药理学课件 第三十九章β内酰胺类抗生素.docx
《药理学课件 第三十九章β内酰胺类抗生素.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学课件 第三十九章β内酰胺类抗生素.docx（21页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
药理学课件第三十九章β内酰胺类抗生素
药理学课件第三十九章β-内酰胺类抗生素
主讲:
李军单位:
济宁医学院药理学教研室日期:
2012.5
第三十九章-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素β-lactamantibiotics
是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
概念
第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制
一、?
-内酰胺类抗生素分类二、?
-内酰胺类抗生素抗菌机制三、?
-内酰胺类抗生素耐药机制
一、?
-内酰胺类抗生素分类
第一节
?
青霉素类抗生素
?
头孢菌素类抗生素
?
非典型β-内酰胺类抗生素
?
β-内酰胺酶抑制剂
一、?
-内酰胺类抗生素分类
第一节
?
青霉素类抗生素
?
窄谱青霉素类:
青霉素G;口服青霉素V耐酶青霉素类:
甲氧西林;氯唑西林;氟氯西林
?
广谱青霉素类:
氨苄西林;阿莫西林
?
抗铜绿假单胞菌青霉素类:
羧苄西林;哌拉西林
?
抗革兰阴性杆菌青霉素类:
美西林;匹美西林
一、?
-内酰胺类抗生素分类
第一节
?
头孢菌素类抗生素
?
第一代:
头孢氨苄;头孢拉定
?
第二代:
头孢呋辛;头孢克洛
?
第三代:
头孢哌酮;头孢噻肟;头孢克肟
?
第四代:
头孢匹罗
一、?
-内酰胺类抗生素分类
第一节
?
非典型β-内酰胺类抗生素
?
碳青霉烯类;头霉素类;氧头孢烯类;单环?
-内酰胺类
?
β-内酰胺酶抑制剂
?
棒酸和舒巴坦-内酰胺类抗生素的复方制剂
第一节
?
-内酰胺类抗生素的结构
二、?
-内酰胺类抗生素抗菌机制
第一节
菌体内青霉素结合蛋白
（PBPs）
细胞壁合成细菌溶解死亡
自溶酶
青霉素类
结合
Pepti-
DoglycanLayers
细胞膜
细
胞
壁外膜
磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白
TeichoicAcidLipopoly
saccharide
脂蛋白
黏肽
二、?
-内酰胺类抗生素抗菌机制
第一节
?
抗菌特点
?
对繁殖期细菌作用强,对静止期细菌无效。
?
对G+菌作用强,对G-菌作用弱。
?
对人的毒性很小。
1.产生水解酶
产生?
-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱
酶）,水解?
-内酰胺环,药物丧失抗菌活性。
三、?
-内酰胺类抗生素耐药机制
C
NC
C
S
C
C
CH3
CH3
C
O
OR2
O
N
H
CR1
OHH
H
AB
青霉素酶作用靶点
第一节
2.牵制机制-内酰胺酶可与某些耐酶的?
-内酰胺类抗生素
迅速结合,使药物滞留在胞浆膜外间隙中,不能到
达作用靶位---PBPs发挥抗菌作用。
三、?
-内酰胺类抗生素耐药机制
第一节
3.改变PBPs
4.改变菌膜通透性如G-菌细胞外膜的膜孔蛋白基因失
活,使孔蛋白减少。
5.增强药物外排
6.缺乏自溶酶
三、?
-内酰胺类抗生素耐药机制
第一节
第二节青霉素类抗生素
?
青霉素的基本结构:
?
母核:
6-氨基青霉烷酸（6-APA）+侧链R-
CO
6-APA
第一个用于临床的抗生素
结构:
侧链中含有苄基（-CH2）
性质:
干粉稳定,水溶液不稳定
①室温放置24h失效并产生致敏物,用前配制
②易被酸、碱、醇、重金属离子破坏,避免合用
剂量用国际单位“U”表示
青霉素GpencilinG,苄青霉素
一、窄谱青霉素类（天然青霉素）
第二节
青霉素G（PenicillinG）
?
青霉素历史
?
抗菌作用与抗菌谱
?
临床应用
?
不良反应（过敏性休克）
?
体内过程
第二节
18
1928年Fleming发现青霉菌分泌物,1929年命名青霉素。
1941年
Chain和Florey分离和提纯了青霉素,并研制工艺,1942年开始
用于临床。
1945年三人共同获得NobelPrize。
?
