阿司匹林的生产工艺流程设计Word文档下载推荐.doc

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3.2酰化反应的物料衡算 11

3.3渗滤槽的物料衡算 12

3.4酸洗离心机的物料衡算 13

3.5水洗离心机的物料衡算 14

3.6流化床的物料衡算 16

4能量衡算 16

4.1反应罐能量衡算 16

4.1.1比热容的计算 17

4.1.2能量衡算 18

5主要工艺设备计算 19

5.1工艺设备选型原则 19

5.2工艺设备计算 19

5.2.1醋化反应釜 19

5.2.2夹套的计算 20

5.2.3筒体的材料和壁厚 22

5.2.4水压试验及其强度校核 23

5.2.5选择釜体法兰 24

5.2.6选用手孔、视镜、温度计、和工艺接管 25

5.2.7搅拌器的设计计算 26

5.2.8容器支座的选用计算 26

5.3酸洗离心机 26

5.4水洗离心机 26

5.5振动流化床干燥器 27

5.6母液蒸馏罐 27

5.7循环母液反应罐 27

6管道设计 27

6.1管道计算 27

6.1.1水杨酸的进料管道的计算 28

6.1.2酸酐的进料管道的计算 28

6.1.3母液的管道进料计算 28

7车间布置设计 29

7.1概述 29

7.2车间布置设计的依据 29

7.3车间布置设计应考虑的因素 30

7.4车间布置设计的程序 30

7.5车间设计的成果 31

8公用工程 31

8.1排水系统 31

8.2电气和照明 33

8.2.1电气设计和安装 33

8.3环境消毒 33

8.3.1灭菌与消毒 33

9技术经济 34

9.1投资指标 34

设计体会 35

参考文献 36

1概述

阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。

将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更长效。

1.1阿司匹林的的性质

阿司匹林化学名为：

2一（乙酰氧基）苯甲酸，又名醋柳酸，或乙酰水杨酸。

1897年由水杨醋和醋酐反应制成，是应用最早和最广泛的解热镇痛药，临床应用已逾百年。

1.1.1理化性质

本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或身徽酸臭，味徽酸。

徽溶于水，易溶于乙醇。

显酸性，可溶于碳酸钠及氢氧化钠。

稳定性差，极易水解，生成水杨酸（具毒副作用）和醋酸。

《中国药典》规定要检查游离水杨酸，遇三氯化铁试液显紫堇色。

生产中还可产生醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨苯酯。

这些杂质由于不含羧基，故不溶于碳酸钠试液中。

产生的少量乙酰水杨酸酐杂质可引起过敏反应。

1.1.2临床上用途

1.1.2.1小剂量可勰热、镇痛，用于感冒退热、缓解头痛和全身痛。

阿司匹林通过对环氧合酶（COX）的抑制而减少前列腺素（PC）的合成，由此减少组织充血、肿胀，降低对疼痛的敏感性，具有中等程度的镇痛作用。

可缓解轻度或中度的疼痛，对钝痛如头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及月经痛等有较好的镇痛效果，也用于感冒、流感等退热。

丽对创伤性剧痛或内脏平滑肌痉挛引起的绞痛几乎无效，但由于仅对疼痛、发热的症状有缓解作用，不能解除疼痛、发热的致病原因，也不能防止疾病的发生，需同时应用其他药物参与治疗，故不宜长期服用。

