仿制药研发项目质量过程控制.ppt
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仿制药研发项目质量过程控制,孟翔宇哈药集团制药总厂2015.12.16,主要内容,1、仿制药研发流程简介2、产品信息调研3、前期准备4、工艺摸索及参数确定5、质量研究6、稳定性研究7、药理毒理及资料撰写,1、仿制药研发流程简介,PQA：
ProcessQualityAssurance,药物开发PQA：
确保药品开发按照既定的流程进行，全流程统筹协调各功能领域的质量保证活动。
2、产品信息调研,常见问题,专利是否侵权？
国内外医药市场动态是否变化？
立题是否合理？
剂型是否合理？
规格是否合理？
参比制剂选择是否合理？
来源是否合法？
注册分类是否准确？
目标药品的质量概况（QTPP）是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”,关键质量属性（CQAs）是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。
QualitybyDesignforANDAs:
AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,3、前期准备,药品注册管理办法,申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。
4、工艺摸索及参数确定,4.1原料,主要问题,是否有效规避专利？
优选小试工艺路线是否合理？
起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？
如何确定关键工艺点？
如何确定工艺参数范围？
如何建立中间体质量标准？
杂质谱是否与原研药进行过对比分析？
可否确定杂质来源？
晶形研究是否充分？
晶形及粒度是否适合制剂要求？
放大效应是否经过充分研究？
中试风险是否可控？
工艺开发过程是否详细合理？
质控体系建立描述是否详细合理？
例：
工艺路线筛选,例：
关键步骤确定,4.1原料,主要问题：
实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？
拟定生产批量与现有最大批量是否一致？
如不一致，放大依据是什么？
据成品三步内的起始物料是否经详细质量研究？
指控标准可否保障成品质量？
关键起始物料是否经过供应商审计？
工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？
中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？
放大后是否产生新的超鉴定限杂质？
无菌原料药无菌验证是否详细？
其他原料药的验证方案是否与实际生产的SOP一致？
不同批次间质量是否一致？
例：
工艺描述,以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。
例：
生产设备,（3）生产设备：
列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。
如不匹配，应提供充分的依据。
例：
拟定大生产批量,（4）大生产的拟定批量（kg/批）：
说明大生产的批量及其制定依据。
如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。
例：
物料控制,对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。
简述关键的起始物料的供应商审计要求。
例：
关键步骤,列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围，明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。
提供各中间体的控制标准，若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的标准，并说明确定的依据。
无菌原料药：
简述工艺验证报告的主要内容：
验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的结论。
其他原料药：
简述工艺验证方案的主要内容：
拟验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的可接受标准。
以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正常生产本品的SOP保持一致）。
4.2制剂,主要问题：
目标药品的质量概况（QTPP）是否涵盖全部制剂关键属性？
原料药关键理化性质是否清晰？
是否存在影响制剂质量的风险？
原辅料相容性数据如何？
辅料性质是否影响制剂质量？
处方及工艺与原研药是否不同？
变更的理由是什么？
如何控制质量风险？
关键工艺参数确定是否合理？
放大效应是否经过充分研究？
中试风险是否可控？
工艺开发过程是否详细合理？
质控体系建立描述是否详细合理？
例：
QTPP的建立,QualitybyDesignforANDAs:
AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,2.3.P.2.1产品开发目标结合原研药或者被仿制药的概况，简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。
例：
溶出方法开发,Acetriptan在整个生理pH值范围内显示出水溶性差（低于0.015mg/mL），为BCSII类化合物。
目标为速释产品，因此预期在胃内的溶出和在小肠上部内的吸收，建议使用具有低pH值的溶出介质。
该产品的开发以FDA推荐的质量控制溶出方法开始：
900mL0.1NHCl和2.0%w/vSLS的溶出介质，用USP装置2，75rpm转速。
初始开发的处方（批次111）显示出快速溶出（30分钟（min）内溶出度不低于NLT90%），与RLD类似。
产品开发选择的溶出方法使用了900mL0.1NHCl和1.0%w/vSLS的装备桨（转速75rpm）的溶出装置，温度维持在37C，然后是波长为282nm的UV分光光度仪。
在1.0%w/vSLS中的溶出对介质pH值不敏感。
此外，该方法能检测出通过故意改变药物（DS）粒度分布（PSD）而引起的药品的溶出变化。
例：
原料药属性风险评估,原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？
例：
处方开发,MCC：
微晶纤维素CCS：
交联羧甲基纤维素钠,简述处方研究的主要内容。
包括处方开发的基本思路，试验设计，考察指标和方法，试验结果，与原研药的比较研究情况，处方的放大和调整等。
4.2制剂,主要问题：
最终产品的成分及组成是什么？
每一种辅料的作用是什么？
处方与原研药之间的差异是什么？
是否影响制剂质量？
放大后制剂质量属性是否符合设定的QTPP？
不同批次间质量是否一致？
实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？
拟定生产批量与现有最大批量是否一致？
如不一致，放大依据是什么？
工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？
中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？
放大后是否产生新的超鉴定限杂质？
是否对包材相容性进行研究？
例：
生产工艺变化,5、质量研究,重点问题,主成分及杂质对照品结构确证结果是否准确？
杂质谱归属是否准确？
质控策略可否保证成品质量？
是否开展多国药典对比？
分析方法的选择与优化是否合理？
杂质分析方法是否采用杂质对照品进行验证？
是否提供与原研药的对比数据？
质量标准确定依据是否充分合理？
分析方法是否经过合理验证？
数据是否真实可溯源？
对照品来源是否合法？
鉴别、标化是否符合规定？
例：
杂质分析,结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物，贮藏、使用过程降解产生的，或者其他途径引入的，如，水、空气、设备等）和类别（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的性质（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。
例：
质量标准,按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。
并与其他药典标准（如，CP、BP、USP、EP等）进行比较。
例：
质量研究,可参考文献,6、稳定性,主要问题：
稳定性研究是否支持有效期以及储存条件？
影响因素试验提示出药物稳定性如何？
敏感因素是什么？
适合的包装材料是什么？
降解杂质的来源是什么？
限度如何确定？
7、药理毒理及资料撰写,主要问题：
脂质体、微球等特殊制剂需要开展药代动力学研究；是否需要开展局部耐受性试验？
其他毒理数据是否总结全面？
申报资料是否符合CTD要求？
申报资料逻辑是否一致？
所参考文献,QualitybyDesignforANDAs:
AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms国食药监注2015737号化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表美国仿制药申报最新要求和案例分析-马小波江德元主编（SFDA高级研究学院2011.09第一版）口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）化学药物制剂研究技术指导原则恩替卡韦CTD资料埃索美拉唑钠和注射用埃索美拉唑钠CTD,谢谢！
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