2氨基丙醇文献综述剖析Word格式文档下载.docx
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第三节文献综述和路线分析
由于在医药、农业及不对成合成等方面有广泛应用，有关L-AP的合成研究很多，所以其合成方法也有很多种。
广泛研究的主要有化学合成方法和生物合成方法两种方法。
化学合成法中根据AP合成工艺的不同可以将合成方法分为以下几类：
（l）丙氨酸直接还原法；
（2）丙氨酸酯化-还原法；
（3）催化加氢法；
（4）氯丙醇法；
（5）1-甲氧基-2-丙胺法；
（6）环氧丙烷-液氨法；
（7）羟基丙酮胺解法等。
一、化学合成方法
1、丙氨酸直接还原法
丙氨酸直接还原法制备AP主要是采用金属氢化物作为还原剂，目前国内外研究论文中报道的还原体系主要有LiAlH4等体系。
其反应方程式如下：
以LiAlH4作为还原剂，L-丙氨酸为起始物，用THF溶液作为溶剂，将其溶解后，进行回流反应即可得到产品溶液。
反应液后处理过程采用CH2Cl2作为萃取剂，其中LiAlH4可以回收使用，再用一定量的水处理，过滤除去无机盐后，减压蒸馏滤液得到目标产品，收率可以达到75%。
此法中还原剂所用水量的多少对产品的收率影响极大，用水量大容易形成Al（OH）3胶体，增加了后处理的难度，不易过滤；
如果用水量少，必然使得还原物不能完全分解，导致产品的收率很低。
由此看来此方法的后处理过程非常复杂，而且还原剂价格昂贵且操作危险，所以此方法目前很少有人采用。
中国专利CN1357534A报道了采用KBH4和ZnCl2为还原剂制备AP的工艺。
a、将KBH4和ZnCl2先在缩醚类溶剂中发生反应，然后加入L-丙氨酸发生还原反应，反应结束后在碱性条件水解，所述KBH4和ZnCl2的摩尔比为1.8~2.0:
1.0，L-丙氨酸与KBH4的摩尔比为1:
2；
b、分出有机层，水层萃取，合并有机层，干燥蒸馏即得产物AP。
具体的实施例如下：
中国专利CN101660171A报道了采用电化学还原法还原丙氨酸制AP的工艺。
采用离子交换膜将电解槽分成阴阳两室，阴极电解液中氨基丙酸的浓度为0.3~2.0mol/L，阴极电解液的pH为1~4；
所述阳极电解液是按质量百分比浓度为2~20%的硫酸；
控制电解液的温度为30~60℃，电流密度200~2000A/m2；
在达到电解平衡后，将阴极电解液经过滤、中和、再过滤、蒸馏即得AP。
2、丙氨酸酯化-还原法
直接还原丙氨酸制备AP的方法并未达到较好的效果，还原丙氨酸酯化物相比还原丙氨酸要容易的多，目前工业上关于氨基醇类化合物合成的方法主要是以还原氨基酸酯化物为主（上虞众昌、江西仙居司太立医药化工厂、浙江凯迪药业有限公司等均有采用该方法的生产线），采用的还原剂以硼氢化物和金属氢化物为主，常采用KBH4作为还原剂，避免了采用LiAlH4和NaBH4生产成本较高的缺点。
与使用NaBH4作为还原剂的反应相比，反应效果要低很多，这是由于KBH4体系的碱性较高，丙氨酸酯容易水解，除此之外在较强的碱性环境中硼氢化物稳定性高，不易分解释放出氢负离子。
当采用乙醇作为酯化试剂，产品后处理需使用连续萃取法，时间过长，在蒸馏时剩余较多焦油状物，损失较大，造成收率低；
酯化时改用沸点低、价格便宜的甲醇为溶剂，避免了乙酰化时温度偏高易使反应生成较多副产物的缺点，甲酯化后得到氨基丙酸甲酯，直接用KBH4还原即可制得AP，后处理时先用酸化法，使AP完全成盐。
采用甲醇钠代替所用的乙醇钠进行中和，然后直接蒸馏得产品，避免了后处理时造成的损失，收率可达到70%，经优化后可以达到80%以上。
丙氨酸的酯化还原法先要经过酯化反应才能得到目标产物，增加了反应步骤，这些都限制了该方法在工业生产中的应用。
