养殖业抗生素的使用及其潜在危害.docx

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养殖业抗生素的使用及其潜在危害

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【摘要】细菌耐药性和食品安全问题业已引起全球的普遍关注。

越来越多的证据表明，畜牧养殖业滥用抗生素对于细菌耐药性的出现和耐药基因的传播起着重要作用。

了解养殖业抗生素的使用现状和滥用抗生素对人类健康的潜在危害，对我国限制及禁止畜牧养殖业抗生素的使用具有重要作用。

【关键词】抗生素；畜牧养殖业；细菌耐药性

ABSTRACTTheincreasingemergenceofbacterialpathogensresistanttocurrentlyavailableantimicrobialagentscontinuestodriveinternationaleffortstoaddresstheissueofdrugresistanceasamajorpublichealthandfoodsafetyissues.Accumulatingevidencesindicatethattheuseofantimicrobialagentsinlivestockbreedingisalsoanimportantcontributingfactorintheemergenceofresistantbacteriaanddisseminationofresistantgenes.Therefore,itisimportanttounderstandtheuseofantimicrobialagentsinfoodproducinganimalsandthepotentialriskstohumanhealthforcontrollingandbanningtheuseofantimicrobialsinlivestock.

KEYWORDSAntibiotic;Livestock;Antimicrobialresistance

我国畜牧业和水产业发展迅速，据统计，2004年全国肉类、禽蛋、奶类总产量分别达到7244.8万吨、2723.7万吨和2368.4万吨，畜牧业总产值突破1万亿元，禽蛋和肉类产量均居世界首位；水产品总量也连续几年居世界第一，2005年产量已超过4000万吨［1］。

为了使我国畜牧养殖业健康有序发展，生产安全的畜、水产品，了解我国养殖业中抗生素的使用现状，为控制和限制抗生素在养殖业中的使用提供科学依据具有重要意义。

1作为促生长剂的饲用抗生素

1.1饲用抗生素发展

自1949年首先在仔猪和雏鸡饲养中使用抗生素以来，饲用抗生素的应用已有近60年的历史，其发展可分为三个阶段。

20世纪50～60年代为第一阶段，饲用抗生素为人、畜共用的抗生素。

60年代以后，人们逐步认识了细菌耐药性的产生及其转移机制和饲用抗生素对人类健康的可能危害，提出了饲用抗生素应与人用抗生素分开，并开始研制专用饲用抗生素。

20世纪80年代进入第三阶段，重点是筛选研制无残留、无毒副作用、无抗药性的专用饲用抗生素，并与人用抗生素分开，以保证饲用抗生素的绝对安全。

1.2饲用抗生素存在的问题

由于抗生素作为促生长剂使用所引起的病原菌耐药性和抗生素在动物体内及其产品中的残留问题，世界上取消饲用抗生素的呼声越来越高［2，3］。

事实上世界上不少国家已限制或禁止在饲料中使用青霉素、链霉素、四环素、泰乐星、卡那霉素、庆大霉素等抗生素，尚在使用的抗生素，特别是人、畜共用的抗生素，也有严格的限制措施。