阿司匹林服后吸收迅速而完全，解热、镇痛作用较强，作用于下丘脑体温中枢引起外周血管扩张、皮肤血流增加，出汗，使散热增强而起到解热作用。

能降低发热者的体温，对正常体温则无影响。

阿司匹林可减少炎症部位具有痛觉增敏作用的物质——前列腺素（PG）的生成，故有明显的镇痛作用，

1.1.2.2大剂量可抗风湿，用于治疗风湿热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎等疾病。

阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。

阿司匹林除治疗风湿性关节炎外，也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。

此外，本品也用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。

1.1.2.3抑制血小板凝集，可用于防治动脉血栓和心肌梗死。

阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。

1.1.2.4粉末外用治足癣。

1.1.2.5其他方面的临床应用

ASP用于眼科黑蒙症，是由于视网膜血栓引起的发作性单侧视力消失，采用ASP治疗，每13给予0．659，可获得较好疗效。

ASP用于治疗胆道蛔虫症，一次19，一日2—3次连用2—3日；

阵发性绞痛停止，24小时后停用，然后进行驱虫治疗，有效率可达90％以上。

ASP对血小板增多症有效，可改变血小板减少性紫癜，溶血性尿毒症；

亦可用于镰状细胞性贫血，ASP合用尿激素等可减少溶血性尿毒症所致慢性肾脏病变的病发率。

1.2发展简史

早在1853年夏尔，弗雷德里克·

热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酸合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；

1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；

1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。

到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。

在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。

临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。

根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费得克期·

霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·

艾兴格林。

阿图尔·

艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。

1934年，费利克斯·

霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。

当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。

在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·

霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。

纳粹统治者为了堵住阿图尔·

艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。

第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·

艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。

从此这事便石沉大海。

英国医学家、史学家瓦尔特·

斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。

他指出：

在阿司匹林的发明中，阿图尔·

艾兴格林功不可没。

事实是在1897年，费利克斯·

霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·

艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。

1.3国内外生产现状

1.3.1市场分析

百年老药阿司匹林凭借其低廉的价格和较小的不良反应赢得了市场的普遍认可，现已成为世界上最重要的解热镇痛药之一。

近年来，阿司匹林的适用范围已从解热镇痛药向心血管病预防用药领域扩展，在心血管病预防用药量不断增加的推动下，其市场得到进一步的上升空间。

事实上，除了心血管病方面，阿司匹林还在其他疾病上有独特的疗效，例如：

防治糖性白内障、治疗抗生素所致听力障碍、抗衰除皱、改善老年男性性功能、治疗艾滋病、癌症等。

1.3.2生产情况

从2O世纪5O年代开始生产至今，我国的阿司匹林产业经历了半个世纪的调整，目前持有阿司匹林原料药生产批准文号的企业有16家，已通过原料药GMP认证的企业有10家，生产规模超过千吨的企业有8家。

多年来，我国阿司匹林主要生产企业有3家__山东新华制药集团、南京制药厂、吉林恒河制药有限公司。

这三大企业的年产能都超过3000吨，产量和出口量多年来占据全国85％左右的份额，呈三足鼎立之势。

但近年来，这种三足鼎立的局面在悄然发生变化。

南京制药厂阿司匹林原生产规模为3500吨、年产量3000吨，后因环保问题，几年前将原料药生产厂区搬迂到南京化学工业园区。

搬迁后的生产尚未恢复到以前水平。

吉林恒河制药有限公司原生产规模为4500吨、年产量3500吨，前不久亦因环保问题正在进行厂区搬迁，老厂区的阿司匹林已停产，新厂区生产正在建设之中。

最近以来，山东新华制药集团的阿司匹林产销量增长迅速，该产品已成为企业的重点产品之一，生产规模一扩再扩，产能已由1996年的2000吨扩大到目前的8000吨左右，年产量已从1996年的1000多吨增长到6000多吨，占全国的近60％，成为我国阿司匹林生产当之无愧的龙头老大。

该企业的阿司匹林多年来大部分出口欧美市场，出口量约占全国的70％。

2007年，新华制药和山东隆信集团共同出资组建了山东新华隆信化工有限公司生产阿司匹林主要原料水杨酸，年产能达到12000吨，成为中国最大的水杨酸生产基地，从而为山东新华制药集团进一步扩大阿司匹林产能打下了基础。

由于受到国内外阿司匹林市场需求旺盛，以及南京制药、吉林制药等厂区搬迁造成市场供应空缺等因素的刺激，有不少企业加大了对阿司匹林生产的投入，一些企业的规模和产量在迅速扩大，成为阿司匹林生产的新主力军，如河北敬业化工集团医药化工分公司、陕西华阴锦前程药业有限公司、牡丹江双友化工制药有限公司、湖南中南制药有限公司等等。

