神经科疑难病例隐球菌脑膜炎.docx
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神经科疑难病例隐球菌脑膜炎
病例4
病史
女，69岁，右利手，近端肌无力、经历消退、眩晕5年。
大约5年前患者显现爬楼梯困难，坐位站起费力，病症缓慢加重，过去几年中，提重物困难，可是仍能走动。
4年前丈夫注意到患者显现中断的意识错乱和进行性经历力消退，常常将物品放错地址，重复问题，对本来熟悉的环境陌生。
近来，对许多以前喜好的活动丧失了爱好。
2年来，显现发作性旋晕，每次持续5分钟，每周发作2次，与体位变换无关，不伴呕吐、耳鸣、复视、构音障碍、吞咽困难和听力丧失等。
患者第一次就医是在一次教堂集会摔倒后，那时在走路中突然显现短暂眩晕，倒地，意识丧失几秒钟，继之意识错乱约10分钟，不伴自主神经病症，无尿便失禁、肢体动作和舌咬伤，被送往外院同意以下检查：
血常规除白细胞3.6*109/L外余未见明显异样；生化检查CPK为375U/L；维生素B12和甲状腺功能正常；ANA（-）；RPR（-）；头颅MRI平扫示临近小脑蚓部双侧性长T2信号，说明为代谢异样或变性改变；颈椎MRI示轻度颈椎病改变；肌电图和神经传导测定未发觉肌病证据。
病人被送往我院进一步诊治。
既往史：
20年前肺水肿，住院一周，胸部X光检查异样，被告知与小时候肺部疾病有关，第二可能与麻疹、百日咳有关，PPD（-），一名肺病学家考虑可能为结节病，可是没有活动性疾病的证据。
因子宫内膜异位症行经腹全子宫双附件切除术，长期服用倍美力625mg/d。
磺胺过敏。
个人史：
否定抽烟及饮酒史，无药物滥用史。
家族史：
周围血管病史，否定其他家族遗传病史。
系统回忆：
无体重减轻，无咳嗽，否定血尿、黑便，无头痛。
内科系统体魄检查
生命体征：
BP156/72mmHg,HR72次/分TF（37.3℃）R12次/分。
全身查体：
体型偏瘦，外表略显蓬乱。
颈软，无淋巴结病和皮肤异样。
心、肺、乳房等全身查体均正常。
神经系统专科检查
精神状态：
神志清楚，注意力集中，查体合作。
简易智能评分26/30分。
言语流畅，语言复述和明白得力正常，无构音障碍，无观念性失用。
颅神经：
II：
双侧视盘完整无异样。
III、IV、VI：
眼外肌运动正常，未见眼球震颤。
V：
正常。
VII：
无面瘫征。
VIII：
Weber、Rinne和Barany实验正常。
IX、X：
正常。
XI：
双侧胸锁乳突肌肌力4/5级。
XII：
正常。
运动系统：
普遍性肌容积减少。
上肢轻度齿轮样改变。
肌力对称:
四肢近端肌力4/5级，双上肢远端肌力4+/5级、屈肌较伸肌力弱，双下肢远端肌力4+/5级。
反射：
肱二头肌、桡骨膜和膝反射对称活跃，双踝反射1+/4，双侧Babinski征阴性，下颌反射（－），眉间反射（＋），吸吮反射（－），掌颏反射（－）。
感觉系统：
针刺觉、轻触觉、振动觉和本体感觉正常。
共济运动：
双侧轻度轮替运动障碍，余检查正常。
步态：
不稳，双臂摆动略减少，转身困难，无慌张步态，无走路拖地，无反退步态，无翻身困难。
实验室检查
血常规：
WBC3.33k/ul（4.5-11.00k/ul）,Lymphs21%（25-45%）,Baso2%（0-1%）。
生化：
CL98meq/l（101-111meq/l），余均正常。
血管紧张素转化酶：
U（19.0-79.0U）。
ANA：
（－）。
载脂蛋白E基因型：
E3/E3。
维生素B12：
