北医三院陆京京阻抗文献综述.docx

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北医三院陆京京阻抗文献综述

文献综述

（一）多通道腔内阻抗是胃食管反流病患者的重要检查方法

二十世纪70年代末，Mary等[参3]应用阻抗电极进行动物食管腔内动力研究。

80年代中期，DiLorenzo等[参4]应用测压及阻抗技术研究动物食管血流动力学及食管下括约肌压力。

1991年，Silny[参补1]首次将阻抗技术应用于人的食管食团传输功能研究。

1994年，Fass等[参6]首次报道了反流患者的阻抗研究结果。

随着传感器技术、计算机软件和图形数据分析在临床医学应用的发展，多通道腔内阻抗（multichannelintraluminalimpedance，MII）技术已经成为了解食管病生理变化的一种重要检查方法。

阻抗（单位欧姆）是物质通过相邻电极（金属环）时的电阻值。

物质电传导性不同，其阻抗值不同。

气体电传导性差，与基线相比阻抗值增加，而液体电传导性强，阻抗曲线下降。

根据食管腔内多通道电极不同位置阻抗值变化的方向可以判定物质流动的方向，阻抗值由口侧向肛侧顺次变化为吞咽，肛侧向口侧则为反流。

因此MII监测既可以确定食管内食团传输功能、也可以判定食管内是否存在反流以及反流物的物理性质，以及反流与症状的关系。

食管粘膜的通透性影响传导性进而使阻抗基线值发生改变，因此阻抗基线值可以间接反映食管粘膜完整性并有助于了解食管炎症及损伤。

多通道腔内阻抗联合测压（multichannelintraluminalimpedanceandmanometry，MII-EM）可以同步检查食管动力异常以及反流，MII-pH监测可以检测各种反流事件以及反流物的酸碱性，增加弱酸、弱碱反流以及反流事件和症状关联的检出。

上述技术提高了我们对胃食管反流病患者食管功能及症状产生的认知水平。

但由于MII监测为导管电极，经鼻插管，耐受性较差，费用较贵，阻抗分析软件较pH监测复杂，存在自动分析软件判读结果不准确等缺点，因此应用受限，需要细致选择适合的患者。

组抗技术研究历经30余年，2001（应该是2002年）年美国FDA批准MII-pH监测应用于临床，次年批准MII-EM监测，欧洲国家也相继批准上述技术的临床应用。

国外已有大量研究经验。

我国阻抗技术应用研究较少，MII-pH监测始于2008年，MII-EM监测的研究更少。

因此本文对阻抗研究，主要是MII-pH监测及MII-EM监测对胃食管反流病诊断的相关研究进行综述，提高我们对MII的认识。

本文包括以下4方面内容：

（1）反流监测；

（2）食管动力功能；（3）阻抗与食管粘膜完整性；（4）阻抗技术的局限性。

回顾阻抗研究的历史，可以看出阻抗研究同样经历了动物试验，健康志愿者及临床患者研究的不同阶段，阻抗技术也随着科学技术的发展而不断改进以满足临床需要，前人在上述诸多方面的研究进展促进了我们对食管功能及相关疾病的认知水平，包括生理状态下正常的食管功能以及疾病状态下食管功能的病生理改变，提高我们对部分食管疾病的诊断水平并用于指导治疗。

本文旨在总结成人胃食管反流病的阻抗研究结果，对于婴幼儿及青少年的研究，以及对其它食管动力障碍性疾病的研究，本文不做讨论。

一、反流监测

1、健康人

早期研究阶段，研究者主要关注正常人食管的生理性反流。

阻抗可以检测反流物的物理性质，如气体反流、液体反流，为我们认知生理状态的胃食管反流提供了新的证据。

Sifrim等[参11]对11位健康人进行餐后直立位食管测压，pH和阻抗监测，结果显示气体或液体反流主要发生于一过性下食管括约肌松弛时。

约78%酸反流事件为液体反流，约25%以气体反流开始，47%气体反流事件为酸反流，研究者认为气体反流仅是部分酸反流的初始事件。

Bredenoord等[参36]对20名健康志愿者予阻抗-pH监测，应用放射线测量胃内气泡大小，结果发现吞咽气体速率与餐后胃内气泡大小及气体反流速率相关，吞咽气体数目和胃内气泡的大小、液体酸反流事件及非酸反流事件无关，研究者认为健康志愿者中，吞咽气体发生嗳气，但不引起酸反流。