青霉素历史第二节
青霉素在二战硝烟
中神奇的疗效使所
有人都为之欢呼!
体内过程
1.吸收:
po易被胃酸及消化酶破坏,吸收少而不规
则,不宜口服;im吸收快而完全,30min达血药
浓度峰值,t1/2约0.5-1h。
2.分布:
脂溶性低,主要分布于细胞外液,并能广泛
分布于全身各器官组织,在脑脊液和房水中含量
较低,但在炎症反应时可达有效浓度
第二节
3.排泄:
几乎全部以原形从肾小管分泌90%及肾小
球滤过10%而消除
4.长效制剂:
缓慢吸收,作用持久普鲁卡因青霉素:
40万U,维持24h;苄星青霉素,120万U,维持15天
第二节
?
G+球菌溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、敏感的金葡菌G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌G-球菌脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌G-杆菌流感杆菌、百日咳杆菌。
?
螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体。
?
放线杆菌
抗菌作用与抗菌谱
第二节
临床应用
?
敏感的G+球菌、G+杆菌感染的首选药
（溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎;肺炎链球菌引起的大
叶性肺炎、支气管肺炎;草绿色链球菌引起的心内膜炎等）
?
脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎大剂量
?
螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）
?
G+杆菌感染（破伤风、白喉等）
第二节
不良反应
荨麻疹、药疹的临床症状
1.变态反应最常见3%-10%轻:
皮肤过敏:
荨麻疹、药疹。
重:
过敏性休克。
发生率0.4-1.5/万,死亡率1/10万。
第二节过敏性休克
?
有效的预防
?
发生的原因
?
出现的症状
?
及时的抢救
第二节
过敏性休克的发生原因:
青霉素溶液中
的降解产物
青霉噻唑蛋白
青霉烯酸
6-APA高分子聚合物
半抗原+蛋白
全抗原
机体抗体速发型变态反应
过敏原:
可发生:
①任何给药途径②与剂量无关③任何年龄④男女无差异
第二节
喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症状
血管扩张导致循环衰竭,出现:
血压
下降、脉搏细弱、心律失常等症状。
中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症状
返回
过敏性休克的症状:
第二节
过敏性休克的抢救:
①停药:
皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5-
1.0mg,症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注
射一次;
②建立静脉通道:
给予糖皮质激素、H1-受体阻断
剂等,以增强疗效,防止复发;
③其它:
补充血容量、升压、吸氧、人工呼吸、心
脏按摩。
返回
第二节
为什么说肾上腺素是治疗青霉素过敏性休克的首选药?
激动α、β-R,产生较强的α型、β型作用:
?
激动α1-R,收缩血管,升高血压;
?
激动β1-R,兴奋心脏,升高血压
?
激动支气管粘膜α1-R,降低毛细血管通透性,消
除支气管粘摸水肿。
?
激动β2-R,舒张支气管平滑肌;
?
激动β2-R,抑制肥大细胞释放过敏性介质。
第二节
过敏性休克的预防措施:
?
仔细询问过敏史,对青霉素过敏者禁用
?
避免滥用和局部用药
?
初次使用、用药间隔24h以上、更换批号者必须作
皮肤过敏试验,反应阳性者禁用。
方法:
皮内注射青霉素0.1ml（含50u）,20min后观察:
局部红肿,直径>1cm,痒-阳性。
你记住了吗?
?
避免饥饿时用药
?
不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用
?
现配现用,皮试和注射时所用青霉素应为同一厂
家同一批号产品。
?
注射后必须至少观察30min?
抢救药物（Adr、糖皮质激素、抗H1药）
过敏性休克的预防措施:
你记住了吗?
医师轻信患者青霉素皮试,16岁中学生过敏死亡!
