得抗炎与镇痛作用均明显优于萘普生钠注射液与安痛定注射液（（P＜0、05,P<０、0１）、解热作用在给药后30miｎ内复方制剂不如单方制剂与安痛

定注射液（（Ｐ＜0、０1）,而从1h开始、三者作用无显著性差荆（P〉0、05）。

萘普生钠就是一种非甾体类抗炎解热镇痛药，临床主要用于产后或术后止痛及抗风湿治疗、目前国内外主要用其片剂与胶囊剂，注射剂与复方制剂目前尚未见有文献报道、我们在单方萘普生钠注射液研制得基础上，又进行了复方萘普生钠注射液得研制、根据巴比妥类药物可增强解热镇痛药作用得原理，在单方注射液得基础上设计了复方注射液、为了确认复方制剂得有效性，以萘普生钠注射液与安痛定注射液为对照，并以生理盐水为空白对照，对复方萘普生钠注射液进行了抗炎、解热与镇痛得药效学研究,本文报道用家兔与大鼠进行临床前药效学研究得结果、

1、抗炎作用:

用游标卡尺测量大鼠一侧后肢足拓厚度,作为正常值、然后在此足拓注射1０％鸡蛋清注射液0、1　ml，并立即分组给予复方萘普生钠注射液、萘普生钠针剂、安痛定注射液与生理盐水。

给药途径均为肌肉注射、给药剂量为复方萘普生钠注射液与萘普生钠注射液50mg/只,安痛定注射液与生理盐水0、４ml/只、给药后分别于5,３０，　６０,1２0，２40，３6０　miｎ测量足拓厚度一次,结果如下:

2、镇痛作用:

用痛阈测量仪,于大鼠尾根部进行电刺激，记录发生嘶叫声时得电流强度（mＡ），作为正常痛阔值、然后分组给药，给药剂量与途径同抗炎试验、给药后分别于３０，６0，120、180，240与36０miｎ侧量痛阈值一次，结果如下:

3、解热作用：

选择健康大耳白家兔,经肛门体温测试合格后，取24只,随机6只分为一组,萘食过夜、先测正常体温,然后自耳缘静脉注射伤寒副伤寒甲乙三联菌苗2ml/　kg,1h后分组给药、给药剂量为萘普生钠注射液与复方萘普生钠注射液30０ｍ8/只，安痛定注射液与生理盐水均为2、0m1/只、给药途径均为肌肉注射、给药后分别于１5、　3０，６0，120与18０min测量休温一次,结果如下:

结果与讨论：

　本实验证明了复方萘普生钠注射液在抗炎解热镇痛方面均有显著疗效,统计学分析结果表明,复方萘普生钠注射液与空白对照组间得差异有高度显著性，以复方萘普生钠为高伊<0、０1）、　　

抗炎作用方面，复方萘普生钠注射液，优于萘普生钠注射液与安痛定注射液）其差异有显著性.

镇痛作用方面，复方萘普生钠注射液也优于其余两者,统计学分析其差异有显著性（（P<0、0５,　Ｐ〈0、01）、

解热作用方面，在给药后3４ｍin内、安痛定注射液与萘普生钠注射液优于复方制剂（P〈0、01），但从给药后1ｂ开始三种制剂间得差异无显著性（（P　〉0、05）、　　　

本实验证明了复方萘普生钠注射液有明显得解热镇痛与抗炎作用，而且在抗炎镇痛方面明显优于单方制剂与安痛定注射液,说明将萘普生钠制成复方制剂就是可行得，可在同样剂量下发挥更好得抗炎镇痛作用、目前临床所用得解热镇痛药较少，而注射剂则更少,因此复方萘普生钠注射液得研制，会有广阔得前景、当然复方萘普生钠注射液得疗效还要经过临床验证。

二、萘普生得药理与临床

　1、类风湿性关节炎得治疗　

类风湿性关节炎就是一种慢性反复发作得全身性疾病,多需长期连续服药治疗。

国外用萘普生进行短期与长期治疗得临床观察,证明有肯定疗效与良好得耐受性。

Myhah等按美国类风湿病协会标准选择6４名典型病人进行长期治疗，其中2７名得治疗期长达2年以上.采用剂量分别为少于500mg/天,４人;500　mg/天2８人；625mg,}天1人;７50　m　g/天3１人。

结果发现病人对萘普生得耐受良好，少数副作用均就是短暂得与轻微得，没有出现异常现象。

重庆医学院第一医院邓相华等使用国产萘普生采用多中心双盲对照、互换法对２３例典型得类风湿性关节炎病人,口服萘普生、安慰剂进行对比研究。

萘普生剂量２ｘ200ｍ留天。

仅有两例疗效较差,但增加剂量（（３x　200m岁天）后,疗效明显提高。

有4例发生轻度副作用.