研究者进一步确定了阻抗监测的正常值。

Sifrim等[参补2]发表了美国人的正常值，Aanen等[参44]提供了法国和比利时人的正常值，同时证实了MII是一项重复性良好的检查方法（Kendall'sW-values=0.72-0.85）。

我国Xiao等[参133]研究中国人MII-pH监测的阻抗正常值，结果与西方人相近。

其它研究结果也近似（参考2，89，93）。

以上研究提示可以参考上述正常值对患者进行诊断。

2、胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）

GERD是由胃内容物反流引起不适症状和（或）并发症。

MII可以确定反流的存在及反流物的物理性状，MII-pH监测可以确定食管反流物的酸性、弱酸和弱碱性质，以及液体反流、气体反流以及混合反流。

阻抗为多通道电极，有助于确定近端反流特征，与单独pH监测相比提高了反流物的检出，增加了症状与反流关联的检出，有助于确定典型GERD患者PPI治疗失败的原因，以及非心源性胸痛及食管外表现是否与GERD有关，并了解非典型症状与近端反流事件的关系。

Fass等[参6]首次应用MII对反流患者进行研究，认为MII有助于诊断反流患者食管动力异常，可以提供食团传输和食管壁运动的信息，如食团粘性增加则食管传输延迟，反流患者中食管炎性区域的食团传输延迟，食管下段及下食管括约肌收缩力下降，提示病理性运动异常可能继发于组织炎症。

下文就重点讨论MII-pH检测在GERD患者的应用研究。

（1）MII-pH监测优于24小时动态pH监测

24小时动态pH监测曾是GERD诊断的“金标准”，可以检测出酸反流，酸反流与体位、进食及昼夜的关系，酸反流与症状的关联。

但敏感性低，可能与以下3方面有关。

第一，低位pH电极置于LES上5cm，不能检测低位反流（LES5cm下方）（这个说法值得探讨，目前MII-pH常用的也都是这个标准。

）。

第二，不能检测到“分层反流”[参1]（反流事件清除后的反流物再次反流，多无pH值明显变化，与食管清除功能障碍有关）。

第三，不能检测非酸反流。

另一重要的缺点是不能准确判断是反流或吞咽，电极容易受呼吸、运动等影响造成电极飘移而导致pH变化而误判为反流。

MII监测可以弥补其不足，可以检测到pH无变化或pH变化小于0.5单位的分层反流事件；可以检测到1ml反流物[参1]；MII低位电极置于LES上3cm（这个说法值得探讨，单纯pH也可以放到这里），可以检测部分低位反流，MII可以判定吞咽或反流。

Hila等[参84]比较单独pH检测与MII-pH监测，认为前者对酸反流诊断的敏感性高（这个说法也值得探讨，MII-pH与单纯pH的区别是增加的多通道阻抗，关于pH检测没有区别，灵敏性应该是一样的），但高估了22%受试者异常酸反流，因此特异性较差，而且不能判定弱酸反流。

因此MII-pH监测是目前反流监测中最敏感和特异性更高的方法。

（2）MII-pH监测时机，停药（offPPI）或服药（onPPI）

停药监测可以更全面地检测到反流事件，因此阴性结果一般可以除外GERD，并有助于判断抗反流内镜治疗或手术治疗的疗效。

困难在于对异常反流的解释，特别是症状与反流事件无关联的情况（参考2）。

多数症状与酸反流相关，停用PPI时，可以提供更好反映症状与反流事件的关联，症状指数（SI）和症状相关可能性（SAP）阳性率高于PPI治疗时。

Zerbib等[参192]多中心研究喉咽反流和食管反流正常值，分别在停药及服用PPI两周后进行MII-pH监测，推荐停药后进行检查。

Hemmink等[参115]研究证实难治性GERD停用PPI检查的SAP阳性率高。

服药时监测可以反映PPI治疗的有效性（参2，96,97），但更常用于评价难治性反流症状持续存在的原因，是抑酸治疗不充分仍存在酸反流，或是弱酸反流，或是非反流因素等，并指导治疗。