原告:
储时健,男,45岁,扬州市邗江区杭集镇居民,
死者储江波父亲。
被告:
胡菲,女,52岁,扬州市邗江区杭集镇某村卫
生室医师
【案情简介】2001.11.22下午3时,患者储江波（男,16岁,某中学初三学
生）因上呼吸道感染到邗江区杭集镇卫生院就诊,医生开出
青霉素皮试单及青霉素注射处方,储江波在该卫生院做了青
霉素皮试,其结果为阴性,但未在该院输液,随后储来到胡
菲所在的村卫生室,胡菲看过储在杭集镇卫生院的病历、处
方和皮试单后,要求储重新做皮试,储称刚做过不用再做,
第二节
胡即未再坚持,即对储进行青霉素输液,输液不久即感不适,
随即倒地,经抢救无效死亡。
扬州市、邗江区区两级医疗事故鉴定委员会鉴定认为,胡
菲在未对储江波重新做青霉素皮试的情况下给储江波注射了与
杭集镇卫生院皮试液不同生产厂家的青霉素,以致储江波发生
青霉素过敏性休克而死亡,属一级医疗事故。
第二节
法院认为胡菲作为从医三十多年的乡村医师,已经预见到不对储
江波重新做皮试可能发生死亡的后果,却轻信储江波刚在镇
卫生院做过皮试能够避免,以致于发生了储江波青霉素过敏
性休克死亡的严重后果,其行为已构成过失致人死亡罪,依
法应予惩处。
第二节2.赫氏反应:
应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体等疾
病时,可有症状加剧现象,表现为全身不适、寒战、
发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状,一般于12-
24h内消失,但严重者可危及生命。
机理:
大量病原体被杀死后释放非内毒素致热原所
致。
第二节
3.其他不良反应im局部疼痛,红肿或硬结。
剂量过大或iv快---大脑皮层刺激症
第二节
青霉素G评价:
?
优点:
①杀菌作用强（高效）②毒性低（低毒）③价格便宜（价廉）
?
缺点:
①不耐酸（口服无效）②不耐酶（耐药现象普遍,耐药金葡菌高达
90%）③抗菌谱窄（窄谱）④过敏反应（过敏性休克发生率高）
第二节
?
口服青霉素类:
青霉素ⅤpenicillinV特点:
耐酸,口服吸收好,仅用于轻度感染
?
耐酶青霉素类:
甲氧西林:
耐酶,不耐酸苯唑西林、双氯西林、氟氯西林:
耐酶,耐酸,主要用于
耐青霉素G的金葡菌感染。
注:
耐甲氧西林金葡菌MRSA对几乎所有β-内酰胺类抗生素
耐药。
二、半合成青霉素
第二节
?
MRSA---著名的超级细菌
?
超级细菌中最著名的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
（简称MRSA）,MRSA现在极其常见,可引起皮
肤、肺部、血液和关节的感染,
?
MRSA的耐药性发展非常迅速,在1959年西方科学
家用一种半合成青霉素（即甲氯西林）杀死耐药的
金黄色葡萄球菌之后,仅隔两年在英国就出现了耐
甲氯西林的金黄色葡萄球菌。
第二节
?
到了上世纪80年代后期,MRSA已经成为全球发生
率最高的医院内感染病原菌之一（也被列为世界三
大最难解决的感染性疾病首位）,在全球范围内目
前被证实对MRSA疗效比较确切的只有万古霉素。
?
金黄色葡萄球菌---著名的超级细菌
第二节
?
广谱青霉素
氨苄西林、阿莫西林特点:
①广谱②耐酸但不耐酶适应症:
主要用于G-杆菌感染（铜绿假单胞菌除外）所致的
呼吸道、伤寒、副伤寒、尿路、胃肠道感染等。
此
外,阿莫西林还可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡
的治疗。
口服阿莫西林是否需要作皮试?
二、半合成青霉素
第二节
?
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素共同特点:
广谱,对铜绿假单胞菌有特效羧苄西林:
不耐酸,仅注射给药,对G-杆菌作用
强,尤对铜绿假单胞菌有特效,常用于烧伤继发铜绿
假单胞菌感染。
哌拉西林:
抗铜绿假单胞菌作用比羧苄西林强8-
16倍,主要用于治疗铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变
形杆菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和败血症。
二、半合成青霉素
第二节
?
抗G-杆菌青霉素素美西林mecillinam匹美西林pivmecillinam
特点:
①对G-杆菌作用强,对G+作用弱。
②对铜绿假单胞菌无效。
二、半合成青霉素
第二节
-+-++耐酸青霉素类
-+--抗G-杆菌青霉
素类
++++-+抗铜绿假单胞
菌青霉素类
-++-++广谱青霉素类
--++++耐酶青霉素类
-+-+++青霉素G
铜绿假单胞菌肠道杆
菌
葡萄球菌
（产酶）
G+菌（不
产酶
各类青霉素的主要抗菌作用比较
注:
-无作用,+有作用,++良好,+++强
第三节头孢菌素类抗生素
基本结构:
母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）+侧链
cephalosporins
与青霉素相比:
?