国内有研究者对丙氨酸酯化的还原剂硼氢化物成本高，易对环境造成污染等缺点进行了很多改良实验的研究，众多的实验证明了AlCl3，LiCl和ZnCl2能很好的克服KBH4还原过程中的众多缺点，有效的改进其还原效果，其中以ZnCl2的作用最为显著。
中国专利CN1012004331A报道了以L-丙氨酸为起始原料，经酯化后以硼氢化四甲基铵为还原剂在有机溶剂中于15~35℃还原0.5~2小时，接着在35~55℃下还原2~6小时后分离。
硼氢化四甲基铵由硼氢化钾与氯化四甲基铵反应制备的，反应时加入氯化钠，反应后脱去部分水结晶分离。
一次结晶分离得率≥98%，而且无需纯化，可直接用于还原。
本方法由于采用了新的还原剂，使每吨L-AP消耗的硼氢化钾由原来的2吨下降至1.25吨，大大降低了L-AP的成本。
3、催化加氢法
合成AP的另外一种方法是催化加氢法，此方法同样具有丙氨酸酯化加氢、丙氨酸直接加氢还原氨基酸、硝基乙烷与甲醛缩合后加氢还原三种工艺路线。
催化加氢法具有绿色化的化学反应，一般生产产物和水，不会生生其他副产物催，具有很好的原子经济，同时产品收率高，质量好，其设备也具有通用性。
3.1、丙氨酸酯化加氢
采用RaneyNi或Rh、Ru等各种贵金属氧化物用作催化剂，将丙氨酸酯化反应后可得到丙氨酸酯，然后在进行加氢还原，可得到最终的产品AP。
如有学术论文利用Rh/Pt混合氧化物（10wt%Nishimura）作为催化剂，常温下，实验在10MPaH2压力下进行，将丙氨酸酯制备成相应的AP。
该反应的优点是转化率及收率均可以达到90%以上，且没有发生外消旋；
缺点是反应完全所需要的时间较长，催化剂相比其它同类也较为昂贵；
也有学术论文以RaneyNi为催化剂，采用同样的原料进行催化加氢反应，从而得到相对应的AP，其光学纯度几乎可以达到100%，但缺点是转化率和收率都很低，处于50%以下。
其合成反应方程式如下图所示：
丙氨酸酯化加氢目前仅处于实验室研究阶段，且推向工业化的可能性也不大。
3.2、丙氨酸直接加氢
由于丙氨酸酯化加氢有一定的局限性，有学术论文对于丙氨酸进行了加氢还原反应，并且研究发现与单一金属催化剂相比，Ru/Re、Ru/Rh等二元金属所组成的催化剂可以达到更好的效果。
但是也有学术论文研究发现，Ru/C用作催化剂，在反应前先将原料进行H3PO4酸化，可以得到产品的收率与光学纯度分别为76%和99.2%；
并且发现酸化的体系比催化剂对于反应的影响更为明显。
但是在处理量上，二元金属或其化合物组成的催化剂是单一金属催化剂的两倍，从操作及生产成本的角度考虑，生产成本将会大幅增加，而且二元金属组成的催化剂的反应体系需要在较大的压力下进行，因此对反应器的要求也相对较高。
美国专利US6310254（拜耳）涉及了有关AP的合成工艺，采用丙氨酸为原料，采用0.5~1.5当量的无机酸或有机酸酸化后，在钌系催化剂下，0~150℃，5~300barH2压力下催化加氢后，经蒸馏得产品AP。
中国专利CN101298050A（上虞众昌）报道了以丙氨酸为原料制备AP的方法及在该方法中使用的催化剂和该催化剂的制备方法。
该催化剂由三种组分组合而成：
第一组分为选自Ru的元素、其盐和其氧化物的一种或几种以及选自Pd的元素、其盐和其氧化物的一种或几种；
第二组分为选自铜的元素、其氧化物和其盐的一种或几种以及选自铁的元素、其氧化物和其盐的一种或几种；
第三组分为载体。
丙氨酸在水溶液或水-与水混溶溶剂的混合溶液中在催化剂作用下用氢气还原，一步法合成AP。
中国专利CN102344378A（江苏康恒化工有限公司）涉及一种以水性氨基酸为原料制备氨基醇的方法，具体为在该方法中使用了催化剂（Ru、Pd以及第三组分）：
将水性氨基酸溶解在水溶液或水与水混溶溶剂的混合溶剂中，在催化剂作用下，在温度：
60-100°
C，压力：
0.l-20MPa,ph：
