碳酸钙D3R171202 立项调研报告.docx
《碳酸钙D3R171202 立项调研报告.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《碳酸钙D3R171202 立项调研报告.docx（22页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
碳酸钙D3R171202立项调研报告
碳酸钙D3-R-1712-02立项调研报告
1.基本信息
1.1注册分类
4类
1.2药品名称
中文通用名：
⑴小儿碳酸钙D3颗粒；⑵碳酸钙D3咀嚼片；⑶碳酸钙D3片；⑷碳酸钙D3颗粒
英文通用名：
CalciumCarbonateandVitaminD3Granules；CalciumCarbonateandVitaminD3ChewableTablets；CalciumCarbonateandVitaminD3Tablets
1.3分子结构（D3）
结构式：
分子式：
C27H44O
分子量：
384.64
CAS：
67-97-0
1.4BCS分类
I类
1.5剂型及规格
⑴颗粒剂：
每袋含碳酸钙750mg（相当于钙300mg），维生素D3100IU（2.5μg）；
⑵咀嚼片：
每片含钙300mg/维生素D360IU；
⑶片剂：
每片含钙600毫克/维生素D3125IU；
⑷咀嚼片：
碳酸钙1.25g（相当于钙0.5g）/维生素D3200IU；
⑸颗粒剂：
每袋含钙500mg/维生素D35ug（200IU）
⑹片剂：
每片含钙0.5克与维生素D35微克（200IU）。
1.6适应症
⑴用于儿童补钙；⑵用于妊娠和哺乳期妇女、更年期妇女、老年人等的钙补充剂，并帮助防治骨质疏松症。
1.7用法用量
⑴口服。
儿童，一次1袋，一日1次，适量温开水冲服。
或遵医嘱。
⑵口服。
一次1片，一日1—2次
2.药物特点与作用机理
钙是维持人体神经、肌肉、骨骼系统、细胞膜和毛细血管通透性正常功能所必需。
维生素D能参与钙和磷的代谢，促进其吸收并对骨质形成有重要作用。
3.不良反应
1.嗳气、便秘。
2.过量服用可发生高钙血症，偶可发生奶一碱综合征，表现为高血钙、碱中毒及肾功能不全（因服用牛奶及碳酸钙或单用碳酸钙引起）。
4.药动学参数
4.1吸收
钙30-40%在小肠末端吸收；D3在肠道吸收。
4.2分布
体内99%的钙集中在骨骼和牙齿的矿物质成分中。
其余1%存在于细胞内和细胞外液体中。
约50%的总血清钙的含量在生理活性电离形式约5%被络合的柠檬酸盐，磷酸盐或其它阴离子。
剩下的45%与蛋白质结合，主要是白蛋白。
维生素D3是由血液中的蛋白结合，运送到肝脏（在它经历25羟基化D3第一反应）和肾脏（二羟基化1,25-二羟胆钙化醇，维生素D3的活性代谢产物）。
非羟基化维生素D3是储存在肌肉和脂肪组织
4.3生物转化和消除
钙在尿液、粪便和汗液中排出。
尿排泄依赖于肾小球滤过和肾小管吸收。
W维生素D3血浆半衰期为几天，维生素D3在粪便和尿液中被清除。
4.4特殊人群
1.心肾功能不全者慎用。
2.如服用过置或出现严重不良反应，应立即就医。
3.对本品过敏者禁用。
过敏体质者慎用。
4.本品性状发生改变时禁止使用。
5.请将本品放在儿童不能接触的地方。
6.儿童必须在成人监护下使用。
7.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
8.肾结石患者应在医师指导下使用。
5.参比制剂选择
5.1品种国内外研发历史沿革与目前使用情况
5.1.1品种国内外研发历史
上市国家
规格
辅料
生产商
备注
英国
维生素D3碳酸钙咀嚼片（碳酸钙2,500mg相当于1000mg钙和8.8mgD3相当于880IUD3）
1mg阿斯巴甜，119.32mg山梨糖醇，370mg异麦芽糖醇和1.694mg蔗糖等
山道士公司
英国
维生素D3碳酸钙片（碳酸钙1,500mg相当于1000mg钙和2.5mgD3相当于600IUD3）
有氢化大豆油0.3mg，微晶纤维素，明胶，淀粉，和1.52mg蔗糖