此时MII-pH检测与单独pH相比对反流诊断的增益高于停用PPI时。

一项试验性的进反流餐后在治疗前及PPI治疗1周后分别进行监测，结果显示酸反流次数显著下降，非酸反流次数几乎加倍，总的反流次数无变化，烧心症状减轻，而反流症状增加（参考2，95）。

Zerbib等[参72]分析多中心150例有胃食管反流相关症状的患者，比较MII-pH阻抗在停用PPI和服用PPI时增加诊断的收益，结果显示停用PPI时低于PPI治疗时，弱酸反流检出率分别为4.1%vs16.7%。

Pritchett等[参131]对39名难治性GERD患者，分别予服药时pH-阻抗监测，停药后予无线pH监测，结果显示服药PPI治疗时阻抗异常可以预测停药时的酸反流。

因此，应根据患者的不同情况选择适当的检查时机，以获取MII-pH监测的最大收益。

（3）各型GERD患者反流特征的比较

一般认为，GERD亚型反流严重程度依次为非糜烂性反流病（nonerosiverefluxdisesase，NERD）、糜烂性食管炎（erosiveesophagitis，EE）和Barrett食管（Barrett’sesophagus，BE）逐渐加重，MII-pH可以提供更准确的结果。

目前已有许多有关不同GERD亚型反流特征的比较研究。

Bredenoordd等[参124]应用24小时MII-pH监测显示，与正常人相比，40%NERD，50%A级EE，80%B级EE、100%C及和D级EE及BE存在总反流事件次数增加。

Emerenziani等[参127]研究发现NERD患者与EE患者相比，对反流的感知更敏感，特别是近端食管，NERD约29%反流至食管中段和12%反流至食管近端，大约30%酸反流物沿食管体部转变为弱酸反流。

Savarino等[参144]研究显示BE反流更严重，酸反流、弱酸反流次数，再反流事件和近端反流均高于EE和健康人。

一项纳入755例有典型反流症状GERD患者的MII-pH监测研究证实了NERD到EE到BE反流严重程度呈递增性[参159]。

我院王琨等[参160]研究显示EE酸反流更重，弱酸反流在BE和NERD患者中更重要。

上述研究显示GERD三种亚型患者的不同反流特征，结果略有差异，可能与纳入GERD患者的选择及地区差异有关。

但大部分结果显示EE和Barrett食管患者的反流较NERD严重，而NERD患者对反流更敏感。

（4）难治性GERD

国外研究显示大约20%-30%GERD患者经PPI标准剂量2次/日治疗2个月以上，仍存在反流症状，MII-pH监测是目前对PPI治疗症状持续患者明确原因最敏感的检测方法，可用于指导治疗。

PPI治疗无效患者如果要排除GERD诊断，MII-pH应在停用PPI后进行，否则停药检查的价值不大。

Zerbib等[参191]研究PPI治疗失败的患者，予停药后行MII-pH监测，结果显示无食管炎、功能行消化不良、BMI≤25kg/m2，与PPI治疗失败正相关，MII-pH监测反流数据与PPI治疗反应无关联。

因此停药后MII-pH监测对难治性GERD患者指导治疗的意义不大。

服用PPI时进行MII-pH监测有助于判断症状持续存在的原因，对指导治疗的意义更大。

在症状分析方面，Mainie等的研究显示难治性反流症状，非酸反流SI阳性是酸反流的3倍（参考2，96），最显著的阳性症状是反流而不是烧心。

Zerbib等[参122]分析PPI治疗失败的GERD患者不同症状感知的相关因素，显示近端反流增多是唯一与患者反流有关的因素，反流物性质、食管酸暴露及食团清除时间延长与烧心有关。

在指导治疗方面，Becker等[参75]研究PPI治疗无效的143名GERD患者，服药时予pH/MII监测，确定56/143（39.1%）患者为病理性pH/MII，强化治疗随访至少3个月，监测异常组中90.9%患者和监测正常组43.3%患者症状缓解（P<0.001），pH/MII异常则强化抗反流治疗成功率显著高于检测正常的患者。

