清洁验证管理规程.docx

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清洁验证管理规程

受控号：

文件内容：

颁发部门：

生效日期：

年月日

分发清单：

质量管理部、生产技术部

制定/审批

制定人

审核人

审核人

审核人

批准人

批准人

部门：

质量管理部

质量管理部

生产技术部

—

质量受权人

总经理

姓名：

刘郑强

—

魏兰

签名：

日期：

1.目的

建立清洁验证管理规程，规范生产操作的清洁验证工作，如清洁验证的文件要求、执行等，确保清洁验证工作的有序进行。

2.适用范围

本规程使用于生产设施、设备、容器具和房间的清洁验证。

3.职责

3.1质量管理部：

负责本规程的起草、审核、修订、培训、执行及监督。

3.2相关部门负责人：

负责审核本规程，验证委员会主任（总结理）、质量受权人负责批准本规程。

3.3验证相关部门人员应充分理解本规程，并按此执行。

4.定义

4.1清洁验证：

通过科学的方法采集足够的数据，以证明规定的清洁规程能够始终如一的符合其预

先设定的标准。

4.2清洁规程：

指执行清洁操作的详细说明。

4.3可接受标准：

指执行完相应的清洁操作后，残留API、清洁剂和微生物的科学合理的限度。

4.4最差情况：

包括上下工艺限度和环境的一个或一组条件，在标准操作规程范围内与理想条件相

比有最大的导致产品或工艺失败的可能性。

这些条件不一定导致产品或工艺失败。

4.5设备：

指在药物生产区域使用到的直接接触产品的每件非容器与工具类装置，所有设备必

须进行清洁验证。

4.6容器与工具：

指在药物生产区域使用到的辅助类器皿和工具，如物料铲和料桶等。

容器与工具需

按照适宜的清洁程序进行清洁，可以不进行清洁验证。

4.7清洁确认：

进行周期性的微生物和理化测试，确认已验证的清洁程序仍然符合验证结论。

清洁

确认可以用于确认试机物料可以被充分地从设备上清洁掉。

4.8擦拭法：

通过使用棉签等取样工具蘸取适当的溶剂对规定面积的设备表面进行擦拭的取样方

法。

4.9淋洗法：

通过使用适当溶剂对设备表面淋洗之后收集淋洗液的取样方法。

其中包括收集清洁

程序的最终淋洗水或清洁后使用额外溶剂淋洗（不首先）的方式。

4.10回收率：

污染物（活性成分或清洁剂）残留量的测量值与残留量的实际值接近的程度。

5.正文

5.1清洁验证各实施部门的职责

5.1.1清洁规程执行部门：

5.1.1.1负责拟定新产品的清洁方法，并对相关人员进行培训。

5.1.1.2负责起草新引入车间生产线产品的清洁方法验证方案和报告，以及方法验证方案

培训。

5.1.1.3负责审核清洁验证方案和报告。

5.1.1.4参与验证方案的实施及偏差的调查处理，为清洁验证提供相关技术资料。

5.1.1.5制定符合实际的有效的清洁规程，以及对操作人员的培训。

5.1.1.6汇集并分析检测数据。

5.1.1.7组织已批准的清洁验证方案的实施及偏差的调查处理。

5.1.1.8参与清洁验证中变更的审核。

5.1.2质量控制部

5.1.2.1负责拟定新产品的清洁方法中的取样方法，检验方法和确定可接收限度，并对

相关人员进行培训。

5.1.2.2负责审核清洁验证方案和报告，按照批准方案取样和检测，并出具报告。

5.1.2.3参与清洁验证中的偏差调查及变更审核。

5.1.3质量保证部：

5.1.3.1负责验证方案、变更、偏差及报告的审核与批准。

5.1.3.2检查并记录操作人员是否按清洁规程对设备进行清洁。

5.1.3.3协调有关该确认的偏差调查及变更执行。

5.2清洁验证的一般原则

5.2.1在清洁验证完成之前，与该产品接触的设备应专用。

5.2.2清洁验证过程应基于最差条件，包括对清洗过程进行挑战。

例如，设备清洗前有

更多的污染物，让污染物干燥在设备表面后再去清洁，降低清洗剂的浓度，减少清洗液的冲洗时间等。

5.2.3为了证明清洁程序的有效性，在清洁验证中应至少执行连续三个成功的清洁循

环。

5.2.4“检验直至清洁”的做法是不被认可的。

5.2.5难以清洗的设备应考虑专用。

5.2.6对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留

以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考查降解产物。

5.2.7对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片所使用的包装