957pg/ml（180-960）。
凝血时刻：
正常。
叶酸：
16.3ng/ml（>1.5ng/ml）。
抗原抗体血清学：
曲霉菌抗体1:
8（＜1:
8）,芽生菌抗体1:
8（＜1:
8）,球孢子菌属抗体1:
2（＜1:
2）,组织胞浆菌菌丝体1:
8（＜1:
8）,组织胞浆菌酵母+1:
64（＜1:
8）。
Lyme检测：
LymeEIAS：
（）,LymePCR（-）,CSFLymeIgG、IgM及GM均（-）。
PPD：
（-）。
类风湿因子：
<20IU/ml（0.0-20.0IU/ml）。
血沉：
15mm/h（0-12mm/h）。
血清蛋白电泳：
正常。
梅毒血清学RPR：
（-）。
甲状腺功能：
正常。
ECG：
不正常，非特异性T波异样改变。
HOLTER：
窦性心动过缓，窦性心动过速，窦性心律不齐。
QRS时限短。
偶发房早伴二联律。
3次阵发性室上性心动过速发作。
偶发多源室早伴二联律。
超声心动图：
左右心房房腔轻度增大，主动脉根直径正常上限，升主动脉直径正常上限，二尖瓣瓣膜轻度肥大。
中度心包积液。
脑脊液检查：
1、曲霉菌抗体1:
32（＜1:
8）,芽生菌抗体1:
2（＜1:
8）,球孢子菌属抗体1:
2（＜1:
2）,组织胞浆菌菌丝体1:
8（＜1:
8）,组织胞浆菌酵母1:
32（＜1:
8），念珠菌抗原（-）,隐球菌抗原（-）。
二、生化、常规和VDRL：
黄色，糖22（40-70mg/dL）,蛋白1031（15-55mg/dL）,红细胞48（/mm3）,白细胞20（0-5/mm3）,单核细胞:
可见（/mm3）,中性粒细胞比例4%,淋巴细胞比例84%,单核细胞比例12%,VDRL（-）,ACE11（U）。
3、F抗酸杆菌培育：
（-）。
CSF真菌培育：
分离出新型隐球菌。
CSF一般菌培育：
1）少量白细胞，2）未见微生物，3）无菌生长。
4、细胞学：
未见恶性肿瘤细胞。
可见淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和红细胞。
淋巴细胞分类:
大部份为T淋巴细胞。
CD4/CD8比例略增高。
B淋巴细胞太少以致不能发觉一个克隆种群，极可能不存在B淋巴细胞。
CSF电泳：
CSF电泳
正常参考范围范围
病人测定值
总蛋白
15.0-55.0mg/dL
1031
球/白蛋白比例
IgG指数
IgG合成率
0.00-3.30mg/d
Q-白蛋白
脑脊液IgG
mg/dL
293
脑脊液Alb
mg/dL
血IgG
696-1488mg/dL
902
血Alb
3640-5304mg/dL
4090
外观
无色透明
浅黄色
总结：
脑脊液检查明显异常，血脑屏障完全破坏改变，总蛋白升高至1031mg,前白蛋白明显减少,Q白蛋白明显升高至76，此外，γ球蛋白也明显升高，IgG合成率和IgG指数提示局部IgG生成增加，HRE检查至少可见3-4条多克隆和寡克隆γ球蛋白区带。
EEG：
枕部背景活动9-10Hz，前部导联可见18-22Hz低波幅活动。
睡眠：
未见局灶和偏侧特点，在短时轻睡期间未见异样波形。
印象：
正常变异范围。
肌电图：
双下肢，左上肢，双侧躯干肌电图检查正常。
纤颤电位
正锐波
束颤电位
波形
其它
右下肢
股内侧肌，胫前肌，腓肠肌
0
0
0
完全正常，大力收缩波幅1-2mV
股外侧肌，半腱肌
0
0
0
大力收缩完全正常
等电位、正常时限多相波
臀小肌
0
0
0
缺少自愿用力评价受限
右侧躯干