因此，MII-pH监测有助于明确PPI无效GERD患者症状持续的原因，监测结果异常可提供更有针对性的治疗建议并可获得更好的疗效。

（5）食管外症状

食管外症状是否与GERD相关仍是目前诊断的难点，食管外症状对于短期PPI治疗的效果很差，试验性治疗需大剂量、长疗程，需花费很多医疗资源。

MII-pH监测可用更全面地检测反流事件，因此有助于判断食管外症状与GERD的关系。

Hogan等[参59]认为MII-pH监测有助于判定GERD和咳嗽之间的因果关系。

Qiu等[参157]研究慢性咳嗽患者的咳嗽反射敏感性与气道炎症及非酸反流的关系，认为慢性咳嗽与非酸反流有关，与呼吸道神经性炎症和巨大细胞活化引起的咳嗽反射高敏感有关，弱酸反流可能是一个主要因素。

Liu等[参176]对胃食管反流相关咳嗽（GERC）患者进行研究，计算MII-pH对GERC诊断敏感度为83.3%，特异度为75.0%，阳性预测值为85.7%，阴性预测值为71.4%，ROC曲线下面积为0.792，Kappa值=0.577。

Blondeau等[参76]研究慢性咳嗽患者，予MII-pH监测（77例停药，23例PPI治疗）和食管内测压检查，酸反流是45例患者（烧心，高酸暴露或酸反流的SAP+）咳嗽的一个潜在机制。

Sinn等[参185]研究噫球症患者，停药后予MII-pH监测，结果显示54%为非酸反流，50%存在近端食管反流，只有19%患者为病理性酸反流，症状与病理性食团暴露（食管内食团存在时间长于1.4%总记录时间）有关。

Ermis等[参147]研究22例睡眠呼吸阻塞综合症（OSAS）患者，进行胃镜检查均有食管炎，MII-pH反流监测结果20例异常，显示反流可以触发OSAS患者呼吸暂停。

以上研究显示MII-pH监测有助于检出与GERD的食管外症状或相关疾病。

（6）食管近端反流

由于食管各段解剖结构不同，上1/3为骨骼肌，中段为平滑肌和骨骼肌，下1/3为平滑肌，骨骼肌对刺激的敏感性高于平滑肌，因此很多研究认为近端反流与症状产生有关。

Bredenoord等[参47]研究14名GERD患者及14名健康人，结果显示食管近端反流事件更容易被感知。

对糜烂性食管炎和Barrett食管的比较研究显示两组在食管远端反流次数增加的阳性比例相近，但近端反流阳性比例分别为43.8%和19.2%，提示BE患者近端反流比例少，可能与BE患者对反流感知低有关[参124]。