这些企业都已通过了阿司匹林原料药GMP认证，年生产规模都达到1500吨以上。

其中，河北敬业化工集团医药化工分公司生产规模达到3000吨，年产量为2500吨；

陕西华阴锦前程药业有限公司生产规模达到2500吨，年产量达2000吨，成为阿司匹林生产的后起之秀。

1.3.3市场情况

近年来，由于化工原料、基本能源、环保治理、人工费用等各项开支都在不断上涨，人民币汇率逐步走高，推动了阿司匹林生产成本有较大上升，企业面临的成本压力越来越大。

21世纪初，阿司匹林国内市场价格在每公斤15～17元人民币，到2006年已达到每公斤22～23元人民币。

目前为每公斤24～25元人民币，有企业DC一90规格阿司匹林报价达每公斤35—37元人民币。

自2007年7月1日起，国家调整了阿司匹林等众多医药原料药出口退税税率，税率从13％下调至5％，降低了8个百分点。

受此影响，阿司匹林出口价格仍有上升的动力。

此外，国家的环保治理力度也在加大，人民币汇率还会上升，预计今后阿司匹林价格仍会稳中趋升。

多年来，我国阿司匹林大部分出口到美国、欧洲等地，出口量占总出口量的较大部分。

全世界主要的阿司匹林市场为欧洲、北美等地，每年消耗的阿司匹林约占全球总量的近2／3。

美国是世界上最大的阿司匹林市场，每年耗用的阿司匹林原料药约占世界总产量的30％左右，欧洲也是阿司匹林主要的消费地区，每年的消费量达万吨之多。

2生产工艺

2.1设计内容

本设计以年产1000吨阿司匹林的生产工段，采用比较成熟的合适的酰化法进行生产。

2.2生产工艺

阿司匹林的传统制备方法是以浓硫酸作催化剂进行O－酰化反应，产率一般在75%左右，但浓硫酸对设备的腐蚀性较大，对环境污染大，且易发生副反应而使产品色泽深，不利于提纯。

研究表明可用固体超强酸或多酸来代替浓硫酸作催化剂，但这些方法的制备过程较为复杂，需要专用设备。

因此就必须寻找一种催化效果良好、简单易得同时对环境污染较小的可以进行工业化的新型催化剂。

本设计采用酰化法来生产阿司匹林，以水杨酸作为起始原料，经过酰化、粗制、精制、等化学、物理过程生产阿司匹林产品。

本设计主要分为三个工段:

第一工段为反应阶段、第二工段为粗制阶段、第三工段为精制阶段。

化学反应方程式为：

2.3生产工艺流程确定

2.3.1生产工艺流程

醋酐.水杨酸—酰化—酸洗离心—水洗离心—气流干燥—旋风分离—阿司匹林

2.3.2工艺流程图

水杨酸

酸酐

母液

酰化

酸洗离心

水洗离心

气流干燥

旋风分离

阿司匹林

2.4工艺过程说明

2.4.1醋化岗位

第一次投料：

按醋酐总量与含量计算水杨酸总投料量，检斤称重，将总投料量的三分之二水杨酸投入醋化罐中，再将醋酐一次全部加入罐中，在搅拌情况下，水汽加热1h，使内温升到80℃～84℃，析出晶体，保温40min～60min后，缓慢均匀降温到55℃。

第二投料：

待罐内降至55℃时，把剩余的三分之一水杨酸投到醋化罐中。

水温升温90min至80℃～82℃，保温1h，取样测终点，游离水杨酸≤0.15﹪，如终点不到可延长保温时间或补加醋酐，直到终点。

检查合格，方可进行第二次降温，缓慢降至70℃，将已溶解的回收品溶液通过过滤器抽入反应罐中【（回收品+粉）：

母液=1：

1.70kg/L,加温80℃～80℃】抽滤完毕，保温30min用水汽混合降至50℃，缓慢加入同温的稀释母液200L～300L,然后用水蒸气继续降温至40℃（夏天）或30℃（冬天），全开冷水，降至15℃～18℃，查终点合格后放料（夏天30可用盐水进行后期降温）夏季22℃～24℃放料