胸脊旁肌中段
0
0
0
左上肢
三角肌，肱桡肌，第一背侧骨间肌，指总伸肌
0
0
0
完全正常，大力收缩波幅1-2mV
二头肌
0
0
0
大力收缩完全正常
等电位正常时限多相波
三头肌
0
0
0
大力收缩完全正常
10-25%正常时限多相波
中斜方肌
0
0
0
轻度减小，单个firing单位，速率小于30/sec
左下肢
胫前肌，拇短展肌
0
0
0
完全正常，大力收缩波幅1-2mV
趾短伸肌
0
+1
0
大力收缩完全正常
左侧躯干
中胸段脊旁肌
0
0
0
神经传导测定：
右边正中神经、腓总神经、胫神经运动神经传导速度正常。
右边腓肠神经、背侧腓肠神经感觉神经传导速度正常。
右侧运动
Fwave
Dlat
Plat
Dist
DAmp
PAmp
MCV
正中神经
腓总神经
胫神经
右侧感觉
Dlat
Plat
DAmp
PAmp
DDist
PDist
SCV
正中神经II
正中神经-掌
尺神经V
11.00
腓肠神经
背侧腓总神经
胸部X光片：
双肺门和右肺上叶密度增高，普遍纤维化、瘢痕化和局部淋巴结钙化。
胸片所见提示陈腐性疾病，尤其是尘肺。
无活动性浸润或活动性疾病的迹象，但指出需要与老片或CT对照进一步评估。
左室突出，心脏肥大。
（见图4-2）
图4-1胸部X光片
颈椎X光片：
C4-5和C5-6椎间隙慢性退行性变窄，伴重叠性椎关节强硬骨刺形成，无颈椎椎管狭小。
相应水平重叠性双侧椎骨钩突强硬骨刺形成。
胸椎X光片：
无紧缩性骨折和骨组织破坏。
纵隔和肺野可见大量的钙化淋巴结。
腰椎X光片：
轻度脊柱侧弯凸面向右。
L4相关于L5前滑脱，看起来像自然退化，L5-S1椎间隙中度狭小。
双侧L4-5和L5-S1关节面慢性退行性骨关节炎改变，右边严峻。
胸部CT增强：
1、中上肺可见普遍融合性肺密度增高改变，符合致密性肺纤维化和瘢痕化。
左上叶可见肺大泡，相应的肺容积丧失。
肺门和纵隔可见普遍的结节状钙化。
在所有的可能性中，以上改变最类似间尘肺和陈腐性肺结核。
2、未发觉急性浸润，无团块和新生物。
3、中度心包积液。
印象：
中度心包积液；慢性肺疾病。
（见图4-2）
图4-2胸部CT增强
头颅MRI：
1）整个蛛网膜下腔可见必然程度的弥漫性软脑膜增强，脑干周围和下丘脑周围鞍上池为著。
2）颅内软脑膜增强支持慢性弥漫性软脑膜病变，炎症，肉芽肿，或低分化肿瘤（可能性较小）。
3）右边基底节下方可见一腔隙。
（见图4-3）
平扫（轴位）
增强（轴位）
增强（冠状位）
图4-3头部MRI
增强（冠状位）
增强（轴位）
颈椎MRI：
C3-4和C5-6水平非特异性椎关节改变，无椎间盘突出和脊髓压迫。
无小脑扁桃体下疝畸形（Arnold-Chiari畸形）和脊髓空洞。
下段颈髓至T4水平胸椎椎管反面可见软脊膜增强，提示慢性软脊膜炎症病变和/或蛛网膜粘连。
胸椎MRI：
椎管后部T7至T9水平胸髓软脊膜呈现斑片状，并有必然程度的模糊增强，未造成椎管狭小和胸髓压迫。
同一水平胸髓内可见局灶纵行异样信号，无肿瘤性膨胀改变。
辨别诊断包括慢性软脊膜病变、炎症或肉芽肿、播散性肿瘤性疾病和可能性较小的脊膜瘤（见图4-4）。
腰椎MRI：
腰椎骨髓非特异性信号改变，最可能是骨质减少和退行性病变的混合改变。
L4-5水平非特异性椎关节强硬肥大改变，极可能与关节面的退行性病变、滑膜肥大和弥漫性纤维环膨胀有关。
L3-4椎间盘纤维环非特异性强硬膨胀，无椎间盘突出。
平扫（矢状位）
增强（矢状位）
增强（轴位）
图4-4胸椎MRI
.