研究显示NERD患者食管近端有症状的反流次数、酸反流和弱酸反流次数均高于食管远端[137]。

食管外症状是否与近端反流有关，结果不一致。

一项对噫球症患者的研究显示50%患者存在近端食管反流[参185]。

一项对40例有症状的GERD患者的研究结果显示，食管外症状和典型GERD症状与近端食管反流相关性近似[参184]。

因此，食管近端反流与症状感知的关系仍不确定，至少部分患者存在相关性。

（7）GERD手术治疗的评价

西方国家GERD患病率高，难治性GERD患者比例也高，在PPI治疗无效或不能或不愿长期服用PPI控制症状的患者，可以选择内镜或手术治疗。

治疗效果的评价除症状外，MII-pH监测可以客观评价手术疗效。

Del等[参53]应用MII-pH监测评价贲门胃底折叠术控制胃食管反流和喉咽反流的中长期疗效。

Mainie等[参61]应用MII-pH监测评价腹腔镜Nissen折叠术术后反流情况。

Tolone等[参186]研究认为MII-pH监测是贲门折叠术术前充分评价难治性GERD和食管外症状的安全有效的方法。

Frazzoni等[参195]双盲评价PPI难治性患者（EE、NERD）在腹腔镜贲门折叠术前后的MII-pH监测结果，客观评价手术治疗的有效性。

DelGenio等[参113]应用阻抗-pH监测证实贲门折叠术不会影响继发性蠕动。

以上结果显示手术治疗可以显著减轻胃食管反流和喉咽反流并改善症状，而不影响食管功能，应用MII-pH检测是评价抗反流手术术前和术后酸或非酸反流的适宜方法。

阻抗抗-pH监测也可以确定内镜下胃折叠术的有效性[参80]。

上述研究显示MII-pH监测可以全面监测胃食管反流事件，可以取代24小时动态pH监测成为新的GERD诊断“金标准”。

而GERD患者的病生理机制与食管动力障碍有关，下文就针对MII-EM与GERD研究展开讨论。

二、食管动力功能

1、正常人

食管的主要功能是通过蠕动将食团输送到胃内，依赖于食管各段有序协调有效的工作，主要包括上食管括约肌（UES），食管体部和食管下括约肌（LES）。

MII-EM监测有助于了解正常人食管的生理功能并建立正常值。

Bredenoord等[参48]应用MII-EM研究健康志愿者一过性LES松弛（TLOSRs）与生理性胃食管反流的关系，不论是液体反流或气体反流或无反流，TLOSRs的时限、LES压力梯度无差异，液体反流时总TLOSRs次数下降，研究认为生理状态下TLOSRs可能不是反流的原因。

Nguyen等[参63]应用MII-EM证实了有效液体食团清除的波幅阈值，建立了半固体食团清除的幅度阈值。

Chen等应用MII-EM进行了一系列健康志愿者的食管动力功能的研究，确定中国人食管压力和液体和半固体食团传输的正常值[参79]，食管固体食团传输正常值[参194],以及正常人继发蠕动的清除时间[参109]。

Wilson等[参121]确定了吞咽时正常值，包括食团传输、收缩幅度及LES压力。

Babaei等[参134]研究UES与TLESR的关系，UES在TLESR时是舒张或收缩，与体位和GER有关，UES松弛时对GER的反应，受气体反流相关的食管压增加的影响。

2、GERD患者

GERD患者的食管动力障碍主要包括食管下括约肌松弛（TLOSRs）、短暂性LES松弛，食管体部原发性蠕动缺乏或波幅低下、酸清除时间延长。

单独食管内测压可以发现上述异常，但不能检测反流情况，不能诊断GERD。

MII有助于确定食管内测压检测不到的食团传输异常[[参64]，参111]，可以检测准确检测反流。

因此MII-EM可以更好地检测食管动力变化，特别是轻度食团传输异常，可以同步研究动力障碍与反流的关系，有助于发现难治性GERD患者潜在的动力障碍，并指导治疗。

GERD不同亚型患者的动力障碍不同，一般认为反流与动力障碍平行，特别是反流严重的病例。

也有例外，如轻度GERD患者可以没有食管动力障碍，而有动力障碍者不一定发生反流。

由于重力因素，直立位轻度食管动力障碍发生反流者少，卧位时食管动力障碍者更容易发生反流。

Fornari等[参83]对GERD患者的研究显示，严重无效食管动力（Ineffectiveoesophagealmotility，IOM，>80%无效收缩）者，卧位清除时间延长[OR=2.88,95%CI（1.16-7.17）及酸暴露增高[OR=2.48,95%CI（0.99-6.17）]，独立于性别和食管裂孔疝。

轻度IOM（30%-80%无效收缩）或无IOM者食管清除功能和酸暴露时间无差异。

部分研究证实了GERD患者存在不同程度的动力障碍，包括食团传输延迟，容量清除功能下降，以及病理性传输及病理性反流[参39、参167]。

研究还发现反酸患者存在IOM和食团清除障碍，烧心患者则无上述动力障碍，提示食管体部功能障碍与症状可能有关[参165]。

一项纳入755例GERD患者的研究结果证实了GERD患者存在的动力障碍，动力障碍的严重程度随NERD至EE至Barrett食管逐渐加重[参159]。

个别研究结果显示GERD患者的动力障碍并不明显。

Wang等[参132]研究GERD食管动力和酸反流的关系，纳入96例病人，21例（32%）无反流，非酸反流86%动力正常，酸反流71%动力正常，无反流者60%动力正常。