　　2、风湿性脊椎炎得治疗

在１60名门诊病人中,选择2０名典型得风湿脊椎炎病人进行萘普生与保太松得对比临床试验（萘２x250m留天,保２x100m留天）。

从病人得疗效来瞧，萘普生相当于或略优于保太松。

病人得疼痛，僵硬与部分劳动能力丧失方面均得到改善。

僵硬得减轻尤为显著,全部病人治疗后无早晨僵硬。

但萘普生产生得副作用就是6例，保太松就是9例，前者得程度要轻得多。

3、软组织风湿病得治疗

对1０9名具有各种软组织风湿病患者服用萘普生（5０0ｍ留天）治疗。

结果发现病人在休息与运动时得疼痛、局部触痛、机能得损伤、凝肩、椎骨棘上键炎等症状均有减轻与改善,而产生得副作用则较少.

４、骨关节炎得治疗

萘普生对减轻膝与艘关节炎得症状就是有效得。

Rau等用萘普生治疗３2名骨关节炎得门诊病人.有效率为８０。

仅发现１例以前曾服用过保太松与强得松得女病人出现胃出血。

9例出现轻微得副作用，其中6例有白血球下降趋势.此后,她们对慢性骨关节炎病人进行长期临床观察，一组1５名年龄由６６岁至８6岁患严重得部分不活动得膝与髓关节炎病人。

根据病情采用375一75０m},}天萘普生，治疗期２至16个月（平均]10、5个月），前３个月２周检查红血球沉降速率与完全得血球计数,以后每隔４周检查1次。

同时每周询问１次疗效及副作用,结果未发现有胃肠道副作用,仅有2名病人因分别产生多变态反应与痒诊而中断治疗。

5、镇痛作用

萘普生也就是治疗各种急性与慢性疼痛得一种有效镇痛药。

国外通过临床对比试验得出:

口服22０mg～3３0　mg萘普生与600mg阿司匹林得止痛效果相同，但前者副作用少而轻.Rａｉn对15名骨关节炎病人得镇痛效果有效率为80％.Stｅtson认为萘普生剂量超过40０mg时能获得更好得止痛效果。

她在10０例术后病人服用萘普生400mg其止痛作用比度冷丁25mg或75ｍｇ为好。

中国人民解放军第2９0医院给3４例术后病人服用萘普生4００mg，以代替通常肌肉注射度冷丁５0　mg，结果显效23例；有效8例；无效3例,总有效率为9１、1%。

　6、急性痛风得治疗

Wiｌｌｋinｓ等在治疗２0名急性痛风病人中,有1２例开始得剂量就是６00mg，以后每８小时服300mｇ,这一剂量维持48小时，然后视病情递减或停止。

另8例起初就是750　mg，以后每8小时２5０　mｇ，这一剂量在停药之前维持72小时。

治疗过程总剂量为２、９一2、5g,有效率达７5,无胃肠道不适感与其它严重得副作用产生，仅有1例出现复发。

　７、运动系统慢性与变性疾病得治疗

Bieｈｌ报道了一年之中使用萘普生治疗１２7例运动系统慢性与变性疾病.第1组45例口服给药，治疗中不能服用其她药物‘全部病人症状均减轻,特别就是对那些不必进行外科手术得病人，效果更好,仅有４例出现恶心与呕吐，其中1例就是口服过量萘普生引起得.第２组8２例使用栓剂，同时避免给服其它药物；多数病人疗效良好.少数病人在栓剂插入之后有局部烧灼感，粪便带血与某些循环方面症状也有所见。

Ｂieｈl认为对于该病除给服萘普生外，若结合理疗与向关节腔内注射则疗效更佳。

副作用及不良反应

萘普生用来治疗风湿病,经短期与长期得临床观察，证实了它具有良好得耐受性与临床安全性，但也有一些副作用及不良反应。

主要表现:

一就是属于消化道系统得不良反应,腹部有不舒适感与轻微疼痛，消化不良、恶心、呕吐与胃灼热等；二就是属于中枢神经得不良反应,头痛、头晕、困倦、耳鸣、出汗，听觉失常等。

Segre在长期临床观察中发现,有极少数出现消化道溃疡与上消化道微出血。

该现象就是否就是萘普生所引起,还就是由其它情况所引起还不十分清楚。

但有一点必须指出,对阿司匹林产生过敏反应与有上消化道出血病史得病人在使用萘普生时也应谨慎。

Boｏstｗ报道603名风湿性关节炎病人长期服用萘普生,其中有8％得病人因副作用而中断治疗。

在使用萘普生治疗过程中，属于个别情况得副作用还有能引起皮疹、尊麻疹、疲血斑、血管炎、黄疽以及慢性间质性肾炎。

药物得相互作用

　萘普生与血浆蛋白有高度结合能力，能把已与蛋白结合得药物如内酞脉类、抗凝剂与长效磺胺等取代出来，从而使这些药物得毒性有所加强。

萘普生与阿司匹林一起合用，在血液中阿司匹林与萘普生得血浆浓度分别低于单独服用阿司匹林与萘普生得血浆浓度。

经临床观察，两药一起服用疗效比单独服用阿司匹林好。

萘普生与丙磺舒一起服用能显著地影响萘普生在体内得排泄与代谢，使病人体内萘普生得稳态血浆浓度增高,萘普生原型及结合物在尿中得含量显著减少,没有活性得去甲基萘普生增加。

一些抗酸药氧化镁、氢氧化铝等与萘普生一起合用，能减少药物得效力，使萘普生在体内得吸收受到影响，但萘普生与商品氢氧化镁铝凝胶合用没有上述得现象发生。

　结语

萘普生在治疗风湿性关节炎、术后疼痛等疾病得疗效已确切无疑。

对于不能耐受阿司匹林、消炎痛、或其它抗炎镇痛药物得病人可用此药代替。

在治疗类风湿性关节炎时,可以取代或减少肾上腺皮质激素得用量。

但对该药长期服用得不良影响还需要进一步地深入研究。

同时，萘普生与其它药物得相互作用应作更多得临床观察，这样才能对萘普生作出更客观而科学得评价。

三、萘普生分散片得人体生物利用度

摘要　目得：

研究萘普生分散片在健康志愿者体内得相对生物利用度.方法：

单剂量口服萘普生分散片与胶囊剂,用高效液相色谱法测定血浆中药物浓度，计算生物利用度参数.以配对t检验与双单侧检验进行统计分析.结果:

分散片与胶囊剂得Ｃmａx分别为6０、72与６1、16ug／mｌ—1，　ｔｍaｘ为2、40与2、５0h,　AUC0-∞为1１74、08与1１89、　42h•μg•m1－1。

分散片相对于胶囊剂得生物利用度为98、７１%。

结论:

2种萘普生制剂生物等效.

2、色谱图

茶普生得HPLC图谱见图１,由图中可以瞧出，血浆杂质对萘普生得测定没有干扰.萘普生得保留时间约为5、　2min。

２种制剂得AUC与Ｃｍaｘ经剂量校正后作配对t检验,均无显著差异（P）>0、　05,tmａx也无显著差异。

ＡＵC数经对数转换后作双单侧检验，结果表明两者为生物等效。

茶普生分散片相对于胶囊剂得生物利用度为98、71%、

茶普生得HＰLC图谱见图1

３、血药浓度测定结果及生物利用度参数

10名受试者pｏ茶普生分散片500mg与茶普生胶囊40０mg后得血药浓度一时间平均数据见表3,生物利用度参数见表４、

3讨论

　茶普生对胃肠道得刺激性使它得临床应用受到一定限制，制成分散片后可有效地降低这一副作用，这就是分散片得主要优点。

其另一优点就是吸收快，高血浆杂质对测定完全没有干扰,因此通过加大进样量,检测灵敏度反而提高.

