最新2621778黛力新消化内科临床试验方案汇总Word文件下载.docx
《最新2621778黛力新消化内科临床试验方案汇总Word文件下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新2621778黛力新消化内科临床试验方案汇总Word文件下载.docx（25页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
胃肠道疾患通过自主神经影响大脑皮层，从而影响机体的情绪和心态。
应激时，促甲状腺释放激素（TRH）和促肾上腺皮质激素增高，使迷走神经兴奋，胃酸分泌增加，引起消化性溃疡的发生。
应激时，中枢神经系统（CNS）通过5－HT、血管活性肠肽（Vip）、P物质、CCK、脑啡肽等双向调节胃肠功能。
应激因素影响胃肠动力、胃的容受扩张性及内脏的敏感性，使患有FD时的水负荷试验（WaterLoadingTest，WLT）有相应的改变。
一些研究试验结果显示，小剂量的抗焦虑、抑郁药物可以显著改善FD的上消化道饱胀、腹痛、消化不良等症状。
但还需要质量较高的临床试验方案来验证其确切疗效，同时联合抗焦虑抑郁药和其它药物（抑酸药或促动力药）的疗效也应扩大验证。
抗焦虑抑郁药黛力新（Deanxit，丹麦灵北制药）是由0.5mg氟哌噻吨和10mg美利曲辛这两种成分组成的合剂。
氟哌噻吨是一种神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。
美利曲辛是一种抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性。
主要用于治疗神经症、植物神经功能紊乱、多种焦虑抑郁状态、多种顽固性和慢性疼痛等。
氟哌噻吨美利曲新对伴有抑郁焦虑状态的FD患者的治疗效果尚未见多中心大规模的报道，其作用机制仍有待进一步探讨。
2．试验目的
课题性质：
伴有焦虑抑郁的其他消化科疾病是否适用黛力新的临床研究
设计原则：
随机、对照、单盲、前瞻性
原则：
设计合理、大样本、多中心的临床研究、方法简单、能说明问题、便于操作、患者易接受依从性高
研究目的：
氟哌噻吨美利曲新对伴有抑郁及焦虑状态的功能性消化不良（FD）的疗效及机制
研究意义：
了解抗抑郁药――氟哌噻吨美利曲新对伴有焦虑、抑郁症状的FD治疗是否有帮助，同时为难治性FD提供新的治疗方案，提高医生对FD的识别诊断技能。
3．1试验总体计划
本试验是开放性对照、单盲、多中心临床试验。
符合入组标准和排除标准的病人，随机分成2组，对照组：
安慰剂联合抑酸药和动力药，试验组：
给予氟哌噻吨美利曲新联合抑酸药和动力药。
疗程8周，治疗前后及间期评估各项观察指标（水负荷试验、胃肠道症状、心理障碍评估等）。
3．2．1研究对象选择
入组本项研究的患者均为功能性消化不良患者伴有抑郁或焦虑状态。
计划入患者为例（治疗组例，对照组例），其中有2/3的患者属于难治性FD（即经过正规的抗酸治疗后仍易反复发作、病程长、抗酸和动力药物效果不佳）。
在个研究中心进行（均为三级甲等医院），每个中心入组患者不得少于例。
登记患者资料：
人口学资料：
包括姓名、性别、年龄。
联系电话、门诊或住院号及入组日期。
诊断：
精神疾病诊断需明确有否抑郁焦虑及其严重度；
躯体疾病诊断指伴有何种躯体疾病。
病史：
包括病程、抑郁发作次数、本次病期、入组前三十天之内抗抑郁剂的使用情况及其它合并用药。
研究者在将患者纳入本研究观察之前，需向患者或患者家属解释该治疗的相关情况，使他们了解相关疾病的特征、转归、治疗情况及可能的选择。
