铂类药物新进展.ppt

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铂类药物的临床研究进展,1,一、铂类药物的发展历史,二、铂化合物的作用机制和应用,四、未上市处于试验阶段的铂类化合物,三、铂化合物的毒性及防护,目录,2,前言,众所周知，铂类药物是临床肿瘤治疗中应用广泛的药物之一，对改善肿瘤患者的生存率及预后做出了不可抹灭的贡献，但同时也带来了许多不良反应。

3,一、铂类药物的发展历史,4,美国Rosenberg20世纪60年代,揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕,实验:

电场对细菌生长的影响,首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象,5,铂化合物,1969年,10种获上市,仅4-5种广范应用,抑制细胞实验,28种,数千种,6,铂类药物的发展阶段,1971临床实验,奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）,奈达铂（Nedaplatin，254-S）,卡铂（Carboplatin，CBP）,顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）,1986年（英国上市）,1995年（日本上市）,1996年（德国上市）,1978年正式上市,7,二、铂化合物的作用机制和种类,8,

（一）癌症发生的机制,致癌因子,恶性增殖细胞,正常细胞,病毒、真菌、亚硝胺、无机物、放射线等,9,

（二）铂类药物作用机理,J.Welink,etal.JournalofChromatographyB,1996,675,107-111.2.AristidesG.etal.BiochemicalPharmacology,1995,50

（1）:

33-38.,DNA复制受抑制,致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物,铂与DNA作用的形式,1）链内交联（主要方式）,2）链间交联,3）DNA-蛋白质分子间交联,11,

（二）抗癌机制,Pt（II）,NH3NH3,Pt（II）,NH3NH3,+2H2O,CisplatinDDPReactivecomplex,+2Cl-,Pt,G,G,Cl,Cl,H2O+,H2O+,DNAStrand,

（1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是DNA。

在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式与DNA等生物大分子结合形成共价键。

12,当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化,结构式的变化,13,（三）铂化合物种类,顺铂类：

DDP、SKI2503R、Nedaplatin,卡铂类：

CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin,四价铂化合物：

Iproplatin、OrmaplatinJM216,奥沙利铂类：

L-OHP、L-NDDP,14,顺铂氨基基团-Cl。

奈达铂甘醇酸基团-取代Cl。

乐铂1,2二氨甲基环丁烷-乳酸基团,卡铂环丁二羧酸基团取代Cl。

奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。

15,其根本目的在于：

1）降低铂类化合物的毒性2）克服DDP在治疗过程中的耐药性3）扩展铂类化合物的抗瘤谱,16,已上市铂类的比较,17,肿瘤,奥沙利铂,乐铂,（四）、铂类药物在临床的应用,18,

（1）顺铂,结构特点：

简单的平面四方形无机化合物，反式无抗瘤活性。

19,以结合形式存于血浆，24h结合率超过90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短,药代动力学特点,胆道排出：

少部分,经尿排出：

主要方式，24h排出1834，5天后仅排出2754,20,非霍奇金淋巴瘤,侵袭性膀胱癌骨肉瘤,卵巢癌宫颈癌,食管癌胃癌,晚期非小细胞肺癌,头颈癌,顺铂,DDP上市至今已近40年，但仍是目前应用最广泛的药物之一,21,

（2）卡铂（Carboplatin、CBP）,结构特点：

环丁二羧酸基团取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。

药代动力学特点：

药物的总体清除率与剂量无关,22,1.卡铂的特点,与DDP比较，CBP有以下特点：

1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；2）CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关。

目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。

这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。

23,3）CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。

4）CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。

卡铂的特点,24,1）对于非小（小）细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分2）CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等推荐剂量:

AUC=5-6,2.卡铂的临床应用,25,（3）奈达铂（Nedaplatin、254-S）,由日本盐野义制药公司开发1986年进行I期临床试验1987年进行II期试验1995年上市该药已由江苏奥赛康药业有限公司等在中国上市，商品名奥先达,26,27,奥先达新型铂类广谱抗瘤,通用名：

注射用奈达铂商品名：

奥先达英文名：

NedaplatinforInjection规格：

10mg50mg适应症：

头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、子宫颈癌等。

28,奥先达顺铂（顺-甘醇酸-二氨合铂）（顺-二氯-二氨合铂）分子式：

C2H8N2O3Pt分子式：

cis-Pt（NH3）2Cl2分子量：

303.18分子量：

300,奥先达化学结构,29,奥先达化学结构,30,奥先达水溶性高10倍，半衰期短，对肾脏的损害要明显低于顺铂；奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响。

奥先达和其它铂类药代动力学比较,31,OtaK.GanToKagakuRyoho.1996,23（3）:

379-387.,奥先达对多种实体瘤有效,32,奥先达单药治疗妇科肿瘤疗效显著,对既往接受过顺铂化疗的妇科肿瘤患者，奈达铂仍可达到30%以上的有效率。

KatoT,etal,GanToKagakuRyoho.1992;19（5）:

695-701.,33,姜文奇，广州中山肿瘤医院，铂类进展.,奥先达的消化道反应和肾耳毒性明显低于顺铂骨髓抑制作用低于卡铂,奥先达与其它铂类相比安全性更高,奈达铂输液量大大减少,JpnJCancerChemother,1992,19（7）:

1019-1026.,73%患者输液量在1000-1500ml之间,69%患者输液量在2500-3500ml之间,奈达铂国内外妇瘤领域临床研究,35,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5,局部进展型宫颈癌N=34,入组患者：

选择组织学检查证实为IIb-IIIb期（FIGO）的宫颈鳞状细胞癌患者。

NDP：

20mg/m2/WPA:

35mg/m2/W6W,巩固化疗：

NDP：

60mg/m2/3W;PA:

135mg/m2/3W4cycles,结果：

随访中位时间：

23M（14-30M）2year-OS：

93%2year-PFS：

82%完全缓解率：

88%（34例患者均完成同步放化疗，其中28例患者完成巩固化疗）,IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,不良反应：

同步放化疗期间：

3级白细胞减少发生率3.1%未出现3级或3级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血巩固化疗期间：

3级白细胞减少发生率为10.9%3级恶心/呕吐的发生率仅为0.8%3/4级中性粒细胞减少发生率分别为9.2%和1.7%备注：

研究中所有发生3/4级白细胞或中性粒细胞减少的患者在给予G-CSF后均在短期内恢复。

IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,结论：

奈达铂+紫杉醇联合同步放疗序贯巩固化疗治疗局部进展型宫颈癌疗效显著，安全性高。

进一步随机对照研究将会更有意义。

IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,入组患者：

46例妇瘤患者经以卡铂为主的联合化疗后出现过敏反应，38例患者接受奈达铂联合化疗，其中卵巢癌30例，6例子宫内膜癌，2例宫颈癌化疗方案：

PAX:

20mg/body3W/cycleorDOC:

8mg/body/WNDP:

40-60mg/bodymedian4cycles,J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,奈达铂治疗曾经卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,结果：

奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,接受NDP治疗的患者仅3例，占7.9%,J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,疗效：

J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,不良反应：

瘙痒,潮红,疹,恶心、呕吐,呼吸困难,缺氧,低血压,出汗,哮喘,头晕,腹痛,失禁,J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,结论：

对于应用卡铂过敏的患者，可选择奈达铂治疗，且安全有效。

此文献首次证实奈达铂对应用卡铂过敏的患者有效，有待进一步研究。

J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,（4）奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）,结构特点：

含环己二胺基团，作用机制与顺铂类似，与DDP不同的抗瘤活性、无交叉耐药性。

1、分布相迅速，排出相缓慢，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积2、主要经尿排泄，粪便排出率很低,药代动力学：

45,NH2,NH2,C,O,O,C,O,Pt,O,奥沙利铂反式1二氨环己烷（1R,2R-二氨环己烷）奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。

顺铂顺-二氯-二氨合铂,分子式：

cis-Pt（NH3）2Cl2分子量：

300,分子式：

C6H14N2C2O4Pt分子量：

397.29,Cl,草酸基团,奥沙利铂化学结构,消化道毒性显著降低，无肾耳毒性,1、奥沙利铂抗癌活性,1）体外细胞试验显示：

对中度耐DDP的某些细胞株有较好的活性,但对DDP敏感的或高度耐药（1020倍）的细胞株,其活性与DDP没有明显的差异。

2）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。

有学者发现L-OHP毒性反应呈时辰效应。

47,2、奥沙利铂临床应用,奥沙利铂,直肠癌,48,1）L-OHP与5-Fu/CF方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降低。

2）L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一。

49,（5）络铂（乐铂、Lobaplatin）,1）由德国AstaMedica开发的第三代铂化合物。

2）药代动力学特点：

静注后在血中以原形存在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾排出。

3）左边基团为1,2二氨甲基环丁烷，右边基团为乳酸基团,50,乐铂特点,5）已在我国上市，批准适应症是：

转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。

4）剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应，与DDP有不完全交叉耐药,51,三、铂化合物的毒性及防护,52,

（一）、铂化合物的毒性,铂化合物主要毒性反应,

（1）肾毒性,

（2）胃肠道毒性,（4）神经系统毒性,（5）耳毒性,（3）血液系统毒性,53,三药化疗的毒性比较,54,肾毒性防护,1）水化：

用前12小时静滴等渗gs2000ml，使用当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量20003000ml/天可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非灵敏的肾功能损害监测指标2）常规补充钾、镁（DDP可能引致钾、镁的丢失）,55,肾毒性防护,3）含巯基化合物如氨磷汀（Amifostine）新的细胞保护剂，用于化疗对肾、骨髓、心脏保护在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，但有一过性低血压副作用4）硒类衍生物如硒代硫酸钠，对抗肾毒性目前正处于实验室研究阶段,56,（三）神经系统毒性,1）神经毒性可分为中枢性和周围性中枢损害为：