设备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素。

5.3清洁验证的开发阶段

5.3.1本阶段工作：

确定活性成份、清洗剂的残留限度；开发验证有关取样方法和检验

方法，以及对有关人员的培训。

5.3.2可接受限度的建立

5.3.2.1残留物的可接受限度：

残留物限度的确立应建立在对所有有关物质有足够了解的基础上，而且所定的限度

必须是现实的、能达到和可被验证的。

残留物限度的确立至少应考虑以下几个原则：

●分析方法客观能达到的能力，如10ppm原则；

●生物活性限度，如最低日有效剂量的1/1000原则；

●以目检为依据的限度，如不得有可见残留物。

5.3.2.2微生物的可接受限度：

●微生物可接受标准依据生产环境、微生物在产品中生长繁殖的潜在性、对产品的危险

程度以及清洁方法的特点而制定。

●棉签样或冲洗水样的可接受标准建议执行洁净区微生物监测的动态标准。

●同时，要注意检查清洗过程和储存过程对微生物的控制，清洗后积水绝不能遗留在设

备中。

清洗后到下次生产的最长储存期限应明确。

●选择的清洗剂应易于清除，否则，就应选择另一类清洗剂。

5.3.3取样程序

5.3.3.1最终淋洗水取样

●优点：

能够对较大表面积进行取样；能够对到达不到的系统或日常工作无法拆卸的部

位取样并做出评价。

●缺陷：

残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中。

此时，可使用“脏点”类推法

进行评价，干燥的残留物检验，更不能检测淋洗水样，而是检查“脏点”，从而确定清洗是否干净。

●通过检验淋洗水样来验证清洗方法时，应检查是否直接检验了淋洗水样中的残留物或

污染物。

若仅检测淋洗水样的水质情况，而不测定可能存在的污染物含量，这种做法是不能接受的。

5.3.3.2直接擦拭表面取样：

●优点：

可以对最难清洗、能够到达的表面清洗程度进行评价，从而确定选定的单位面

积上残留物/污染物含量。

此外，还能够取到“干燥”后或不溶性残留物样品。

●缺陷：

需要检查取样材料的类型，以及其对检验数据的影响；此外取样器具也可能会

干扰检验结果。

5.3.3.3擦拭工具和溶剂要求

●选择溶剂的原则：

A.溶剂不得在设备表面上遗留有毒物质。

B.应使擦拭取样有较高的回收率。

C.不得对随后的取样产生干扰。

●选择药签的原则：

A.能被擦拭溶剂良好地润湿。

B.有一定的机械强度，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。

C.能同擦拭和萃取溶液相兼容，不对检测产生干扰。

5.3.3.4擦拭取样操作要求：

●计算所要擦拭表面的面积，每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在

检测方法的线性范围内为原则。

●将药签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动

的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直。

5.3.3.5记录相应取样活动。

5.3.3.6当验证取样进行完毕后，应再次清洁取样部位，以保证除去所有来自验证过程

中的异物。

5.3.4取样方法验证

5.3.4.1通过回收率实验验证取样过程的回收率和重现性。

5.3.4.2对药签和溶剂的选择、人员操作、残留物转移的全面考察。

5.3.4.3要求包括取样和检验方法回收率在内的综合回收率≥50%。

5.3.4.4多次取样回收率的RSD≤20%。

5.3.5检验方法验证

5.3.5.1检验方法对被检验的物质应有足够的专属性和灵敏度。

方法验证还包括检测限

度，精密度，线性范围，回收率试验。

5.3.5.2一般要求线性范围达到残留物限度的50-150%。

5.3.5.3定量限：

通常达到限度标准的1/10。

5.3.5.4精密度：

RSD≤10%。

5.3.5.5准确度：

回收率≥80%,或综合回收率≥50%。

5.3.6清洁方法的评估

5.3.6.1新产品引入生产线时，产品项目小组起草新产品在原有清洁方法清洁验证状态

的评估报告，评估报告内容应包括生产线产品相关信息的列表、计算过程、计算遵循的原则、以及评估的结论。

评估报告作为新产品引入变更的附件。

5.3.6.2当该产品的允许残留限度值大于或等于原允许残留限度值时，不需要针对该产

品进行清洁验证，但需对清洁效果进行确认，要求有记录和相关检验报告，并起草清洁效果确认报告。

如果清洁确认不合格，则需开发新的清洁方法并进行清洁验证。