这些措施包括：

批准和限制本国饲用抗生素的品种、应用对象、使用剂量、停药期，制定畜产品中抗生素的最大允许残留标准，制定相关法律条文，设立监察机构监督执行等。

1.3国内、外养殖业抗生素的使用现状

随着集约化畜牧业的发展，家畜的疾病也越来越复杂，兽药和抗生素饲料添加剂的使用量也日渐增加。

据估计，我国每年抗生素原料生产量约为21万吨（化学工业学会和制药工业学会2005年统计数据），其中有9.7万吨（占年总产量的46.1%）的抗生素用于畜牧养殖业。

我们于2007年对国内5省、市进行的畜牧养殖业滥用抗生素的现场调查显示，饲养场滥用抗生素现象相当严重。

使用抗生素的种类包括β内酰胺类的阿莫西林、氟喹诺酮类的诺氟沙星、氨基糖苷类的庆大霉素和新霉素、大环内酯类的红霉素、林可酰胺类的克林霉素等。

给药方式主要是加在饮用水中使用，而这种给药方式已被证明是最易导致细菌产生耐药性的。

家禽生产中90%的抗生素被作为饲料添加剂［4］。

由于我国许多制药厂商具备模仿生产高端抗生素的能力，使得兽用抗生素的更新几乎与人类临床用抗生素同步，而且售价非常低廉。

我国现有水产养殖面积573万公顷，以绿色、无公害水产养殖面积（在绿色和无公害养殖水面禁止使用各种抗生素、激素类药物）仅占5%（约30万公顷）。

在近95%水产养殖面积中，人为保持生物体密度过大，为防止感染疾病的暴发，盲目地在水中投放抗生素，如氯霉素、土霉素、呋喃唑酮等［5］。

据国外报道，氯霉素直接加入水中治疗黏细菌病，用量为2～4ppm。

土霉素混入饵料或直接溶于养殖水体，用于抑制细菌病的发生。

据推测我国水产养殖过程中的用药量一般不低于国外报道的剂量［6］。

根据美国疾病预防控制中心（CDC）的资料，美国使用的抗生素促生长剂包括17大类，几乎包括了治疗人类感染的全部抗生素种类［7］。

每年有18000吨抗生素用于农业畜牧业，其中12600吨用于非治疗用的促生长剂。

据荷兰官方统计，1996年用于人类治疗的万古霉素总量仅为1500kg，而用做饲料药物添加剂的同类抗生素达到80000kg，是人类用药量的53倍。

从1992年到1996年，澳大利亚平均每年人用万古霉素的治疗用量为528kg，作为饲料药物添加剂的同类抗生素用量达到62000kg，是人类治疗用量的119倍。

在丹麦，每年供人类治疗用的万古霉素只有24kg，而养殖业却消耗了24000kg糖肽类抗生素同类药物。

在鲇鱼、三文鱼和龙虾养殖中经常使用土霉素和奥美普林/磺胺二甲氧嘧啶。

2001年～2003年美国平均每年销售奥美普林/磺胺二甲氧嘧啶17340kg；2001年销售土霉素15200kg，2002年销售7134kg［8］。

关于养殖水中抗生素的浓度调查资料不多［9］，有资料表明在治疗鱼病或养殖排水中土霉素的含量非常低，约为0～2.3μg/L，奥美普林/磺胺二甲氧嘧啶为0～15μg/L。

2养殖业滥用抗生素的危害

2.1抗生素残留对人的直接影响

人体经常摄入低剂量的抗生素残留物，会逐渐在体内蓄积而导致各种器官发生病变。

抗生素的残留对人体的影响主要表现在变态反应、过敏反应、免疫抑制、致畸、致癌、致突变等作用［10］。

有报道在分别食用了含有10、4、2、0.06或0.03IU/ml青霉素的奶以后，发生了广泛性瘙痒、红疹、头疼等过敏反应。

人在食用了屠宰前3d使用过青霉素的鲜猪肉后（猪肉中含青霉素0.45IU/g）出现了红疹［11］。

氯霉素可引起人肝脏和骨髓造血机能的损害，导致再生障碍性贫血和血小板减少、粒状白细胞减少症、肝损伤等。

呋喃唑酮及其代谢物可使动物致癌。

为此联合国粮农组织（FAO）、世界卫生组织（WHO）和美国食品与药品管理局（FDA）禁止在食用动物饲养过程中使用氯霉素和呋喃唑酮。

2.2抗生素残留对人类的间接影响

抗生素的代谢途径多种多样，但大多数以肝脏代谢为主，经胆汁由粪便排出体外。

一些性质稳定的抗生素排泄到环境中后造成环境中的药物残留。

这些残留的药物可通过畜禽产品直接蓄积于人体或通过环境释放蓄积到其它植物中，并最终以各种途径汇集于人体［11］，导致人体的慢性毒性作用和体内正常菌群的耐药性变化。

2.3细菌耐药性对人类的危害

由于在食用动物养殖中抗生素被广泛应用，细菌耐药性的问题日趋严重和复杂。

细菌耐药性不仅使抗生素的疗效降低，表现在药物剂量增大、疗程延长、复发率升高等，而且还会引起并发症，导致死亡率升高。

1997年，美国明尼苏达州空肠弯曲菌感染的大流行，卫生部门报道抽检了超市的鸡肉和火鸡肉，鸡肉被污染率为70%，其中20%的分离菌株有耐药性；火鸡被污染率为58%，其中84%对治疗弯曲杆菌病的抗生素有耐药性。