InternisPharmaceuticalsLtd
中国
小儿碳酸钙D3颗粒碳酸钙750mg（相当于钙300mg），维生素D3100IU（2.5μg）
麦芽糖糊精、葡萄糖、柠檬酸钠
ULTRAtabLaboratories,Inc
中国
碳酸钙D3咀嚼片钙300mg/维生素D360IU
可压缩糖、桔了香精、山梨醇、甜粉、甘露醇、硬脂酸镁、二氧化硅、黄色6号色靛、硬脂酸等
惠氏制药公司
中国
每片含碳酸钙1.5克（相当于钙600毫克），维生素D3 125IU
微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、交联吡咯烷酮、吡咯烷酮、月桂醇硫酸钠等。
惠氏制药公司
中国
每片含碳酸钙1.25克（相当于钙500毫克），维生素D3 200IU
山梨醇、PVPK30、橘味颗粒、阿斯巴甜和硬脂酸镁
通用电气公司
加拿大
碳酸钙D3咀嚼片钙1250mg/维生素D3125U
略
KslPharmaceuticals
1987-12-31
加拿大
碳酸钙D3咀嚼片钙625mg/维生素D3125IU
略
Pharmavite
1987-12-31
加拿大
碳酸钙D3咀嚼片钙1250mg/维生素D3200IU
略
Pharmavite
1987-12-31
法国
碳酸钙D3咀嚼片钙500mg/维生素D3400IU
略
INNOTHERA
1997-10-01
德国
碳酸钙D3咀嚼片钙600mg/维生素D3400IU
略
AbZ-PharmaGmbH
1999-11-30
德国
碳酸钙D3咀嚼片钙1500mg/维生素D3400IU
略
HermesArzneimittelGmbH
1999-11-30
瑞士
碳酸钙D3咀嚼片钙500mg/维生素D3200IU
略
RecipAB
2003-05-07
意大利
碳酸钙D3咀嚼片钙600mg/维生素D3400IU
略
ItalfarmacoS.p.A.
2002-03-19
5.1.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况）
英国、美国、加拿大、欧洲、南美均有销售。
5.1.3美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书）和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况
无。
5.1.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况）
国内医保乙类，OTC，销售额30亿元。
5.2国内上市情况
5.2.1国内该品种批准规格、文号情况
品名
规格
文号
公司
备注
碳酸钙D3咀嚼片（Ⅱ）
每片含钙300mg/维生素D360IU
H10950030
惠氏制药有限公司
2015-06-29
碳酸钙D3片
每片含钙600毫克/维生素D3125IU
H10950029
惠氏制药有限公司
2015-06-29
碳酸钙D3咀嚼片
碳酸钙1.25g（相当于钙0.5g）;维生素D3200IU
H20000670
通用电气药业（上海）有限公司
2014-10-09
碳酸钙D3颗粒
每袋含钙500mg/维生素D35ug（200IU）
H20090334
北京康远制药有限公司
2014-07-03
碳酸钙D3片
每片含钙0.5克与维生素D35微克（200IU）
H20093675
北京康远制药有限公司
2014-06-03
碳酸钙D3咀嚼片
每片含碳酸钙1.25克（相当于钙500毫克）,维生素D3200IU
H20133267
山东威高药业股份有限公司
2013-09-17
碳酸钙维D泡腾片
碳酸钙1.5g与维生素D3400I.U.
H20150140
BayerHealthCareSAS
2015-03-22
小儿碳酸钙D3颗粒
每袋含碳酸钙750mg（相当于钙300mg），维生素D3100IU（2.5μg）
J20130144，H20130394
A&ZPharmaceutical,Inc.