5.3.6.3当该产品的允许残留限度值小于原允许残留限度值时，要针对该产品进行清洁

验证。

5.3.7验证次数

5.3.7.1对于最差情况产品必须进行连续3次成功的清洁过程。

5.3.7.2如果偶然出现一个产品组中有两个或多个最差情况产品，则每个最差情况产品

最少应进行连续两次成功的清洁过程。

5.3.7.3如果没有特殊要求，对于清洁效果确认，进行3批即可。

5.3.8清洁方法和清洁规程的制定

5.3.8.1根据产品性质、设备特点、生产工艺等拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁

人员进行操作培训。

5.3.8.2清洁规程至少应对以下几个方面作出规定：

●设备使用后到开始清洗的最长放置时间（“待清洗的放置时间”）；

●同种产品不同批次间换批清洁的清洁方法，以及储存条件和有效期；

●不同产品间的清洁方法，以及储存条件和有效期；

●超过有效期的清洁方法，以及储存条件和有效期；

●全面清洁前设备连续使用的最长时间；

●确定的难清洗点；

●清洁开始前对设备必要的拆卸要求；

●需要清洗的部件和位置以及各部件的详细清洁过程；

●明确说明在什么情况下执行哪种清洁方法；

●清洗剂的名称、成分、浓度和数量（如果使用清洗剂）；

●清洗溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数；

●清洗用工具；

●淋洗要求。

5.4方案准备阶段

5.4.1本阶段工作：

确定难清洗点和有代表性的点为取样点；制定清洁验证方案；以及

在验证开始前对有关人员的培训。

5.4.2清洁验证方案的起草至少应对以下几个方面的内容给予考虑或说明：

5.4.2.1目的：

制定该清洁验证方案的目的；

5.4.2.2使用范围：

具体说明该清洁验证方案的使用范围；

5.4.2.3验证实施小组及职责：

具体说明执行该清洁验证时各部门参与人员和验证项目负

责人以及各部门在验证活动中的职责。

5.4.2.4验证进度安排：

包括验证时间安排

5.4.2.5概述

●项目背景介绍：

对将要进行清洁验证的设备进行描述并阐明对其验证的原因。

●清洁验证的目的和验证方法

●清洁验证原理

●描述所验证设备的关键部位

●验证产品确定及表面积统计：

●描述验证产品的生产工艺和生产该品种时要使用的设备及各设备的清洁规程。

5.4.2.6可接受标准，包括限度制定的基本原理；

5.4.2.7已验证的分析方法，包括方法的检测限与定量限；

5.4.2.8连续实施清洁验证的次数和完成清洁验证的整体计划；

5.4.2.9所有的日常监控要求；

5.4.2.10取样程序，以及为什么要使用这个取样程序；

5.4.2.11确定的取样点，以及被作为取样点的原因；

5.4.2.12回收率研究的数据；

5.4.2.13与计划的验证相关的其他产品、工艺和设备均已验证；

5.4.2.14监控、变更控制和再验证。

5.4.3设备的分组验证原则和验证对象的选择：

对于材质相同、设计和功能非常相似的多台设备，可进行适当的分组，考虑到“最差条件”，选择一台设备进行清洁验证。

分组的原则和设备的资料应在方案中陈述。

5.4.4产品的分组验证原则和验证对象的选择

类似产品或工艺的清洁程序不需要逐个验证。

可考虑在类似产品或工艺中选择一个代表进行验证，这个代表的选择考虑到了“最差条件”和相关标准。

5.4.4.1产品分组

●对于不同产品完全清洁后的清洁验证可以分组进行，应采用预清洁验证方式。

●对于同种产品连续生产间换批清洁的清洁验证应考虑每个产品都需要验证，可采用同

步验证方式。

●对于任一设备，列出与其接触的药品清单。

理想的情形是该组中所有产品采用相同的

清洁程序。

●基于产品特性，如清洁难易程度，该组产品可被细分为较小的产品组。

对于这些小的

产品组采用的是相同的清洁程序。

●此外含有激素等成分的产品应分入特殊的组。

该组产品应进行单独的清洁验证。

甚至

要求采用专用设备生产。

5.4.4.2验证产品的选择

●以不同产品共用同一设备且产品的清洁方法相同为基准，对产品进行分类。

列表对比

同类产品的活性物质的溶解度、最低日治疗量和产品的批量/最高日服剂量。

●以10ppm原则、最低日服有效剂量的1/1000原则、无可见残留物原则分别计算该类

产品中允许的残留量，然后根据产品活性物质的溶解度（1g活性物质需要多少ml清洗溶剂溶解），溶解度在同一个数量级分为一组，选出各组中允许残留量最低的，结合产品活性物质的溶解度，进行比较，对于允许残留量低或产品活性物质的溶解度小的产品都需要进行清洁验证。