1-5，反应过程中反应器内只含有氢气条件下，一步法氢气还原合成氨基醇，进而蒸馏、结晶分离得到氨基醇或其盐。
中国专利CN101648879A（浙江凯迪药业）提供了一种L-AP的制备方法，其采用L-丙氨酸和H2为主要原料，钌炭为催化剂，进行直接催化加氢合成L-AP。
该方法提高工艺反应的选择性，加快反应速度，缩短反应步骤，大大降低了生产成本，提高L-AP收率，减少有害废弃物的产生，实现反应过程的绿色化，并在节能、减排COD和SO2方面有较明显的提高，实现较少的环境污染。
下图为丙氨酸酯化还原工艺（图一）和氨基酸催化氢化工艺（图二）对照图。
图一
图二
3.3、硝基乙烷与甲醛缩合后加氢还原
该工艺为DOW-Angus所有。
有学位论文报道用硝基乙烷和37％甲醛溶液在离子交换树脂的作用下反应，通过减压蒸馏得2-硝基丙醇，收率可达45％。
后又有学术论文改用多聚甲醛和硝基乙烷在催化量氢氧化钾存在下缩合，收率63％以上。
研究还发现，2-硝基丙醇在加热至约120℃时易爆炸，因此后处理时不蒸馏，改为50℃减压回收溶剂与过量的硝基乙烷，残液直接用于下一步还原反应，既简化了实验操作又避免了风险。
还原2-硝基丙醇时探索了两种还原方法，收率分别为46.7％（铁粉还原）和63.3％（氢化还原）。
中国专利CN103153942A（Angus）提供了一种用于制造氨基醇化合物的方法。
所述方法包括在醛与硝基烷之间的缩合步骤中使用过量脂族醛，并在还原加氢步骤中使用醛清除剂。
催化氢化催化剂选自Raney镍或钼基或钯基催化剂（Pt或Pd采取元素形式或作为氧化物，含有或不含载体例如碳），优选的是Raney镍。
催化氢化的条件为20~80℃的温度范围和690kPa~6900kPa的压力，所述条件可以由本技术领域的专业人员容易地调整。
催化剂的浓度可以改变，并且典型地在以硝基醇计约1至25wt%之间。
4、氯丙醇法
以2-氯-1-丙醇和液氨为原料进行氨解反应制得AP，其反应过程如下：
氯丙醇法最早见于三井化学的专利文献JP1056652（A）和JP21135787A中，其制备工艺为首先在加氢催化剂（例如二氯三（三苯基膦）合钌）下，2-氯丙醛和氢气在溶剂中例如甲苯，反应温度为20~120℃、氢气压力大于等于0.5MPa加氢合成2-氯丙醇；
然后2-氯丙醇化合物与过量的氨在水溶液中，反应温度20〜200℃下发生氨化取代反应，得到目标物质AP，其中2-氯丙醇与氨的摩尔比为小于等于1:
2。
整个工艺收率和选择性得较高，具体数字不详。
具体反应过程如下：
近年来，国内一些学术论文对于该方法也有进行了一些研究，并取得了一些进展。
其创新性的以环氧丙烷与盐酸为原料，开环生成2-氯丙醇，然后以2-氯丙醇为原料氨解制得AP。
该工艺解决了上述工艺原料成本过高的问题，而且生产工艺简单，操作条件相对温和，是一条全新的合成工艺，但是也存在不足之处，理论上环氧丙烷与盐酸开环加成主产物为2-氯丙醇，而实验结果主产物却是2-羟基氯丙烷。
为解决这一缺陷，国内学者提出，先采用精馏方法分别提取2-氯丙醇和2-羟基氯丙烷，其中2-氯丙醇经催化氨解制得目标产物；
2-羟基氯丙烷经皂化反应生成起始原料环氧丙烷，如此循环进行，提高原料的利用率。
具体放应过程如下：
中国专利CN101033193A（浙江大学）报道了一条采用该工艺制备AP的方法，具体如下：
a、以环氧丙烷与质量浓度15～38％的盐酸溶液为原料，在无溶剂条件下或者在有机溶剂1中，于-5～85℃下进行开环加成反应，精馏收集2-氯丙醇；
b、2-氯丙醇与过量液氨，在无溶剂条件下或者在有机溶剂2中，在碱金属氢卤酸盐的催化下，于50～200℃下进行氨解反应，制得所述的AP；
c、副产物2-羟基氯丙烷则发生皂化反应生成环氧丙烷套用，循环一次总收率可达到45%以上。
5、1-甲氧基-2-丙胺法
