新设备清洁验证固体制剂资料.docx

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新设备清洁验证固体制剂资料

GMP管理文件

固体制剂设备清洁消毒

验证方案

广西**药业集团有限公司

2011

验证方案审批

文件名称

编制者

编制日期

编制者

编制日期

审核者

审核日期

审核者

审核日期

批准者

批准日期

生效日期

一、概述

二、目的

三、范围

四、验证小组成员及职责

五、验证计划与进度安排

六、清洁及结果的取样设定

1、清洁用溶剂

2、清洁方法及取样部位

七、残留限度标准的设定

八、取样和检测方法

1、取样方法

2、样品处理

3、检测方法

ⅰ目测

ⅱ理化检验

ⅲ活性成份限度标准

4、微生物限度

5、清洁效果的重现性验证

6、清洁有效期的验证

九、验证实施

十、结论与评价

十一、验证报告

十二、验证证书

十三、附件

1、产品批生产记录

2、产品质量检验记录

一、概述

根据GMP要求，为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。

固体车间现生产品种有******、*****、*****，配制****的****稠膏油性、粘性较大，是我公司最难清洁的品种之一，因此我们选择制作****做设备清洁验证的品种。

二、验证目的

通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。

三、验证范围

本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：

序号

设备名称

型号

生产能力

万能粉碎机

30B

300kg/h

摇摆式颗粒机

YK-160A

50～100kg/锅

高效沸腾干燥机

GFG-60

100～120kg/锅

多向运动混合机

HDG-400

50～300kg/锅

旋转式压片机

ZP35B

10～15万/h

高效包衣机

BG-150D

100～120kg/锅

平板式自动泡罩包装机

DPP-250F

26次/分钟

四、验证小组成员及职责

验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。

表1验证小组成员及其职责

姓名

职责

验证总负责人，负责验证工作的组织和管理，负责验证方案、验证报告及验证证书的审批。

负责验证方案的审核，组织实施并完成验证报告。

负责协助验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。

负责验证方案的起草与实施，复核验证项目的试验数据，完成验证总结。

负责协助验证方案的实施，完成验证项目的检验,并收集和整理数据，。

负责验证实施过程中微生物限度的检验和结果报告。

五、验证计划和进度安排

计划

时间进度

30B万能粉碎机

YK-160A摇摆式颗粒机

GFG-60高效沸腾干燥机

HDG-400多向运动混合机

ZP35B旋转式压片机

BG-150高效包衣机

DPP-250F平板式自动泡罩包装机

六．清洁方法及取样部位设定

1、清洁用溶剂

清洁剂

产品标准

饮用水

符合国家饮用水GB5749-85《生活饮用水卫生标准》标准

纯化水

符合中国药典2005版二部纯化水项下标准

2、清洁方法及取样部位

按设备清洁规程进行清洁，清洁结束后，目视设备，内外应洁净，无可见残留物及污迹。

序号

文件名称

最难清洁部位

《30B万能粉碎机》

筛片

《YK-160A摇摆式颗粒机》

主轴搅拌浆下方

《GFG-60高效沸腾干燥机》

底板筛孔

《HDG-400多向运动混合机》

过滤口周围

《ZP35B旋转式压片机》

粉盘

《BG-150高效包衣机》

浆叶根部

《DPP-250F平板式自动泡罩包装机》

上料器

七、活性成份限度标准

Ld（表面残留物限度）=1.38μg/cm2

棉签取样可接受标准（μg/支）：

≤Ld（表面残留物限度）×1支棉签的取样面积

即：

每100cm2直接接触药品的设备表面所含活性成份（五味子酯甲）应≤1.38μg/cm2×100cm2=138μg

八、取样和检测方法

1、取样方法：

五酯片生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，与经确定之相关设备的最难清洁处用棉签1支，用70%乙醇溶液湿润（若棉签供做微生物限度试验用，则用无菌生理盐水湿润），并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。