3．2．2入组和排除标准
纳入标准：
1．症状：
①上腹饱胀、早饱、疼痛的患者符合罗马III标准；
②伴有焦虑或抑郁等轻中度心理障碍符合中国精神障碍与诊断标准第三版（CCMD-III）标准，
③难治性FD患者的标准（反复、长期、经常规疗法正规治疗后效果。
具体定义课题组待定）。
2．年龄：
18－60岁（避免年龄差异过大）。
3．性别：
男：
女＝1：
1（国外文献报道男女饮水试验中饮水量不一致，本研究为了避免性别产生的偏依）。
4．药物史：
曾有抗抑郁药物的患者要渡过清洗期（清洗期＝药物半衰期×
5，如某药盐酸氟西汀盐酸氟西汀半衰期为7.2天，此药物的清洗期为35天左右）。
5．医学伦理委员会同意，患者知情同意书（请提供模板）。
排除标准：
1．合并肠易激综合征的FD患者排除；
2．有严重的精神心理异常（抑郁、焦虑、精神分裂、癫痫――患者如果出现幻觉、幻听等请转精神科治疗）
3．内镜、超声、生化等检查排除DU、GU、糜烂性食管炎、肝、胆、胰、结缔组织病、糖尿病、肾病等疾病及同时伴有肠易激综合征（IBS）者；
4．既往做过腹部手术者；
5．过敏史有酒精或药物滥用史；
青光眼等病史；
黛力新过敏的患者及说明书上的各种禁忌症等；
6．任何情况下研究者感觉不适宜进行临床研究的患者；
每个病人是否完成临床试验，均应记录在案，不论由于何种原因而提前终止试验治疗或退出试验都要记录。
患者终止临床研究治疗的原因可归入一下方面：
✧实验室检查异常，发生严重的不良事件
✧因治疗效果不佳，需中断用药者，或换用其它治疗方案者
✧患者病情不能遵医嘱服药或不需要治疗者
✧违反试验方案
✧受试者撤销知情同意书
✧患者迁移或死亡
3．3试验治疗
所有符合入组标准的病人随机进入氟哌噻吨美利曲新（试验组）或安慰剂（对照组）。
分组：
（原则――随机、对照、开放、多中心大样本）。
3．3．1试验组治疗
给予氟哌噻吨（0.5mg）美利曲新（10mg），即黛力新（Deanxit）同时联合抑酸药和动力药。
每日2次，每次1粒，疗程8周。
3．3．2对照组治疗
安慰剂组联合抑酸药雷尼替丁和促动力药吗丁啉（常规量）
试验药品黛力新由丹麦丹麦灵北药物厂生产。
3．3．3其它伴随治疗
患者给予常规促动力、制酸剂、胃粘膜保护剂。
有明显失眠者可用苯二氮卓类如舒乐安定或阿普唑仑1粒睡前30分短期服用。
3．4观察指标
实验前后检测血、尿、粪、电解质、肝肾功能等生化检查，胃镜、肠镜等排除器质性疾病。
分别于实验0、1、2、4、6、8周进行观察指标检测。
3．4．1主要观察指标;
A：
症状：
心理因素的评分――汉密尔顿抑郁量表（HAMD）24项、汉密尔顿焦虑量表（HAMA），附表见
生活质量评分——使用健康相关生存质量量表（SF-36）对疗效进行评价
胃肠道症状———腹部隐痛、胀满、餐后不适、早饱、嗳气、反酸、烧心、厌食等症候群为主要表现，出现的频度和程度分别给1～3分,各条目均按4级评分，0分为无症状，1分为轻度，2分为中度，3分为重度。
每周复诊，完成至少2周的每日及每周FD总体症状表（上腹胀、上腹痛、食欲不振），症状量表由课题组成员制定。
B：
实验操作：
水负荷实验：
水负荷实验[2]实验条件：
空腹状态、体温正常、无情绪波动、清晨、室温25℃和安静的诊查室。
实验对象以100ml/min的速度饮水（矿泉水，品牌统一为‘农夫山泉’），每摄入100ml，对其饱胀、恶心及上腹部疼痛症状的有无和严重程度进行评估，分为0~5分：
0分为无感觉，1分为非常轻微不适，2分为轻微不适，3分为中度不适饱胀，4分为明显不适恶心但尚能忍受，5分为极度不适且难以忍受并呕吐；