2013-06-03
5.2.2原研产品进口情况
惠氏进口和安士进口。
5.2.3原研地产化产品上市情况
惠氏制药和通用电气均为地产化品种。
5.2.4国际公认的同种药物进口情况
小儿碳酸钙D3颗粒为进口。
5.2.5国际公认的同种药物地产化产品上市情况
在欧美上市品种较多。
5.3参比制剂选择结论
参比制剂选择进口品种为主。
5.4其他需要说明的问题
标准收载在英国药典。
6.国内已申报情况
国内目前批准2家生产。
7.知识产权分析
专利已过期。
8.项目技术评估
8.1原料来源的可靠性与合法性
品名
文号
厂商
价格
备注
碳酸钙
H33021256
吉林省西点药业科技发展股份有限公司
H31020221
上海诺成药业股份有限公司
选择
H31020140
上海碳酸钙厂有限公司
8000元/吨
选择
H53020093
楚雄老拨云堂药业有限公司
维生素D3
H20065982
四川省玉鑫药业有限公司
H31020081
上海新华联制药有限公司
H20058975
浙江仙琚制药股份有限公司
1.5万元/kg
选择
H20073829
浙江新和成股份有限公司
选择
H20067471
江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂
原料来源均合法。
8.2制剂工艺及技术分析
⑴咀嚼片：
略
⑶颗粒剂：
略
⑵片剂：
略
8.3质量标准来源
进口标准。
9.市场前景
目前销售额30亿元以上，市场前景比较好。
10.经济效益分析
10.1药学研究成本
10.1.1原辅料成本
品名
规格
用量
价格
备注
维生素D3
99.5%
100g
三批
碳酸钙
99.8%
1.25吨
1.25g
碳酸钙
99.8%
450kg
750mg
阿斯巴甜
99.5%
1kg
1mg
山梨糖醇
99.5%
120kg
119.32mg
异麦芽糖醇
99.5%
370kg
370mg
蔗糖
99.5%
2kg
1.694mg
微晶纤维素
99.0%
50kg
硬脂酸镁
99.0%
5kg
10.1.1.1对照品
品名
规格
用量
价格（元）
备注
维生素D3对照品
98%
10支
5万
反式D3杂质A
98%
5支
2.5万
前D3杂质B
98%
5支
2.5万
光甾醇3杂质C
98%
5支
2.5万
异速甾醇杂质D
98%
5支
2.5万
速甾醇3杂质E
98%
5支
2.5万
10.1.1.2参比制剂
品名
规格
用量
价格（元）
备注
碳酸钙D3咀嚼片
每片含钙300mg/维生素D360IU
2100片
1246
碳酸钙D3片
每片含钙600毫克/维生素D3125IU
2100片
1750
碳酸钙D3咀嚼片
碳酸钙1.25g（相当于钙0.5g）;维生素D3200IU
2100片
2310
小儿碳酸钙D3颗粒
每袋含碳酸钙750mg（相当于钙300mg），维生素D3100IU（2.5μg）
2100袋
7980
碳酸钙D3颗粒
每袋含钙500mg/维生素D35ug（200IU）
200袋
700
对比研究
碳酸钙D3片
每片含钙0.5克与维生素D35微克（200IU）
200片
176
对比研究
碳酸钙D3元素片
每片含碳酸钙1.5g（相当于钙600mg）、D3200国际单位、氧化铜1.252mg（以铜计1mg）、氧化镁82.89mg（以镁计50mg）、氧化锌9.337mg（以锌计7.5mg）、一水硫酸锰5.541mg（以锰计1.8mg）
200片
293
10.1.1.3试剂耗材
耗材
规格
用量
价格
备注
C18色谱柱
HypersilODS25cm*4.6cm,5um
2根
甲醇
色谱纯
50L
依地酸钠
分析纯
500g
盐酸
分析纯
5L
氢氧化钠
分析纯
2kg
氨水
分析纯
5L
氯化锌
分析纯
500g
硫酸钙
分析纯
500g
醋酸
分析纯
500ml
氯化铵
分析纯
500g
磷酸氢钙
分析纯
500g
硫酸
分析纯
500g
柠檬酸
分析纯
500g
乙醇
分析纯
500ml
四氢呋喃
色谱纯
50L
二氯甲烷
色谱纯
50L
乙腈
色谱纯
50L
二甲亚砜
分析纯
500ml
草酸铵
分析纯
500g