四、萘普生在癌性发热鉴别诊断中得应用

　　　癌性发热常见于肿瘤得进展期，有广泛得肿瘤坏死或明显得肿瘤破坏。

又由于肿瘤患者免疫功能抑制，常并发各种感染而引起发热.因此肿瘤患者发热得鉴别诊断就是临床而临得一个重要课题.我们对105例伴有发热得癌症或可疑恶性肿瘤患者使用萘普生（Naｐｒoxen）进行鉴别诊断，报告如下。

１、１病例选择

　　　本组10５例，男7３例，女３２例;年龄20～7２岁。

所有患者均符合以下标准1）发热持续超过1周;２）至少1次体温〉38、５0Ｃ;３）仔细物理检查与血、尿、Ｘ线检查无明显感染证据;　4）排除过敏、输血及药物热。

所有患者最终经病理或血液学检查明确诊断。

病种包括肝癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、食管责门癌、淋巴瘤、胆管癌。

1、2治疗方法

　萘普生250mg每日2次（间隔１2小时）口服,如果体温在24小时内降至37℃以下，继续用药至体温维持正常并明确诊断；否则用药不超过3天。

1、３疗效判断标准

　　1）完全有效：

用药24小时内体温降至３7℃以下,并在继续用药期间维持体温正常5天以上;2）部分有效：

用药后体温下降1、5０C,但仍高于37、50Ｃ;　3）无效:

用药３天，体温仍高于38、50C　o2

结果　

本组最后确诊恶性肿瘤94例；感染性疾病11例，其中结核4例,泌尿系感染1例，肺感染4例，风湿病1例,肺炎性假瘤１例。

１05例患者均在入院前或入院后接受广谱抗生素治疗５天以上,无效后合并应用萘普生，其中30例入院后高度怀疑癌性发热,开始即给萘普生治疗。

在94例恶性肿瘤中,84例完全有效，3例部分有效（C2例为肺结核合并肺癌，1例为恶性胸腺瘤合并单纯红细胞再生障碍性贫血），7例无效（Ｃ２例为肺巨大鳞癌空洞形成；3例为巨块型食管或责门癌伴肿瘤大量坏死,均在肿瘤切除后退热；2例为肺癌合并阻塞性肺炎）;11例感染性疾病均无效。

萘普生治疗得副作用:

5例患者出现腹部不适、恶心;2例轻微头痛。

3典型病例　　

患者，男，4３岁.发热、咽疼、乏力2个月。

当地按咽炎、咽部脓肿、霉菌感染治疗无效。

入院后经细菌培养，选用敏感抗生素治疗10天无效.咽部活检：

慢性炎症。

调整抗生素治疗1周仍无效,再取活检：

慢性炎症。

遂停用抗生素，以萘普生250mg｝,2/日，口服。

24小时后体温降至37℃，怀疑恶性肿瘤,第3次活检：

恶性淋巴瘤。

4小结

　萘普生（Ｎaｐｒoxｅｎ）就是一种新型得非甾体消炎解热镇痛药,临床用于类风湿关节炎、风湿性脊椎炎、软组织风湿病、骨关节炎、手术后比痛。

萘普生得作用机制尚不清楚，Dawsoｎ认为该药能明显抑制前列腺素合成酶;Kruｚe认为可保护溶酶体与组织蛋白酶β1，抑制中性蛋白质分解酶，间接减少抗原抗体反应得发生。

Jaｅ　Chang等对2２例原因不明得发热患者用萘普生治疗，结果１5例癌性发热者，14例在萘普生治疗后得2４小时内退热,1例在切除肿瘤后退热；5例由于感染原因造成得发热者,没有1例对萘普生有效.国内罗斌对5例癌性发热者用萘普生治疗，发现其体温均在１2小时内降至正常，且在服药期间，体温维持正常。

本组结果表明肿瘤引起得发热对萘普生呈特异性反应,而感染性发热无效,与文献报道一致。

感染与癌性发热得确切机理仍不清楚,当热原进入机体后,被巨噬细胞所吞噬，放出一种具有致热作用得白细胞性热原（LeuｃocyticPyrｏgen，LP）作用于丘脑而致热。

在致热过程中，另一个重要介质就是前列腺素（PG）,热原通过前列腺素合成酶促进了ＰＧ得合成与释放，而产生致热作用。

萘普生在动物实验中显示能阻比ＰG得合成与释放。

萘普生对感染性与肿瘤性发热得不同作用，提示两种发热得机理可能不同,或者萘普生得降热机制与一般解热镇痛剂不同.我们认为，肿瘤患者伴有原因不明得发热，经萘普生治疗失败,可提示潜在得细菌感染存在；原因不明得长期发热,如果对萘普生有特异性反应，常支持为癌性发热。