到5分时终止实验并记录摄入水量。
每例做两次取平均值作为水负荷量。
胃排空时间延迟：
胃排空延迟被定义为餐后4h至少有36％的胃残留容量，即在餐后6小时仍有少数标志物残留在胃内（胃排空延迟），相反在餐后2小时内即有少数标志物排出胃内（胃排空加快）。
B超方法检测胃液体半排空时间受检者禁食>
12h，晨空腹，取半坐卧位，B超探头置于脐上偏左，确定胃窦、胃体之界面的最大前后径，标记此部位。
患者快速饮温热水500ml，此后每间隔1分钟测定1次，共测定60分钟。
计算胃内残存率，公式为（Dn－Db）/（Da-Db）×
100%，Db为餐前测定的最大径，Da为餐后第一次测定最大直径，Dn为餐后第n次测定值。
当Da＝Dn时，胃内残存率为100%，胃内残存率减少50%时，所需时间为胃液体半排空时间（T1/2）。
3．5随访计划及评估
3．5．1随访计划
研究者将按照试验随访计划对患者进行随访及评估。
如果没有安全性及依从性问题，研究者将按照试验方案要求对病人进行所有的评估。
见附表。
3．5．2疗效评估
评定病情的变化情况，须注明访谈日期，在患者入组时（第0天）及治疗第1、2、4、6，8周时分别进行评分。
1．心理量表评定：
用治疗前后汉密顿抑郁量表（HAMD）、汉密顿焦虑量表（HAMA）减分率判断疗效――HAMD或HAMA积分（治疗前－治疗后）／治疗前积分×
100%=减分率。
减分率＜25％为无效，25－50％为有效，50－75％为显效，＞75％为临床治愈。
2．胃肠道症状积分及改善标准
根据餐后饱胀;
上腹疼痛;
上腹胀气;
嗳气;
早饱;
厌食;
恶心;
呕吐;
反胃出现的频度和程度分别给1～3分,各条目均按4级评分，0分为无症状，1分为轻度，2分为中度，3分为重度。
治疗后积分减少的百分数[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗后积分]减少90%～100%为痊愈;
70%～89%为显效;
30%～69%为有效;
<
30%为无效,以痊愈和显效计算总显效率。
3．生活质量评分
使用健康相关生存质量量表（SF-36）进行评价
4．水负荷试验
0~5分：
3．5．3安全性评估
进行副反应量表（TreatmentEmergentSymptomsScale,TESS）记录――治疗前及治疗后2、4、6周末分别进行TESS评定，并于治疗前后检查血尿粪常规、肝功能、肾功能、电解质、心电图等实验室指标，主要症状和体征也将定期检查。
本研究使用TESS，侧重观察下述不良事件：
恶心、呕吐、头痛、嗜睡和出汗增加。
观察中未列出的不良事件发生，研究者可在不良事件“其它”栏描述。
（如黛力新具有抗胆碱能的作用，可引起青光眼眼压升高等）
如果由可能，每一个不良事件均应按如下描述：
✧持续时间（开始及结束时间）；
✧严重程度（轻、中、重）；
✧和试验药物的关系（怀疑/不怀疑）；
✧采取的措施，及相应的结果。
与不良事件有关的异常实验室检查结果应记录在病例报告中
4、统计方法：
统计软件采用SPSS10.0，所有患者的HAMD/HAMA评分分为对照组和试验组，将试验组治疗前和治疗后的HAMD/HAMA评分及治疗后的试验组、对照组HAMD/HAMA评分进行统计分析，观察是否有统计学意义。
同时对比二组之间显效、有效和无效患者的数量，了解是否有统计学意义。
参考文献：
[1]李增烈.消化不良的临床流行病学.中国实用内科杂志,1995,15
（1）:
5~6
[2]中华内科杂志编委会.慢性胃炎的分类、纤维胃镜诊断标准及萎缩性胃炎的病理诊断标准.中华内科杂志，1983，22（5）：
261.