三氯甲烷
分析纯
500ml
异辛烷
分析纯
500ml
正己烷
分析纯
500ml
醋酐
分析纯
500ml
草酸
分析纯
500g
羟基萘酚蓝
分析纯
500g
甲基红
分析纯
500ml
10.1.1.4试验仪器及设备
仪器
型号
数量
用途
备注
玻璃纤维过滤器
WhatmanGF/C
1台
过滤
自动滴定仪
1台
滴定
高效液相色谱
安捷伦1260
1台
液相
马尔文粒度检测仪
1台
粒度分布
分光光度计
1台
10.2临床试验成本
10.2.1预BE
无
10.2.2BE
无
10.3预算表
费用条目
预算费用
说明
原料
5万元
碳酸钙1000kg以上（60万片）
辅料
3万元
对照品
15万元
参比制剂或上市品
5万元
约2100片
耗材
10万元
粒度检测
5万元
加工费用
20万元
工艺研究
100万元
配伍试验、处方研究
参比制剂研究
10万元
质量研究
60万元
中试和生产
稳定性研究
40万元
中试和生产
中试放大
30万元
10万片批次
验证批次
30万元
注册费用
40万元
资料整理
10万元
合计
383万元
单规格
10.4年毛利润估算
剂型
规格
价格/成本
销售额
备注
碳酸钙D3咀嚼片
每片含钙300mg/维生素D360IU
300mg*30片：
17.8元/0.5元
300万瓶：
3200万元，利润900万元
价格六折，每瓶3元利润
碳酸钙D3片
每片含钙600毫克/维生素D3125IU
600mg*60片：
50元/1.0元
300万瓶：
9000万元，利润1500万元
价格六折，每瓶5元利润
碳酸钙D3咀嚼片
碳酸钙1.25g（相当于钙0.5g）;维生素D3200IU
500mg*20片：
22元/0.5元
300万瓶：
4000万元，利润900万元
价格六折，每瓶3元利润
小儿碳酸钙D3颗粒
每袋含碳酸钙750mg（相当于钙300mg），维生素D3100IU（2.5μg）
10袋：
38元/0.5元
300万瓶：
4000万元，利润1200万元
价格六折，每瓶4元利润
11.研究计划
项目
时间节点
说明
资料调研
20171201-20180130
各国标准、工艺资料、辅料、说明书、专利、橙皮书等
参比制剂备案
20180201-20180301
如果进口需办理进口申请
参比制剂、对照品采购
20180201-20180301
采购量确认，也包括其他上市产品
API研究（原料质量对比）
20180105-20180228
供应商对比、理化性质、BCS分类、含量、杂质、残留、粒径、晶型、PKa、其他
药剂学研究
20180301-0601
剂量、药动学、药效与药动学参数的关系、胃肠吸收
反向研究
20180301-20180601
原料、辅料1234、成品、体外溶出评价
原辅料采购
20180301-20180601
采购小试原辅料等
辅料质量研究
20180301-20180601
所有辅料，检测
参比制剂
20180301-20180601
确认参比制剂：
溶区曲线，物化性质：
尺寸、刻度、片重、体积、硬度、包衣、比表面积、崩解时间、性状、含量、有关物质、豁免生物等效等
制剂生产工艺
20180301-20180601
干法制粒、湿法制粒或混合直压（参比制剂处方工艺）
半片研究
20180301-20180601
含量均匀度、质量损失不超过3%，脆碎度小于1%，溶出满足，稳定性90天60%湿度稳定（30,60,90天）测定含量、溶出、有关物质
溶出方法建立
20180301-20180601
咀嚼片除外，参照标准
处方研究
20180301-20180601
配伍试验、正交实验
小试研究
20180501-20180701
5万片小试试验
初步质量标准
20180501-20180801
API、辅料1234、半成品、产品标准、依据
分析方法转移
20181001-20181201
对比研究或者全部再验证
中试批次原辅料、包材采购
20180701-20180801
中试原辅料、包材采购与检验
中试试验
20180901-20181101
10万片以上中试试验（3批次）
参数控制
20180901-20181101