流行病调查证明，患者多是由于食用了未煮熟的肉食品所致［12］。

根据最近WHO统计表明，食源性疾病的实际发病数比报告的病例数多300～500倍，全世界因食物污染而致病者已达数亿［13］。

动物源性耐药细菌的耐药性向人类的转移，给人类的健康造成巨大影响，甚至威胁到人类的生命安全。

据WHO引用美国的统计资料表明，每年仅由于感染空肠弯曲菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、O157和H7大肠埃希菌、单核细胞增多性李斯特菌、沙门菌、金葡菌等就造成美国330～1230万人患病和约3900人死亡，每年的经济损失约为65～349亿美元［14］。

1997年美国明尼苏达州发生的弯曲杆菌感染流行之所以引起人们的惊慌，一个重要原因是弯曲杆菌对氟喹诺酮类抗菌药有严重耐药性，而氟喹诺酮类抗菌药被广泛应用于人类来治疗弯曲杆菌引起的疾病。

养殖业中使用抗生素的目的主要是治疗细菌感染性疾病、预防细菌感染性疾病的发生（使用剂量低于治疗剂量）及作为饲料添加剂促进动物生长（其使用剂量一般为治疗剂量的1/10～1/5）。

虽然使用抗生素有可能降低养殖成本，但长期使用抗生素可诱导耐药菌的出现［15］，尤其在动物中长期使用低于治疗剂量的抗生素（如预防剂量和促生长剂量）可加速耐药细菌的出现。

耐药菌一旦在养殖动物中出现并在动物间传播，将使大规模养殖动物成为庞大的耐药基因储藏库，如近期美国市售鸡肉中分离的沙门菌和空肠弯曲菌已普遍对多种抗生素耐药［15，16］。

有研究显示，食品中的耐药菌可以通过直接或间接方式传递给食用动物的最终消费者——人类，对人类临床感染的治疗产生严重威胁。

2.4抗生素残留对动物的影响

大量抗生素被摄入机体后随血液循环分布于淋巴结、肾和肝等器官，使畜禽机体免疫力下降，病原菌乘虚而入造成更严重的危害。

长期、大量使用抗生素会造成动物肠道内菌群失调，破坏微生态环境。

2.5对生态环境的影响

动物使用的抗生素主要以原形或代谢物的形式随粪、尿等排泄物排除，残留于环境中，对土壤环境、表层水体等生态环境带来不良影响，并通过食物链对生态环境产生毒害作用［17］。

欧共体每年抗生素的消耗量达5000吨，其中四环素的用量达2300吨。

据估计，国内一个万头猪场每年向环境中排泄的金霉素等原形药物约300～500kg。

3养殖业滥用抗生素对经济的影响

3.1抗生素残留对动物性产品出口的影响

在国际市场中，我国的自然资源丰富，加之农产品又是劳动密集型产品，所以我国农产品的出口一直具有一定的优势。

随着国际贸易中绿色壁垒的逐渐加强，我国农产品出口受到的影响越来越大［1］。

近年我国有90%的农业及食品出口企业受国外绿色壁垒措施的影响，每年损失约90亿美元［18］。

另外肉类出口仅占国内肉类总产量的1.3%［19］，占世界肉类出口总量的3.6%，主要原因就是动物疫病和药物残留问题没有得到很好地解决［20］。

3.2国内动物性食品抗生素残留情况

2006年11月，上海市食品药品监督管理局对外公布的专项抽检结果，从当地批发市场、连锁超市、宾馆饭店采集的30件冰鲜或鲜活多宝鱼样品均检出硝基呋喃类代谢物，同时部分样品还分别检出恩诺沙星、环丙沙星、氯霉素、红霉素等抗生素残留，部分样品土霉素超过国家标准限量要求［21］。

这一事件在国内引起了极大的关注。

2007年7月，农业部新闻办公室发布农产品质量安全概况，2007年1月、4月两次畜产品中抽检磺胺类药物残留监测平均合格率分别为98.8%和99.0%，超市、批发市场和农贸市场磺胺类药物监测合格率分别为98.7%、99.0%和99.2%。

水产品中氯霉素污染的平均合格率为99.6%，超市、批发市场和农贸市场分别为100%、99.7%和99.3%

虽然我国近年来畜产品质量安全合格率总体呈上升态势，但各种调研数据依然让我们对国内畜产品的抗生素残留情况表示担忧。

在超市的食用动物内脏产品、生乳及养殖场动物尿样和饲料样中均有检出氯霉素、四环素类、磺胺类、硝基呋喃类代谢产物的报道，各种抗生素的检出率在3.3%～50%不等［22～27］。