5.4.5允许残留限度的计算方法

5.4.5.110ppm原则

含义：

上一批产品的残留物全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm。

计算方法：

允许设备表面残留物限度L（μg/cm2）≤10ppm*B/（S*SF）

其中：

B（kg）为生产线产品的最小生产批量；

S（cm2）为设备内表面积；

SF为安全因子，可取SF＝10。

5.4.5.2最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000原则

最低日治疗剂量（mg）＝每次给药最少片数*每片有效成分含量*每天给药次数

计算方法：

允许设备表面残留物限度L（μg/cm2）≤允许残留物总量/总表面积

允许残留物总量＝MTDD/1000*U*1/Dd

L（μg/cm2）≤MTDD/1000*1000B/Uw*1/Dd*1/S*1000

其中：

U为产品的理论成品数，U＝1000B/Uw；

B（kg）为下批产品的最小批量；

Uw（g）为下批产品的单位制剂质量；

Dd为下批产品的日最大使用制剂数；

S（cm2）为设备内表面积；

5.4.5.3无可见残留物原则：

无可见残留物的残留限度值需要经过确认。

5.4.6设备放置时间和连续使用时间

5.4.6.1设备放置时间

设备放置时间分以下两种情况：

●设备最后一次使用后到开始清洁的最长放置时间（“待清洁放置时间”）；

●设备清洁后到下一次开始使用的最长放置时间（“清洁后放置时间”）。

以上最长放置时间的规定均需经过验证。

5.4.6.2设备连续使用时间和部分清洁

在有些情况下，设备生产相同的产品仅更换批次时，不同批次之间的清洁可以省略。

部分清洁不得使用洗涤剂，如果使用洗涤剂，必须经过验证。

必须通过验证来证明设备可以连续生产的最大批次及批与批之间最长的间隔时间。

验证需在每批之间及整个批次结束时对生产的产品监测以下项目：

微生物指标、产品特性和降解产物。

控制限度参照该产品的质量标准。

5.4.6.3专用设备：

对于一些活性较强的产品，可以采用专用设备、生产线进行生产。

在此类情况下主要考察微生物残留。

5.5方案实施阶段

5.5.1在清洁验证开始之前应确认以下内容：

5.5.1.1清洁规程已批准，其中包括关键清洁程序的参数范围；

5.5.1.2取样方法已经批准，其中包括取样规程和取样点；

5.5.1.3执行清洁验证的设备均已验证合格；

5.5.1.4清洁验证所用的检验方法已验证合格；

5.5.1.5完成风险评估（对关键操作、设备、物料包括活性成分、中间体、试剂、辅

料、清洁剂、以及其他可能影响到清洁效果的参数。

）；

5.5.1.6验证方案已经批准，其中包括接受标准（根据不同设备制定）；

5.5.1.7参与清洁验证实施的人员都已接受并通过相关操作规程和验证方案的培训。

5.5.2按照《验证组织和实施管理规程》与清洁验证方案要求执行验证工作，在执行过

程中要对样品进行编号，防止取样差错，并填写相关记录。

根据验证主计划的要求，编制验证实施计划，并在验证方案中说明。

5.5.3按照批准的验证方案开展试验获取数据，评价结果，编写清洁验证报告，得出结

论。