听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎周围性损害：

“手套”、“脚袜”样感觉减退或异常神经系统损害不能用抗氧化剂DDTC、Amifostine预防或减轻,57,2）L-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响较迟，毒性特点为：

a.有剂量蓄积效应；b.在一定的剂量范围是可逆性；c.寒冷诱发或加重神经毒性。

（三）神经系统毒性,58,

（1）避免喝冷饮或呼吸冷空气,减少外界刺激,可减少不良反应的发生率

（2）必要时停药,或间隔使用；用营养神经药（3）有研究报道输注钙盐或镁盐可改善急性症状；使用钠通道阻滞药卡马西平和加巴喷丁可减少毒性的发生,（三）神经系统毒性防护,59,（四）耳毒性,1）DDP治疗可出现累积性、不可逆的听力损伤常表现为高频部分听力（40008000Hz）下降，发生率存在很大差异为：

3100总体上，高频听力丧失约占3050语音听力丧失占1520,60,2）耳毒性发生的高危因素：

a.铂累积剂量b.头颈放疗史c.同时使用其它有耳毒性的药物d.已发生肾功能损害者e.原有听力异常L-OHP亦有潜在耳毒性,（四）耳毒性,61,增加螺旋器的血氧供应阻止细胞膜脂质过氧化减少单位时间内一氧化氮（NO）的生成从而减少其神经和细胞毒性,实现对耳蜗的保护作用,改善听功能。

（四）耳毒性防护,丹参（活血化瘀）,有研究认为：

62,（五）血液系统毒性,

（1）DDP可引致三系减少，但发生几率各有不同，最常见是贫血、其次为血小板下降，白细胞降低较轻。

（2）CBP血液毒性强于DDP，所致血小板下降明显。

（3）奈达铂的骨髓抑制作用低于卡铂（4）奥沙利铂的血液毒性小。

63,处理：

升白细胞及血小板，补血等,（五）血液系统毒性防护,64,（六）胃肠反应,DDP消化道发生率极高，表现：

食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。

催吐感受器、呕吐中枢兴奋铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激迷走神经从而激活呕吐中枢。

机制,65,目前已常规在用DDP前预防性使用HT3拮抗剂（恩丹西酮）激素极大地减轻了急性呕吐症状，但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段,（六）胃肠反应防护,66,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐Delayed,化疗,24hours,突破性呕吐难治性呕吐,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting（CINV）:

化疗导致的恶心呕吐,常用的止吐药物及其发展过程,多巴胺受体阻滞剂：

甲氧氯普胺，多潘立酮酚噻嗪类：

异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静肾上腺皮质激素：

抗组胺药（苯海拉明）5HT3受体拮抗剂：

恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼等NK-1受体拮抗剂：

阿瑞吡坦,新一代长效5HT3受体拮抗剂,帕洛诺司琼,不要忘记，补充足够的水及电解质是最好的、最安全的止吐药物之一,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用,AE-6,AE-7,MASCCVSNCCNVSASCO,MASCCVSNCCNVSASCO,MASCCVSNCCNVSASCO,四、未上市处于试验阶段的铂类化合物,75,（6）赛特铂（Satraplatin，JM26）,由英国JohnsonMatthey公司与施贵宝骨髓联合开发，是第1个进入临床试验的口服铂类化合物。

I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究，剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性。

推荐II期临床剂量为120mg/d5天，每4周重复。

临床研究现况：

1）II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。

2）目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。

现仍未上市。

（7）WA2114R,日本开发的第2代铂化合物。

药代动力学特点：

总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，24hrs尿排出54.292.2。

剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻。

II期临床剂量8001000mg/，每34周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。

目前正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效。

（8）SKI2053R,由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物。

结构特点：

铂原子与配体形成七员环，为口服制剂，水溶性好，结构稳定。

口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。

主要毒性反应：

骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。

剂量限制性毒性为骨髓抑制。

II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。

（9）L-NDDP,由美国开发，是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。

用脂质体包装药物，以减轻毒性，克服耐药性，最大耐受剂量：

300mg/。

II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎。

未报道骨髓抑制及肾毒性。

以下是经过I、II期甚至III期临床试验，因疗效不著或/和难以克服的副反应而淘汰的铂化合物。

1）Tetraplatin（Ormaplatin）：

I期临床出现较严重的神经毒性，在停药后仍加重，且疗效低，故淘汰。

2）Zeniplatin：

II期临床发现骨髓抑制、肾毒性均明显，尤其是肾毒性难以克服。

3）Enloplatin：

活性低，肾毒性明显。

4）NK121：

II期临床试验疗效不佳。

5）DACCP（JM-82）：

疗效不佳，化学结构不稳定。

6）Iproplatin（CHIP，JM-9）：

III期临床疗效差于DDP，毒性超过CBP。

结束语,铂化合物开发已历经40余年，其在恶性肿瘤化疗中的地位持久不衰，而新型药物开发领域仍十分活跃，并不断拓展其应用范围，减轻其毒性反应。

82,谢谢!

83,