3.4禁用抗生素促生长剂对经济的影响

禁用抗生素生长促进剂可能会导致饲养成本的增加。

主要原因一是由于动物发病率提高加大治疗费用，二是由于采用新型饲料添加剂的成本高于抗生素，三是由于饲养管理更加严格会增加管理费用。

美国的资料估计停用抗生素饲料添加剂，肉鸡的生产每年将增加成本30亿美元［28］。

据统计，瑞典和丹麦在全面停用抗生素作为猪饲料添加剂后，猪肉的价格上涨了3%左右。

有资料估计在畜牧业禁用抗生素后，猪肉和牛肉的价格可能每磅分别增加3和6美分、鸡肉每磅增加1美分［29］。

另外，2007年发表的700万家禽饲养调查显示，停用抗生素作为饲料添加剂并不会加大养殖业成本，也不会影响市场的有效供给。

丹麦在禁止使用抗生素添加剂以后，鸡中耐万古霉素肠球菌从80%减少到10%，猪分离的万古霉素耐药株从65%降至25%，可节约费用达2550万美元［29］。

值得注意的是，畜牧养殖业禁用抗生素增加的成本，与使用抗生素每年300亿美元的费用和死亡9000人相比，禁用抗生素促生长剂对经济和人类健康更为重要。

4养殖业滥用抗生素与食源性病原菌的耐药性

国家食源性疾病监测网数据显示，1992年～2001年十年间，监测网地区食源性疾病的发病率整体呈下降趋势。

微生物为主要的致病因素，其中以副溶血性弧菌、沙门菌为代表，其耐药性有增强的趋势［30，31］。

有报道在622株腹泻病原菌耐药性调查中，弧菌科分离率最高，为458株，占34.4%；肠杆菌科为140株，占10.1%。

弧菌属、志贺菌属和沙门菌属对复方磺胺甲口恶唑和氨苄西林耐药率高达85%～90%［32］。

抗生素在水产养殖业上低剂量、长期使用，容易导致耐药菌株的出现和蔓延。

有调查表明，与水产动物感染相关的副溶血弧菌、溶藻弧菌、海鲷弧菌和嗜水气单胞菌对常用抗生素氨苄西林、复方磺胺甲口恶唑、四环素、氯霉素和环丙沙星均产生一定的耐药性，且逐年有不同程度的增加［33～35］。

美国有数百万人患食源性疾病，其中32.5万人住院治疗，5000人因此死亡［36］。

英国有6万食源性病人住院治疗，1800人死亡［37］，其中主要的食源性病原菌为大肠埃希菌O157、空肠弯曲菌和沙门菌。

直接和间接经济损失每年达14亿美元，196万患者所负担的费用达7亿美元之多，尤以耐药菌株感染突出。

研究证明，鸡和猪分离菌株的耐药性与畜牧业使用抗生素有关［38，39］，其中，耐万古霉素的肠球菌与食源性动物使用阿伏帕星密切相关［40，41］。

此外，畜牧业使用抗生素与人分离菌株耐药性具有一定的相关性也已被很多研究所证实［42，43］。

5法规与监督

我国兽药使用及管理由农业部负责。

为加强饲料、兽药和人用药品管理，防止在饲料生产、经营、使用和动物饮用水中超范围、超剂量使用兽药和抗生素添加剂，杜绝滥用违禁药品的行为，根据《饲料和饲料添加剂管理条例》、《兽药管理条例》和《药品管理法》的有关规定，农业部、卫生部和国家食品药品监督管理局2002年2月9日公布了《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》。

1999年农业部发布了《动物性食品中兽药的最高残留量》的通知，规定了对101种兽药的使用品种及在靶组织的最大残留限量。

此外，《水产养殖质量安全管理规定》、《水产苗种管理办法》及《农产品质量安全法》的制定，为水产品质量安全管理提供了法规保障。

其中渔药使用、药物残留限量和渔用饲料安全限量等有关水产品质量安全的基础性标准的制定取得突破性进展［44］。

伴随小康社会的建设，我国人民生活水平不断提高，生活质量将日益改善，特别是在肉、蛋和奶等动物源性食品的消费上越来越注重安全和质量，限制或完全消除动物性产品的抗生素残留，必须做到有法必依，加强养殖、流通和销售环节的监管力度。

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