总结和讨论
诊断：
新型隐球菌脑膜炎（CryptococcusNeoformansMeningitis）
本例病人最初就医是由于经历消退和可能的肌病，没有提供最初就医医生的评估资料。
经历力消退和痴呆的一个常见缘故是阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），一种神经退行性疾病，表现为进行性智能和社会功能衰退，依照隐袭起病进行性经历力消退的临床病史，神经心理考试的证明，病史和检查无其他能够说明痴呆的疾病，包括其他神经系统变性病，能够诊断极可能的AD。
辨别诊断包括科萨科夫综合征（Korsakoff'spsychosis）、假性痴呆、恶性贫血、甲状腺疾病、AIDS痴呆和感染，例如神经梅毒、脑肿瘤和多发脑梗死性痴呆等。
多发脑梗死状态是痴呆的第二个常见缘故，常见于高血压、糖尿病和其他有血管病危险因素的病人，与AD不同，多发性脑梗死病症常呈现阶梯状进展，但是，本例病人有一过性眩晕和晕厥发作的病史，因此必需考虑到缺血性因素。
由于她的临床病症表现为慢性进行性，缺乏中风的任何病史和体魄检查证据，辨别诊断考虑到可能的AD，进一步的神经心理考试符合AD，常规实验室检查正常除外了其他致使痴呆的缘故。
依照肌无力的病史和体魄检查，也考虑了肌病和痴呆的双重诊断。
AD和包涵体肌炎有一起的神经病理特点，例如ß淀粉状蛋白多肽沉积。
可是，肌电图和神经传导测定无肌病的证据，MRI和脑脊液的异样所见不支持AD。
头颅MRI所见脑干周围和鞍上池脑膜增强提示慢性软脑膜疾病，例如炎症、肉芽肿或肿瘤性疾病。
腰穿示脑脊液黄色、蛋白高、糖低、淋巴细胞增多，结合MRI所见能够考虑结节病、淋巴瘤或慢性感染（例如结核或组织胞浆菌病）。
胸部X光片示双侧肺门周区密度增高纤维化瘢痕形成，符合慢性肉芽肿性疾病，CT扫描证明以上所见，未发觉任何活动性疾病。
追问病史，病人透露因为可能的结节病被一名肺脏学家随访连年，尽管没有任何活动性疾病的证据，也没有正式的诊断和医治。
作为晕厥评判的一部份，超声心动图示中度心包积液，与辨别诊断一致，诊断性心包穿刺未发觉感染和结节病的证据。
在进行PPD实验同时进行了念珠菌、破伤风毒素和发癣菌实验，结果只有念珠菌呈阳性反映，不支持结核和结节病（结节病病人往往缺乏细胞免疫反映性）。
还考虑过淋巴瘤，可是体魄检查、血常规、胸部CT和脑脊液细胞学不支持。
曾打算行支气管镜检加肺活检术，但由于潜在的风险，咱们选择了等待最终的脑脊液培育结果。
组织胞浆菌病抗体血清1:
64（阳性），脑脊液1:
32（阳性），血清和脑脊液隐球菌抗体均阴性。
但是，2次腰穿都仅培育出新型隐球菌。
固然病人可能过去患过肺组织胞浆菌病，并伴有血-脑脊液屏障改变，脑脊液效价升高。
可是目前没有活动性组织胞浆菌病证据。
另一种可能性是效价反映了交叉反映性和假阳性结果。
有报导经活检证明，免疫活性的病人，在慢性低度感染或疾病初期，能够存在隐球菌抗原假阴性。
能够用宿主应答抑制了荚膜形成可发觉的抗原反映说明。
依照以上结果，病人收入院，静脉注射两性霉素医治。
已知结节病阻碍免疫系统，降低免疫功能，是隐球菌脑膜炎的危险因素之一。
结合病人肺脏病史、胸部CT检查和肌无力，考虑病人伴随结节病，但由于没有活动性疾病的证据，血和脑脊液ACE正常，没有给予医治，若是需要，这种病人能够考虑给予强的松医治。
一些研究说明，在抗真菌医治终止以前，停止每日皮质类固醇医治或改成隔日疗法，不增加感染复发的风险，若是抗真菌医治终止以后，每日应用20mg或以上剂量的强的松医治，感染常常复发。
总之，病人的病症能够专门好的用慢性隐球菌脑膜炎说明，认知功能障碍是本病常见的病症，眩晕和其他局灶性神经功能缺损也常见，多发神经根受累能够致使弥漫性无力。
本病尽管有30％发生于有免疫能力的病人，可是必需紧密随访注意潜在的危险因素。
最重要的是，本例病人提示关于痴呆病人，进行全面的评估包括影像学检查和腰穿以寻觅任何可治病因的重要性。
综述：
隐球菌脑膜炎
KathrynCopeland,M.D.