将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直见：

棉签擦拭取样示意图。

棉签擦拭取样示意图：

取样位置：

确定之相关设备的最难清洁

取样工具：

普通棉签（15cm）、锥形瓶（10ml、100ml）。

取样面积：

100cm2。

2、样品处理：

擦拭完成后，将棉签放入10ml锥形瓶（若棉签供做微生物限度试验用，则用100ml无菌锥形瓶）中，具塞密封。

及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号，送至化验室检验。

3、检测方法

3.1在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视：

①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

②用干净湿润棉签擦拭设备各个部位，棉签应无污迹。

3.2洗涤擦拭棉签的水的颜色、pH值及电导率的测定：

①颜色：

分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水的颜色应基本一致。

②pH值：

分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，照pH值测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅥH）测定，pH值应为6～8且与纯化水pH值基本一致。

③电导率：

分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，测定其电导率，两者应基本一致。

3.3活性成份限度标准（参见《清洁验证取样和检验方法学验证报告》）

照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氢呋喃-水（35∶65）为流动相；检测波长为254nm。

理论塔板数按五味子酯甲计算应不低于2500。

对照品溶液的制备取五味子酯甲对照品适量，精密称定，加70%乙醇制成每1ml中含0.03mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取1擦拭棉签，置具试管中，精密加入70%乙醇5ml，称定重量，超声处理40分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

4．微生物限度

将擦拭后的棉签放入无菌锥形瓶中，密封，移至微生物限度检查室，加入无菌生理盐水100ml，振摇10分钟，经无菌除菌过滤薄膜过滤，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照（排除棉签的微生物的污染），照微生物限度检查法（《中国药典》2005年版二部附录ⅪJ）测定，细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2。

5．清洁效果的重现性验证：

验证过程重复试验三次。

6．有效期的验证：

每次清洁干燥后，盖上盖板，在车间每日正常空气净化情况下，连续四天目测及擦拭设备内壁做外观检查、取样检测，且每次擦拭更换不同位置，以保证取样的代表性。

九、验证方案的实施取样点：

如下表，每个取样点分别取3个棉签擦拭样品，分别进行微生物限度检定和残留量测定取样点明细表：

表1

设备名称

取样点

样品编号

30B万能粉碎机

筛片

SL-250A高效湿法混合制粒机

主轴搅拌浆下方

FL-120沸腾制粒机

底板筛孔

SYH-1000三维运动混合机

过滤口周围

GZPK132A高速旋转式压片机

粉盘

BG-150E高效智能包衣机

浆叶根部

DPP-250DⅡ自动泡罩包装机

上料器

三批验证记录表格

表2第1批取样记录

产品名称

五酯片

产品批号

生产日期

样品序号

取样位置

取样方法

介质名称

取样面积

擦拭法

记录人：

日期：

复核人：

日期：

表3第2批取样记录

产品名称

五酯片

产品批号

生产日期

样品序号

取样位置

取样方法

介质名称

取样面积

擦拭法

记录人：

日期：

复核人：

日期：

表4第3批取样记录

产品名称

五酯片

产品批号

生产日期

样品序号

取样位置

取样方法

介质名称

取样面积

擦拭法

记录人：

日期：

复核人：

日期：

表5第1批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表6第1批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表7第1批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表8第1批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表9第1批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表10第1批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表11第1批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表12第1批目测检查结果记录表

检查部位

判

断

标

准

目测

干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

干净、无可见

污物、无前批

生产遗留物。

干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

棉

签

应无污迹-

应无污迹

检

查

结

果

第一天

目

测

棉

签

第二天

目

测

棉

签

第三天

目

测

棉

签

第四天

目

测

棉

签

记录人：

日期：

复核人：

日期：

表13第2批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表14第2批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表15第2批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表16第2批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表17第2批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表18第2批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表19第2批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

应与空白棉签基本一致

活性成份限度

含五味子酯甲不得过138μg/100cm2

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表20第2批目测检查结果记录表

检查部位

判

断

标

准

目测

干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

干净、无可见

污物、无前批

生产遗留物。

干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

棉

签

应无污迹-

应无污迹

检

查

结

果

第一天

目

测

棉

签

第二天

目

测

棉

签

第三天

目

测

棉

签

第四天

目

测

棉

签

记录人：

日期：

复核人：

日期：

表21第3批擦拭棉签检测结果记录表

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