[3]StridH,NorstromM,SjobergJ,SimrenM,SvedlundJ,AbrahamssonH,BjornssonES.Impactofsexandpsychologicalfactorsonthewaterloadingtestinfunctionaldyspepsia.
[4]BoeckxstaensGE,HirschDP,VandenElzenBD,etal.Impaireddrinkingcapacityinpatientswithfunctionaldyspepsia:
relationshipwithproximalstomachfunction.Gastroenterology.2001,121（5）:
1054-1063.
[5]张明园主编精神科评定量表手册长沙湖南科学技术出版社1998.
课题注意事项：
试验对象就近选择，尽量减少患者试验成本，方便联系，患者联系方式登记，提高患者的合作和依从性。
相关医学教授和制药公司对此临床试验观察项目的培训，和督导作用。
本试验之前还应做正常健康志愿者水负荷试验（每例3次，取其均值，例数>
50例）和胃排空试验（B超检测下液体排空试验，可斟酌）。
5．附表
附表1
罗马III功能性消化不良（FD）的诊断指标
B1．功能性消化不良*
必须包括
1．以下1条或多条：
a餐后饱胀不适，b早饱感，c上腹痛，d上腹烧灼感
并且2．没有可以解释上述症状的功能性疾病。
*诊断前症状出现至少6个月，近3个月满足以上标准。
B1a．餐后不适综合征*
必须包括以下1条或2条：
1．进食正常食量后的出现餐后饱胀不适感，每周至少发生数次。
2．早饱感，抑制了正常进食，每周至少发生数次。
支持诊断的标准：
1．上腹部胀气或餐后恶心或过度打嗝。
2．可能同时存在上腹疼痛综合征。
B1b．上腹疼痛综合征*
必须包括以下所有条件：
1．中等程度以上的上腹部疼痛或烧灼感，每周至少1次。
2．间断性疼痛。
3．不是全腹痛，不位于腹部其他部位或胸部。
4．排便或排气后不能缓解。
5．不符合胆囊或Oddi括约肌疾病的诊断标准。
1．疼痛可能为烧灼样但不包括胸骨后疼痛。
2．疼痛通常由进食诱发或缓解，但也可能在禁食时发生。
3．可能同时存在餐后不适综合征。
附2
访谈频度及观察内容
第0天
第1周
第2周
第4周
第6周
第8周
一般情况
×
病史
HAMD评分
HAMA评分
TESS评分
SF-36评分
药物剂量
合并用药情况
不良事件记录
评定人：
＿＿＿＿评定日期：
＿＿年＿＿月＿＿日治疗第＿＿天
附表3
第1次访谈（用药第0天）
人口学资料
研究者:
＿＿＿＿＿＿填表日期:
＿＿＿＿＿＿
受试者姓名:
＿＿＿＿＿＿联系电话:
性别：
男□女□
年龄：
□□岁
婚姻：
未婚□；
已婚□；
离异□
文化程度：
初中及以下□；
高中及中专□；
大学及以上□
一般临床资料
医院：
＿＿＿＿＿＿门诊号：
疾病诊断：
＿＿＿＿＿＿
总病程：
□□年□□月本次病程：
□□月
发病次数：
□□次
既往重大疾病史：
无□有□注明：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
家族史：
入组前三十天内服用抗抑郁剂：
无□
有□已规律服用：
□□周
换药原因：
其它合并用药：
抗焦虑药□心境稳定剂□
抗精神病药□其它□
诊治记录
用药记录表
药物名称
起始日期
终止日期
日剂量
合并用药记录
无□有□