2.4.2酸洗离心洗涤

用550.15Kg冰醋酸将渗滤好的湿的阿司匹林在渗滤槽中全部洗涤一次（洗均），用真空将渗滤好的乙酰水杨酸抽入料斗，再放入离心机中，把料摊平慢车，均匀后在全速开车甩15min，甩开母液和洗涤水酸，停车，将离心机中的乙酰水杨酸抽入水洗料斗中，含酸量≤2.5﹪，洗涤水含酸量≤13﹪。

2.4.3水洗离心洗涤

将料斗中物料放入离心机中，用手将料摊开，用含0.2﹪磷酸的水洗（200L/机），将含磷酸水甩净，再用清水10L洗涤，全速甩20min～25mim（含水量3.0﹪）将料抽入干燥斗中。

洗涤水为本岗自制的蒸馏水，氯化物合格。

2.4.4干燥岗位

将料斗中的湿品乙酰水杨酸放入湿品料仓中，经螺旋推进器送入流化床干燥器内，控制进风口压≤800Mpa，进口温度78℃～84℃，进行干燥，经旋风分离器分去粉子，其尾气经袋滤器后排空，沸腾流化床的成品，经冷风段，并经过筛机筛去渣子，成品进入干品料仓，分装成袋25Kg，成桶（出口25Kg），待检验合格后包装，准备入库，每批清理一次粉子，称重，交醋化岗处理。

2.4.5回收岗位

一次母液回收处理：

一次母液升温65℃，经膜式发器在真空≥-0.088Mpa条件下蒸酸，每小时处理400L～500L，膜式蒸发器气压≤0.2Mpa,蒸出的醋酸经酸洗一部分，做洗涤酸用，其余经检验合格（含量≥98.5﹪）入库，浓缩液入结晶罐降温析结果，再溶掉部分细粉，留下品种保温2h～4h,缓慢降温至40℃～50℃，放料离心，用冰醋酸洗涤后，全速离20min，得回收品，经检验合格后交酰化套用，母液循环回收。

循环母液处理：

循环回收母液与一次母液体积比1：

1.5～2配比，在96℃～100℃，保温1.5h～3h，以一次母液回收方法进行处理，回收乙酰水杨酸。

循环回收母液套用20批左右其胶体增多无法正常回收，故而可将残液中加入冰醋酸，其配比为1：

1.1～1.5，保温3h～5h，对胶体进行酸解而后再蒸馏降温，结晶，离心，回收乙酰水杨酸，酸化二次后，再不能回收乙酰水杨酸，将残液进行蒸酸，汽压0.2Mpa蒸至不能出酸后，再加水蒸稀酸，蒸酸剩余的残液再加水稀释，打入水解罐，加氢氧化钠溶液进行碱解4h～6h，温度95℃～100℃，ph为9～10，得水杨酸钠，碱解液打入酸析罐，用30﹪左右的稀硫酸溶液45℃～50℃温度下，进行酸析，得回收工业水杨酸，ph1.0终点到降温到30℃，离心放到料用30℃的水洗至硫酸盐1﹪，全速甩干水分，（含水分15﹪），得到回收工业酸品，再经干燥室70℃，出料检斤，化验后干品送升华室重投回手升华酸。

3物料衡算

计算依据：

年产量：

1000t年工作日：

300天日产量：

3.333t转化率：

99%收率：

98.1%物料计算以日产量为基准。

3.1溶解罐的物料衡算

溶解罐

①

②③

根据吉林恒河制药厂和山东新华制药厂的参考公式，可得：

回收品∶母液=1∶1.7

（粉子、渣子、尾料）∶母液=1∶2.5

因为投入回收品、粉子、渣子为固定值：

回收品=294Kg

粉子+渣子=3.5Kg+27.5Kg

=31Kg

所以计算出母液量为：

294Kg×

1.7+31Kg×

2.5

=499.8Kg+77.5Kg

=577.3Kg

综合以上计算，得：

进料①：

粉子=3.5Kg

渣子=27.5Kg

回收品=294Kg

进料②：

母液量=577.3Kg

出料③：

经过溶解的进料①和进料②，完全经过过滤罐过滤出料，即

出料③=902.3Kg

3.2酰化反应的物料衡算

酰化反应釜

①

②③

年产量为1000t，一年按300个工作日计算，可得出日产量为：

1000t/300天=3333Kg/天

因为此物料衡算时以吉林恒和制药为模型，在此基础上进行扩建和改造，所以改造后产品的收率仍为改造前的收率，即98.1%。

又因为:

产品收率=产品/（水杨酸×

1.3043）=0.981

则水杨酸投料量=3333Kg/（0.981×

1.3043）

=2604.89Kg

根据阿司匹林生产设计的经验公式：

水杨酸投料量=（醋酐×

含量）/0.820～0.836

=2604.89Kg

此物料衡算中运用经验常数0.830；

并且醋酐含量为98%；

则投入醋酸量=7815.44Kg×

0.830/0.98

=2206.18Kg

同时因为醋酐中的醋酸的含量为2%

则HAC质量=2206.18×

2%

=44.12Kg

总投料量∶母液量=6.8∶1

因为总投料量=水杨酸+酸酐

=2604.89Kg+2206.18Kg

=4811.07Kg

由此的投入反应罐母液量为4811.07Kg/6.8=707.51Kg

进料①：

水杨酸=2604.89Kg

酸酐=2206.18Kg

进料②：

溶解罐中的出料③=902.3Kg

投入反应罐的母液量=4811.07Kg/6.8

=707.51Kg

此工艺过程可近似不考虑损耗，即完全出料:

即出料③=水杨酸+酸酐+溶解罐中的出料③+投入反应罐的母液量=6420.88Kg

3.3渗滤槽的物料衡算

渗滤槽

①②

③

因为1.1和1.2中的母液均来自于此工艺过程，即

渗滤掉的母液量=577.3Kg+707.51Kg

=1284.81Kg

进入工艺1.1和1.2使用。

根据渗滤槽的渗滤能力和反应液的性状，渗滤掉的母液百分比为44.3%（吉林恒和制药的经验值）。

则渗滤结束后剩余的母液量=1284.81Kg/44.3%×

55.7%

=1615.44Kg，

因为反应液中存在挥发性物质醋酸、醋酐以及设备老化等原因造成了损耗，一般损耗率为1.42%；

即

损耗量=进料总量×

1.42%

=6420.88Kg×

=91.18Kg

所以此工艺得到粗品阿司匹林=6420.88Kg-1284.81Kg-1615.44Kg-91.18Kg

=3429.45Kg

完全来自酰化反应罐中的出料③=6420.88Kg

出料②：

粗品阿司匹林=3429.45Kg

渗滤结束后剩余的母液量=1615.44Kg

渗滤掉的母液量=1284.81Kg

表1酯化反应前物料衡算表

物料名称

回收阿司匹林

粉子

渣子

总量

重量Kg

2604.89

2206.18

294

27.5

3.5

1284.81

6420.88

表2酯化反应后的物料衡算表

物料名称

损耗

3429.45

2900.25

91.18

3.4酸洗离心机的物料衡算

酸洗离心机

①③

②④

根据醋酸的浓度、渗滤槽中剩余母液的粘度和质量，确定酸洗工艺过程中加入醋酸的质量，因为本设计采用的醋酸浓度为98.5%，

又根据经验公式：

醋酸/（阿司匹林+母液）=1∶9.17

所以确定投入醋酸量=（阿司匹林+母液）/9.17

=（3429.45+1615.44）/9.17

=550.15Kg

根据酸洗离心机的离心能力和物品的粘度得出经验离心率为34.88%，所以

离心出来的母液=总投料量×

34.88%

=（550.15Kg+3429.45Kg+1615.44Kg）×

=1951.55Kg，进入回收工艺。

又由于醋酸的挥发及设备的老化造成了一定的损耗，损耗率一般为3.1%～3.3%，本次设计取3.18%。

所以确定损耗=总投料量×

3.18%

=177.92Kg。

以此计算出湿品阿司匹林=总投料量-离心出来的母液-损耗

=（550.15Kg+3429.45Kg+1615.44Kg）-1951.55Kg-177.92Kg