IOM见于24%酸反流和5%非酸反流（P=0.11）。

有症状GERD中非酸反流事件占22%，提示食管动力异常与反流不一定相关。

上述结果显示GERD患者的食管动力异常的差异较大，但严重反流多伴有严重食管动力障碍相关，研究结果不一致性可能与患者选择及区域差异有关。

（3）食管外症状

食管外症状的原因非常复杂，部分诊断困难。

MII-EM有助于确定症状是否与动力障碍有关，是否存在动力障碍性疾病。

Tsutsui等[参187]研究疑似与GERD有关的350名癔球症（globussensation）患者，雷贝拉唑20mg/日治疗4周后分为PPI有效组和无效组，对119例PPI治疗无效者进行MII-EM监测，发现57例（47.9%）有食管动力异常，其中36例（66.4%）为IOM，9例（14.4%）为贲门失弛缓，6例（9.6%）为弥漫性食管痉挛，5例（8%）为胡桃夹食管，1例为（1.6%）LES高压。

PPI治疗无效的癔球症患者的UES压力和食管体部蠕动功能与年龄性别匹配的健康志愿者有显著差异。

Kuribayashi等[参139]研究阻塞性睡眠呼吸暂停obstructivesleepapnea（OSA）患者，结果显示在患者呼吸暂停时，虽然存在食管体部压力下降，但上食管括约肌和胃食管交界处压力代偿性增加可以避免发生胃食管反流和食管喉咽反流。

我国Gao等[参149]研究慢性咳嗽患者，结果显示UES压力下降、卧位反流次数（酸/非酸）和近端反流（非酸）增加、平均食团清除时间延长以及食管清除能力下降，可能是GERD伴慢性咳嗽的病生理机制。

上述研究显示MII-EM可以确定潜在的食管动力异常，有助于食管外症状或疾病的病因诊断并指导治疗。

（4）评价药物疗效

目前尚无十分有效改善GERD患者食管动力异常的药物。

新药lesogaberan（AZD3355）显示出良好的疗效。

研究显示lesogaberan与安慰剂相比，可以降低TLESRs和反流事件的次数，增加LES压力[参135]。

（5）食管内测压联合MII-pH监测

食管内测压联合MII-pH监测可以更全面认识GERD，可以全面检测各种反流事件以及食管动力异常，有助于对GERD病生理机制的认知以及治疗疗效评价。

食管裂孔疝是GERD的独立危险因素，食管内测压联合反流监测可以更好地认识食管裂孔疝与反流发生的机制。

Bredenoord等[参49]应用高分辨率压力测定（HRM）和MII-pH检测研究食管裂孔疝患者的动力特征及与反流的关系，结果发现食管裂孔疝的疝囊导致压力下降，双峰（疝囊未下降）可变为单峰（疝囊下降）高压带，造成间歇性的LES与横膈分离，此时酸和弱酸反流可增加2倍。

一项大样本量的研究证实了GERD患者存在的食管动力障碍和反流的相关性。

Savarino等[参159]研究755例典型症状的GERD患者，进行胃镜检查、MII-pH监测及食管测压检查，EE340例，BE106例，NERD（pH+或SAP+/SI+）239例，FH（pH-或SAP-/SI-）70例，结果显示GERD食管动力异常程度与GERD反流严重性一致，从NERD到EE到BE递增。

食管内测压联合阻抗pH监测可以更全面的评价GERD术后疗效。

一项应用食管内测压联合阻抗pH监测评价36例内镜下全层胃折叠术后1年疗效，证实内镜治疗是一种安全有效的方法，可以改善症状和客观反流指标[参197]。

上述研究显示食管内测压联合MII-pH监测是最全面反映GERD患者反流特征及食管动力障碍的方法，但是目前食管内测压的标准值仍有争议，联合检查更复杂，检查费用更贵，耐受性差，因此需要更有针对性地选择患者。

三、阻抗与食管粘膜完整性

GERD患者存在食管粘膜屏障障碍，EE和Barrrett食管患者更为严重。

食管粘膜的通透性改变继而影响电传导性，导致局部阻抗值发生变化。

因此阻抗基线值可以间接反映食管粘膜损伤和离子渗透性的改变。

早期的动物试验证实了粘膜通透性与粘膜屏障功能有关[参12]。

Farre等[参148]首次报道阻抗基线值用于评价食管粘膜完整性，研究发现GERD患者阻抗基线值