抗菌作用机制相似
?
抗菌谱较广,杀菌力较强
?
对β-内酰胺酶较稳定
?
过敏反应发生率较低
根据抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性以
及肾毒性的不同,目前头孢菌素分为4代。
第三节
体内过程
1.多数药物要im、iv,少数药物可po（头孢氨苄,头
孢克洛等）
2.分布广泛
3.第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度,胆汁浓度以头孢哌酮为最高。
4.t1/2短:
0.5-2h,但头孢曲松t1/2为8h。
第三节
四代头孢菌素的特点:
第一代:
po头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定。
im头孢噻吩、头孢唑啉、头孢拉定。
①对G+菌的作用强,对G-菌作用弱,对铜绿假单胞菌
无效,对厌氧菌无效。
②对?
-内酰胺酶不稳定,可被细菌产生的?
-内酰胺酶破
坏。
③肾毒性较大,头孢噻吩、头孢氨苄较重,头孢拉定
较轻。
④临床主要用于耐青霉素金葡菌所致的呼吸道和尿路
感染、皮肤及软组织感染。
第三节
第二代po头孢呋辛酯、头孢克洛im头孢呋辛、头孢孟多
①对G+菌的作用略差于第一代,对G-菌作用比第一代
明显增强。
对厌氧菌有一定作用,但对铜绿假单胞菌
无效。
②对大多数?
-内酰胺酶比较稳定。
③肾毒性较第一代降低。
④可用于治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、
尿路感染和其他组织器官感染等。
四代头孢菌素的特点:
第三节
第三代po头孢克肟、头孢地尼im头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶
①对G+菌抗菌活性不及第一、第二代,对G-菌作用
更强,对铜绿假单胞菌、厌氧菌作用较强。
②对?
-内酰胺酶有较高的稳定性。
③对肾脏基本无毒性。
④t1/2较长,分布广,穿透力强,脑脊液浓度高。
四代头孢菌素的特点:
第三节
临床应用可用于严重的、危及生命的混合感染;也能有效控
制严重的铜绿假单胞菌感染。
第三代头孢菌素价格较
昂贵,并为避免产生耐药菌株,一般不主张作一线抗
感染药使用。
G-杆菌脑膜炎---头孢曲松。
?
严重的铜绿假单胞菌感染---头孢他啶、头孢哌酮
?
淋球菌尿道炎---头孢曲松。
第三节第四代:
包括:
头孢匹罗、头孢吡肟①对G+菌、G-菌作用均高效,铜绿假单胞菌高度敏感。
②对?
-内酰胺酶高度稳定,对第三代头孢菌素耐药的
细菌感染仍有效。
③几乎无肾毒性。
【临床应用】主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。
四代头孢菌素的特点
第三节
头孢菌素作用特点小结抗菌谱一代比一代广。
抗G+菌,一代>二代>三代<四代;抗G-菌,四代
>三代>二代>一代对铜绿假单胞菌,第一代、第二代无效,第三代作
用较强,第四代高度敏感。
对?
-内酰胺酶的稳定性:
四代>三代>二代>一代肾毒性一代比一代低。
第三代和第四代都能透入脑脊液,脑脊液浓度高。
第三节
①对G+菌、G-菌作用均高效,对铜绿假单胞菌高度敏感
②对?
-内酰胺酶高度稳定
③几乎无肾毒性,脑脊液中药物浓度更高。
①对G+菌作用弱于第一二代,对G-菌作用更强,对厌氧菌、
铜绿假单胞菌作用较强②对各种?
-内酰胺酶稳定
③基本无肾毒性④穿透力强,体内分布广,脑脊液浓度高,
半衰期长
①对G+菌作用弱于第一代,对G-菌作用强于第一代,对厌氧
菌有一定作用,对铜绿假单胞菌无效
②对大多数?
-内酰胺酶比较稳定
③肾毒性较第一代降低
①对G+菌作用强,对G-菌弱,对厌氧菌无效,对铜绿假单胞
菌无效
②可被细菌产生的?
-内酰胺酶破坏
③肾毒性较大
第四代
~吡肟、~匹罗
第三代
~噻肟、~曲松、
~他啶、~哌酮
第二代
~呋辛、~克洛
第一代
~噻吩、~唑啉
~氨苄、~拉定
主要特点代表药物
四代头孢菌素主要特点--+++肾毒性
++--穿透血脑屏障
的能力++++++++++对β-内酰胺酶
稳定性+++++--铜绿假单胞菌+++++-厌氧菌
++++++++++G-菌
++++++++G+菌
第四代第三代第二代第一代
?