若有请填写
原因
附表4
汉密尔顿抑郁量表（HAMD）
圈出最适合病人情况的分数
1．抑郁情绪
01234
2．有罪感
3．自杀
4．入睡困难
012
5．睡眠不深
6．早醒
7．工作和兴趣
8．阻滞
9．激越
10．精神性焦虑
11．躯体性焦虑
12．胃肠道症状
13．全身症状
14．性症状
15．疑病
16．体重减轻
17．自知力
18．日夜变化
A.早
B.晚
19．人格或现实解体
20．偏执症状
21．强迫症状
22．能力减退感
23．绝望感
24．自卑感
备注：
总分：
汉密尔顿焦虑量表（HAMA）
1．焦虑心境
2．紧张
3．害怕
4．失眠
5．记忆或注意障碍
6．抑郁心境
7．肌肉系统症状
8．感觉系统症状
9．心血管系统症状
10．呼吸系症状
11．胃肠道症状
12．生殖泌尿系症状
13．植物神经症状
14．会谈时行为表现
附表5
副反应量表（TESS）
评分标准：
0无，1可疑或极轻，2轻度，3中度，4重度
处理：
0无，1加强观察，2予拮抗药，3减少剂量，4减少剂量并予拮抗药，
5暂停治疗，6终止治疗
中毒行为严重度处理
1.中毒性意识模糊□□
2.兴奋或激越□□
3.情感忧郁□□
4.活动增加□□
5.活动减退□□
6.失眠□□
7.嗜睡□□
8.血象异常□□
9.肝功能异常□□
10.尿液异常□□
11.肌强直□□
12.震颤□□
13.扭转痉挛□□
14.静坐不能□□
15.口干□□
16.鼻塞□□
17.视物模糊□□
中毒行为严重度处理
18.便秘□□
19.流涎□□
20.多汗□□
21.恶心呕吐腹泻□□
22.血压降低□□
23.头晕和晕厥□□
24.心动过速□□
25.高血压□□
26.心电图异常□□
27.皮肤症状□□
28.体重增加□□
29.体重减轻□□
30.食欲减退或厌食□□
31.头痛□□
32.迟发性运动障碍□□
33.其它□□
34.其它□□
总评：
A.与本项研究的其他病人相比，治疗所致副反应的严重程度：
无=0轻=1中=2重=3不肯定=4
B.与本项研究的其他病人相比，病人所诉副反应引起的痛苦为：
附表6
健康状况调查问卷（SF—36）
填表说明：
下面的问题是询问您对自己健康状况的看法、您的感觉如何以及您进行日常活动的能力如何。
如果您没有把握如何回答问题，尽量作一个最好的答案，并在第10个问题之后的空白处写上您的建议。
1、总体来讲，您的健康状况是：
非常好很好好一般差
2、跟一年前相比，您觉得您现好多了好一些差不多差一些差多了
在的健康状况是：
健康和日常活动
3、以下这些问题都与日常活动有关。
您的健康状况是否限制了这些活动？
如果有限制程度如何？
有很多有一点根本没
限制限制限制
（1）重体力活动（如跑步、举重物、激烈运动等）
（2）适度活动（如移桌子、扫地、作操等）
（3）手提日杂用品（如买菜、购物等）
（4）上几层楼梯
（5）上一层楼梯
（6）弯腰、屈膝、下蹲
（7）步行1500米左右的路程
（8）步行800米左右的路程
（9）步行约100米的路程
（10）自己洗澡、穿衣
4、在过去四个星期里，您的工作和日常活动有没有因为身体健康的原因而出现以下这些问题？
有没有
（1）减少了工作或其他活动的时间
（2）本来想要做的事情只能完成一部分
（3）想要做的工作或活动的种类受到限制
（4）完成工作或其他活动有困难（如，需要额外的努力）
5、在过去四个星期里，您的工作和日常活动有没有因为情绪（如感到消沉或者忧虑）而出现以下问题？
升级会员 