该工艺为BASF所有，其公开的专利有CN101903331A、EP2008067181W、CA2706463A、US74583608A、JP2010538577A、JP2010538577T等，是以1-甲氧基-2-丙胺为原料在酸性条件下进行水解反应制得AP，其反应过程如下：
具体包括以下步骤：
a、L1甲氧基2丙基胺与至少2当量的3040重量％浓度的盐酸反应，其中反应是在大于80℃的温度在高压釜中在345巴的压力下进行112小时，并随后冷却到室温并解压高压釜，或者将其在回流中在大气压下加热3060小时；
b、然后蒸馏出含水溶剂；
c、然后使来自步骤b的反应产物与无机碱混合直到pH大于10，或者使来自步骤b的产物与较高沸点溶剂和较强碱的混合物反应；
d、然后来自步骤c的反应产物通过蒸馏脱除水，并且残余物与溶剂混合，然后过滤，或者来自步骤c的反应产物与能形成共沸物的有机溶剂和较高沸点稀释剂的混合物混合，并将水和产物与能形成共沸物的有机溶剂一起共沸蒸馏出去，然后合并含有产物的蒸馏馏分，e、将从步骤d获得的滤液或获得的滤液合并物或获得的混合物进行蒸馏，最终产品收率在77%以上。
6、环氧丙烷-液氨法
环氧丙烷-液氨法是由上海科利生物医药有限公司提出，以环氧丙烷和液氨为原料，以对甲苯磺酸为催化剂合成2-甲基氮丙啶，然后在相转移催化剂的作用下水解得到AP，具体的反应过程如下：
中国专利CN1887855A（上海科利生物医药有限公司）的合成工艺具体如下：
将L-环氧丙烷，液氨与催化剂对甲苯磺酸在40～120℃，1～10MPa下反应，得到中间产物L-2-甲基氮丙啶。
然后在相转移催化剂的作用下，将L-2-甲基氮丙啶水解得到L-AP，进一步萃取分离，干燥、浓缩，高真空蒸馏及分离提纯得到产品，总收率可以达到85%以上。
7、羟基丙酮胺解法
羟基丙酮氨解法是由国内学者提出，采用氯丙酮为原料，以碳酸二甲酯为溶剂、KI为催化剂，经乙酸基化后，水解得到羟基丙酮，再经RaneyNi催化下还原氨化制得目标产物AP，总收率44%。
反应式如下：
该方法所涉及到羟基丙酮成本较贵，催化剂制备复杂，产品收率不高，因此不适合工业化生产。
二、生物合成法
生物合成法具有成本低、条件温和、选择性高、环境友好等优点，因此受到人们的广泛关注。
在这些工艺中酶的作用主要有还原、水解、酯交换等。
根据文献报道，相关研究学者从不同的菌株中，提取出不同种类的酶，从而可以将丙酮醇和丙酮酸有效的催化合成制备出AP，因生物合成法与我们关系不大，故不做详细介绍。
第四节AP的目前成本及利润分析
综合第三节路线分析，结合我们现在研究方向，可以得出，丙氨酸直接加氢制AP是最可行的路线。
对于丙氨酸直接加氢制AP，以目前上虞众昌制药为例，该公司所用原料外购，其中DL-丙氨酸34000/吨，L-丙氨酸27000/吨，H2来源自制（现场有甲醇重整催化剂）。
而其产品售价：
试剂级150/公斤，工业品：
DL-氨基丙醇93000~103000/吨，L-氨基丙醇83000~93000/吨，价格主要波动来自原料丙氨酸；
氨基丙醇下游产品左氧氟沙星去年全国市场约3500t，L-氨基丙醇在反应中单耗0.3，即1000吨左右。
具体的成本核算见下表，收率以上虞众昌专利CN101298050A所得收率为基准。
名称
单耗（t/t产品）
单价（万元/t）
成本（万元）
DLorL-氨基丙酸
1.41
3.40or2.70
4.80or3.82
硫酸
0.85
0.03
0.026
氢气
0.07
1.5
0.01
95%乙醇
2.00（暂定）
0.60
1.20
催化剂（200次）
-
0.10
共计：
DL-AP：
6.14万元/吨
L-AP：
5.16万元/吨
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