常见为过敏反应,罕见过敏性休克,但是用药前仍
应详细询问过敏史,首次用药后密切观察20min。
---头孢类抗生素是否要作皮试?
?
?
胃肠道反应
?
肾毒性尤60岁者）其它:
低凝血酶原血症----头孢孟多、头孢哌酮;
?
“双硫仑样反应---醉酒样”反应
不良反应
第三节
青霉素头孢菌素
优点:
1.高效1.高效2.低毒2.低毒、过敏反应少3.价廉3.耐酸4.耐酶5.广谱
缺点:
1.不耐酸1.口服品种少2.不耐酶2.与青霉素有交叉耐药和过敏反应3.窄谱3.不能兼顾G+和G-菌4.过敏反应
第三节
病例患儿,男,1岁,出现发热、流涕、哭闹,随后烦躁加
重,伴有抽搐和喷射状呕吐,神志不清,经腰椎穿刺并取脑
脊液检查,符合细菌性脑膜炎征象,并培养出流感嗜血杆
菌,确诊为流感嗜血杆菌引起的脑膜炎,该菌?
-内酰胺酶试
验结果阳性。
入院后给予头孢曲松70mg/kg,q12h,ivdrip。
并给予地塞米松辅助治疗以防止脑膜炎后遗症的发生。
用药3
天后退热,症状缓解,连续用药14天,痊愈出院。
问题:
1.四代头孢菌素各有何特点?
2.本例中该菌?
-内酰胺酶试验结果阳性,为何选用头孢曲
松?
能否选用其他头孢菌素类抗生素?
?
保留?
-内酰胺环,但无青霉素和头孢菌素类基本结
构。
一、碳青霉烯类:
?
硫霉素:
抗菌谱广,抗菌活性强,毒性低,但稳
定性极差,临床无实用意义。
?
亚胺培南:
广谱、高效、耐酶。
但在体内易被脱氢肽酶水解失活。
?
亚胺培南+西司他丁→泰能注射用
第四节其它?
-内酰胺类抗生素
特点:
1.抗菌谱广,作用强:
临床主要用于G+菌、G-菌、需氧
菌、厌氧菌以及MRSA所致的各种严重感染,且为其他
常用药物疗效不佳者,如尿路、皮肤软组织、呼吸道、腹腔、妇科感染,以及败血症、骨髓炎等。
2.对包括超广谱β-内酰胺酶在内的β-内酰胺酶极为稳
定,对产酶菌、多重耐药菌,特别是对耐药G-需氧菌的
作用优于其他类抗生素。
第四节
特点:
3.对厌氧菌是β-内酰胺类中作用最强者
4.现已成为治疗院内感染、特别是重症监护病房
（ICU）感染的一类十分有效的药物。
第五节β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸（棒酸）<舒巴坦<他唑巴坦
作用:
1.本身抗菌作用作用弱
2.作为自杀性底物与β-内酰胺酶呈不可逆结合,使酶
结构被破坏并持久失活,从而保护β-内酰胺类抗生素
免受酶的降解。
3.与β-内酰胺类抗生素合用可增强后者的疗效,产生
协同作用。
“抑酶增效”
临床应用的β-内酰胺酶抑制剂制剂
阿莫西林/克拉维酸钾2/1安灭菌Augumentin替卡西林钠/克拉维酸钾15/1特美汀Timentin
氨苄西林钠/舒巴坦钠2/1优立新Unasyn
头孢哌酮钠/舒巴坦钠1/1舒普深Sulperazon抗生素/酶抑制剂比例商品名英文名
哌拉西林钠/他唑巴坦钠8/1他唑仙Tazocin
头孢噻肟钠/舒巴坦钠1/1舒噻肟Sulotaxime
第五节
?
β-内酰胺类药物抗菌机制及耐药机制
?
青霉素G最严重不良反应及防治措施半合成青霉素的分类及代表药
?
四代头孢的代表药物和主要特点
?
β-内酰胺酶抑制剂的概念,常用的β-内酰胺酶抑制
剂有哪些?
复习题
下课了!
!
!
下次内容:
第四十章
121
升级会员 