因此，萘普生可用于肿瘤患者伴有原因不明得发热时得鉴别诊断.广泛得临床应用将为探索癌性发热得机制与萘普生得作用机理提供一个线索。

五、舒马曲坦联合蔡普生治疗急性期偏头痛效果分析

摘要:

目得：

观察舒马曲坦联合萘普生治疗急性期偏头痛（Migrａiｎe）得疗效与安全性。

方法：

19１例急性期偏头痛患者随机分为舒马曲坦组、萘普生组、对照组及实验组.舒马曲坦组予舒马曲坦10０mg口服,萘普生组予萘普生0、５g口服，对照组给予对乙酞氨基酚0、6g口服,实验组予舒马曲坦10０mg+萘普生０、5ｇ口服，观察并记录4ｈ，比较四组疗效。

结果：

实验组头痛缓解情况及伴随症状好转情况明显高于其她组。

结论:

舒马曲坦联合萘普生治疗急性期偏头痛疗效显著。

1资料与方法

1、1一般资料入选标准:

年龄18—65岁,符合国际头痛协会（1９8８）偏头痛诊断标准,处于急性发作期,且症状为中或重度。

并排除:

（1）滥用镇静剂、镇痛剂或麻醉剂;　

（2）近１a内滥用麦角胺制剂或近一月用过偏头痛预防性药物；（3）活动性消化道溃疡；（4）孕妇、可能妊娠或哺乳期妇女;　（5）缺血性心脏病；　（6）未控制得高血压；（７）肝肾功能不全。

符合标准得患者1９１例，随机分为四组。

方法：

治疗方法就诊后均予心理疏导。

舒马曲坦组予舒马曲坦1００mg口服，萘普生组予萘普生0、5　g口服，对照组给予对乙酞氨基酚0、6g口服，实验组予舒马曲坦１0０ｍg+萘普生0、5g口服。

然后每0、5　h观察疗效及不良反应,连续4h.

1、２、2评定标准疼痛标准:

0度：

无头痛;　1度：

轻微头痛，不影响口常生活；　2度:

中度头痛，影响口常生活；3度:

严重头痛,需卧床休息。

疗效判断标准：

显效：

服药后疼痛减轻２—３度；好转：

疼痛减轻1度；无效：

疼痛无减轻。

２结果

2、　1头痛缓解情况由表1所见,在治疗第1ｈ末，实验组显效及有效率（含显效及好转）均明显高于另外三组。

2、　2伴随症状好转情况治疗前四组各伴随症状间无差别。

由表2所见,经治疗通h后，实验组恶心症状明显低于萘普生组及对照组,畏光、声症状则明显低于舒马曲坦组及对照组,差异均有统计学意义。

3讨论

偏头痛就是头痛最常见得病因，约有15%人口罹患此病,女性通常多于男性。

偏头痛就是一种良性但反复发作性得头痛，可伴有恶心、呕吐与（或）神经功能障碍。

偏头痛得病理生理复杂,一般认为其起源于脑神经血管，并且由脑干、皮质、皮质下得相关调节机制参与。

偏头痛通常采取药物治疗，在偏头痛得急性期可以采用单用或联用镇痛剂及曲普坦类控制发作。

非载体类药物一方面可通过其镇痛作用缓解头痛，另一方面，其抗炎作用有助于减轻三叉神经节处得神经源性炎症；而曲普坦类则可以减轻血管收缩并阻断至三叉神经核团信号得传导从而减轻末梢致敏。

Hill研究联合应用舒马曲坦与萘普生治疗偏头痛可显著提高患者得满意度。

　本资料支持上述结论，结果表明，采用舒马曲坦联合萘普生治疗偏头痛急性发作,大部分患者能在4h内头痛及伴随症状明显好转，总有效率达9３、８%，明显高于其她组，且对伴随症状恶心、呕吐、畏光或畏声等均有满意得治疗作用。

　本文中191例于发病过程中伴有呕吐46例,服药后于安静处卧床休息，服药后仅有2例患者再次出现呕吐少量胃内容物,继续纳入研究,症状好转.值得一提得就是,对于那些伴有较严重呕叶或消化道吸收障碍得偏头痛患者，口服给药并不一定就是理想得途径,非口服途径例如注射治疗或经鼻给药由于绕过了消化道得吸收对这类患者更为适合.最近有一种新奇得经鼻呼吸激发装置被用于舒马曲坦得给药，有望今后用于临床。