粉碎、混合、制粒、干燥、压片、包衣等
杂质研究
20180701-20180901
有机杂质、残留杂质、未知杂质、无机杂质、依据
分析方法验证方案和接受限度
20180701-20180901
含量方法（API、辅料、成品）、杂质方法（原料、辅料）、杂质降解物（成品）、残留溶剂（API、辅料、成品）、溶出方法（成品）、无机杂质方法（成品）
验证/确认参数
20180801-20181001
专属性（无干扰、分离度大于1.5、降解5-20%、强力试验）、线性范围（5个浓度、含量80-120%，均匀度70-130%,溶出±20%）、准确度、精密度、中间精密度及转移、检出线和定量限、溶液稳定性（20,36,48h）、耐用性、色谱图（清晰、标记、时间、签字及可追踪）
初步稳定性考察
20181201-20190501
中试样品的稳定性考察
工艺验证
20190201-20190301
验证3批次
采购稳定性对比参比制剂
20190201-20190301
稳定性对比研究
稳定性研究
20190401-20200401
与参比制剂对比
BE备案
/
豁免BE
BE试验
/
豁免BE
申报资料整理
20200101-20200501
注册申报
批准上市
20200801-20201201
发补或上市
附件：
1、一致性评价工作节点安排
序号
项目内容
负责部门
负责人
时间
1
原辅料对照品采购
制剂室
20180301
2
处方研究报告
制剂室
20180601
3
参比制剂反相研究报告
制剂室
20180601
4
原辅料、成品质量标准
分析室
20180701
5
原辅料含量、有关物质、残留溶剂方法转移方案
分析室
20180801
6
原辅料含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验）
分析室
20180801
7
成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移方案
分析室
20180801
8
成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验）
分析室
20180801
9
原料、辅料、成品分析方法
分析室
20180801
10
原辅料用量/批量核算
生产部/制剂室
20180801
11
原辅料采购
采购部
20180801
12
设备准备情况
生产部
20180901
13
包材、标签、箱子（BE批次也算）
生产部
20180901
14
说明书、标签设计
临床注册
20181001
15
检测所需要的试剂、仪器确认
分析中心
20181001
16
放心所有的物料
分析中心
20181001
17
批生产记录确认
生产部
20190201
18
工艺验证方案确认
生产部
20190201
19
清洁分析方法验证
生产部
20190201
20
清洁验证方案确认
生产部
20190201
21
稳定性方案
分析中心
20190201
22
BE询价和BE中心确定
临床注册
/
23
BE合同审查（技术审查）
临床注册
/
24
BE合同签订
临床注册
/
25
一次性进口批件
临床注册
/
26
BE备案
临床注册
/
2、质量管理跟踪表
质量标准
API
辅料1
辅料2
辅料4
辅料5
半成品
成品
1
药典比较
完成
完成
完成
完成
完成
完成
完成
2
起草
完成
3
主任审核
完成
4
QA审核
完成
5
OC审核
完成
6
批准
完成
7
QC升级
完成
8
进度
100%
100%
100%
100%
100%
100%
25%
3、质量研究跟踪表
立项审批表
项目名称
碳酸钙D3片或颗粒
注册类别
4
剂型
片或颗粒
规格
500mg/200IU;300mg/100IU
项目负责人及成员
简述立项会上提出的主要问题和解答
政策可行性
□可行□补充材料□不可行
技术可行性
□可行□补充材料□不可行
市场可行性
□可行□补充材料□不可行
立项会结论
□立项□补充材料□不立项
立项会主持人签名日期
董事长审核
□立项□补充材料□不立项
董事长签名日期
升级会员 