如果验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。

5.5.4验证偏差的处理

当验证出现偏差时，参照《偏差管理规程》执行，验证委员会可参考以下方法制

定措施：

5.5.4.1制订必要的措施控制现场。

5.5.4.2根据出现的验证偏差情况，对整个验证过程（包括清洁程序、执行情况、取

样方法等）进行调查，并制订相应改进方案。

5.5.4.3按照改进方案，针对偏差项（包括其它相关项）重新制定验证计划并实施验证。

5.5.4.4应对所有调查过程及结论进行记录，以此作为重新验证的依据。

5.5.5HPLC未知峰调查

5.5.5.1当实验室进行HPLC分析检验时，如果发现除了待检验的已知活性成分之外的

其余未知峰存在时，应通知验证专员及验证小组。

验证小组一起对该未知峰的潜在影响进行评价，必要时应对其进行鉴别。

5.5.5.2评价时应考虑以下因素（不仅限于此）：

●产品剂型

●医疗用途

●安全性

●取样位置的特殊性

●取样方法的特殊性

●分析方法的特殊性

●使用相同设备生产的其它产品情况

●未知峰出现的次数及位置（偶尔出现一次，或三次均出现且在同一位置）

●应将评价过程及结果写入验证报告中。

5.6清洁验证状态的保持

监控、变更控制和再验证阶段

5.6.1监控

5.6.1.1日常监控：

监控的方法一般为肉眼观察是否为无可见残留。

5.6.1.2定期监控：

定期取淋洗水样或擦拭样品进行检验，对已验证的程序进行清洁确

认。

对于手工清洗的监控频率应高于在线清洗，手工清洗监控频率建议为：

1次/20批。

对于不同产品，不同设备监控频率要求写入清洁验证方案中。

5.6.1.3应采用已验证的取样方法和检验方法。

5.6.1.4定期监控由生产人员和QA共同起草取样方案和取样计划，并请验，QC人员取样

检测，并出具检验报告。

5.6.1.5生产人员对检验报告结果进行评价，并起草定期监控报告交质量管理部批准。

5.6.1.6生产部门每年汇总监控数据，分析残留物的残留级别，确定是否需要加强对操作

人员培训、进行变更、或再验证。

5.6.2变更控制

5.6.2.1已验证的清洁验证方案的变更安照《变更管理规程》进行。

5.6.2.2当发生变更时应进行评估（执行变更控制程序），以确定是否需要再验证。

5.6.3再验证

5.6.3.1定期再验证

每个清洁程序应定期进行再验证，验证的频率根据实际情况制定。

对日常清洁程

序监测结果的回顾可以作为周期性再验证。

与在位清洁系统相比，手工清洁方法应采取更高频率的再评估。

5.6.3.2发生变更后的再验证

当发生下列情况之一时，需进行清洁规程的再验证：

●当清洁程序发生变更并可能影响清洁效果时（如清洁剂的配方发生变化或引入新

清洁剂或清洁程序参数发生改变时）；

●当设备发生变更，并可能影响到清洁效果时；

●当分组或最差条件发生变化并可能影响到验证结论时（如引入新产品或新设备而

形成了新的“最差条件”时）；

●当日常检测中发现的异常结果时。

5.7验证文件控制

清洁验证完成后，验证方案、记录、报告应及时整理由验证委员会负责归入档案室

中。

电子版的验证方案及报告应同时转交。

6.相关文件

7.记录与附录

8.变更历史