流行病学和病理
新型隐球菌是一种有荚膜的酵母样真菌，普遍存在于自然环境中。
生存环境包括土壤、桉树属树林、鸽子排泄物等。
人类通过吸入感染，可是肺部的孢子数量通常由细胞介导的免疫反映操纵，是什么决定吸入的颗粒物致使感染尚不清楚，以为与吸入颗粒物的量、荚膜的大小和特殊菌株的毒力等相关,当酵母侵入组织形成庞大的粘液样荚膜爱惜菌体躲开宿主防御系统时，感染发生。
隐球菌病常常发生于细胞免疫系统低下的病人，例如AIDS、类固醇激素医治、器官移植后的免疫抑制、淋巴增殖性疾病、糖尿病、结核、结节病等。
可是仍有30％的隐球菌病发生于无已知危险因素的病人。
感染可能一直局限于肺部，可是播散并非少见，一样为血源性播散，任何器官都可受累，可是易侵犯中枢神经系统，据推测这与微生物利用神经组织内儿茶酚胺的能力相关。
脑膜炎是隐球菌病最多见的表现类型。
机体对隐球菌感染的病理反映不一。
在中枢神经系统，能够是大脑内孤立的酵母细胞聚集，看起来像粘液样囊肿；也能够无细胞反映；也能够有活动性炎症，如从多形核白细胞增多到肿瘤样肉芽肿和纤维反映，中枢神经系统血管周隙能够充满酵母细胞不伴或伴轻微的炎症。
临床表现
脑膜炎通常开始于病原体侵入蛛网膜下腔时。
典型的隐球菌脑膜炎表现为亚急性脑膜炎，自发加重和减缓或表现为脑膜脑炎。
慢性头痛是最多见的病症，伴发烧和不适。
明显的脑膜刺激病症和体征如颈强直比较少见，约见于1/3的病人。
40％的病人有恶心、呕吐。
少部份病人有嗜睡、神经病症、人格改变、经历丧失和颅神经麻痹等病症。
局灶性神经病症或癫癎发作约见于10％的病人。
偶然，可能呈急性病程，迅速进展至昏迷。
由于临床表现往往为非特异性，因此常常在明确诊断前延误几周或几个月。
诊断
脑脊液指标：
隐球菌脑膜炎一样通过腰穿诊断，压力往往升高，脑脊液指标往往不正常。
白细胞计数中度升高，但很少超过800/mm3，分类通常显示单核细胞占优势，少数病人嗜酸粒细胞增多。
蛋白升高，往往达500mg/dl以上，糖通常降低（10-40mg/dl），疾病的初期这些指标能够正常。
AIDS病人患有隐球菌脑膜炎时，在整个病程中脑脊液指标能够完全正常，可是病原体特异性检查几乎老是异样。
50-70％的病例墨汁染色阳性，几乎所有的病例脑脊液培育阳性。
抗原效价：
90％以上的病例血清和脑脊液隐球菌抗原效价升高。
感觉上血清抗原远较脑脊液抗原更灵敏，整体上报导99％的病例呈阳性。
有报导少部份免疫缺点的病人，在病程的初期、慢性低度感染或医治后，抗原呈假阴性。
有人提出正常宿主反映能够产生多形核白细胞反映，充分阻止荚膜的形成，从而掩盖了可测抗原。
随访
尽管抗原效价与酵母菌的数量直接相关，可是动态观看脑脊液和血清隐球菌抗原效价的意义一直存在争辩。
在AIDS病人，大部份数据显示经医治后抗原水平不能预测复发的风险，而且抗原效价的降低和预后也没有相关性。
通过急性或抑制医治后，尽管脑脊液抗原效价降低，也常常显现临床恶化。
可是，所有病人在急性期医治进程中，若是抗原效价不变或升高，那么提示真菌对医治反映差，或通过免疫抑制医治后复发时抗原效价增高提示临床预后不良。
整体说来，通过急性期的医治，重复腰穿检查超级重要，观看指标包括压力、细胞数、糖和隐球菌负荷。
但是，尽管复发的病例往往是具有病症的病例，可是，仅仅关于有病症的病例进行复查腰穿还存在争议。
预后
高死亡率的相关因素包括：
异样精神状态，病初脑脊液抗原效价大于1:
1,024。
一样，通过对照治愈和死亡的病例，发觉病初脑脊液参数包括压力升高、墨汁染色阳性、糖低于20mg/100ml，白细胞低于20/mm3等提示预后不行。
脑脊液糖低持续超过4周是对医治没有反映的独立预测因子。
医治
若是不予医治，隐球菌脑膜炎几乎老是致命的。
在一组1952例未经医治的病人，70％在诊断后3个月内死亡，86％在1年内死亡，共有15人存活2年以上，仅1例病人一辈子存了13年。
除免疫抑制病人之外，医治选择6周的二性霉素联合氟胞嘧啶。
在AIDS病人，治愈是不可能的，需要长期医治，医治药物同前，理想的疗程尚不确信，依照病人的临床状态决定，大部份医治6-10周或长期口服氟胞嘧啶维持医治直至总量达1克。
（卢强翦凡）
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