国家局认证中心GMP疑难解答问.docx

国家局认证中心GMP疑难解答问.docx

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国家局认证中心GMP疑难解答201-300问

201、标题：

关于消毒剂变更的问题

[内容]我公司为一生物制品生产企业，公司计划全面替换现有消毒剂，启用全新的消毒剂品种，请问该类变更是否属于对药品质量存在潜在重大影响的重大变更？

[回复]消毒剂变更对药品质量存在潜在影响，但应不属于报批范围。

你公司应对不同类别产品重新进行清洁验证，根据所涉及的物料合理确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。

同时应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。

202、标题：

如果只进行厂房，没有变更设备，是否可以不用进行产品的工艺验证？

[内容]如果只进行厂房，没有变更设备，是否可以不用进行产品的工艺验证？

[回复]重新搬迁厂房，后重新安装了设备，应当重新进行相关的确认与验证工作包括工艺验证。

203、标题：

关于变更安瓿灭菌柜

[内容]现有小容量注射剂（安瓿）产品采用115度30分钟（F0大于8）脉动蒸汽灭菌柜灭菌，因考虑灭菌温度分布更均匀，想替换为115度30分钟（F0大于8）过热水水浴灭菌柜灭菌，请问：

此变更属于工艺变更，需国向家局审批，还是属于设备变更，直接向省局备案即可？

[回复]此变更不属于工艺变更，但对灭菌性能、产品稳定性等应当在执行内部变更程序时予以分析落实。

204、标题：

关于委托加工GMP认证情况

[内容]有一家企业在委托加工中，在本地未进行生产，整个品种全部生产委托给另外省的药品企业，该品种委托外地生产，生产资料在外地。

我们在本地企业认证检查中，对这个品种如何检查？

检查哪些内容？

检查中异地生产资料包括批生产记录、批检验记录、设备验证记录等需要提供给现场检查组吗？

这种异地生产的资料是否有效？

[回复]《药品生产监督管理办法》及新修订的药品GMP第十一章有明确规定和要求。

205、标题：

关于传送带在D级/一般区之间穿越的问题

[内容]根据新版GMP附录无菌药品的“第三十六条除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。

”

但若为固体制剂，传送完成内包装后的传送带在D级/一般区之间穿越是否可以？

[回复]固体制剂内外包装传送带是否必须断开，在规范中没有明确规定。

因此遇到这种情况需要检查员根据现场实地情况及必要数据综合判断。

你该公司若存在该情况，在检查时应向检查员提供内外包装间的环境对比情况及传送带在洁净区内外循环后的污染情况分析。

206、标题：

关于片剂包衣的批号问题

[内容]一次总混的片剂分几锅包衣的话还算一批吗？

[回复]经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。

对于一次总混的片剂分几锅包衣而得的成品，同时要考虑包衣是否具有特殊用途，如果只是一般性包衣，如薄膜衣，具有均一质量特性，可视为一批；如果是功能型包衣，如：

肠溶衣，则要考虑具体情况来进行是否需要分批。

207、标题：

关于计量器具的校准以及期间核查的问题？

[内容]期间核查是企业必须要做的吗？

列入国家强检目录的计量器具如天平、砝码、压力表、流量计、分光光度计是否一定得送计量机构进行检定，企业自己校准可以吗？

[回复]国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。

期间核查视情况而定，应综合考虑仪器的类别、用途、精度等因素，在相关规程中详细规定核查的周期和接受标准。

208、标题：

关于成品取样的问题

[内容]成品取样是完成所有包装后取样还是完成内包时取样？

另外如果内包完成后过了一段时间才进行外包的话，取样是在外包过程中取样还是内包完成后即可取样？

例如胶囊产品完成泡罩后，存放了一段时间再进行外包装，成品取样检验是泡罩完成后进行还是需要等到外包装进行时再取样检验？

[回复]根据实际情况自行规定，并加以评估并形成操作规程。

209、标题：

B级区域能否设立注射用水点

[内容]我要咨询的问题是：

无菌原料药生产车间B级区域的不锈钢结晶罐，过滤、洗涤干燥机等设备均具备可密闭不漏气、在线清洗、在线灭菌等功能，在上述情况下，B级区域能否设立注射用水点，用于B级区域清洁用水？

若不允许，那么B级区域清洁用水从何处得到？

[回复]此种情况下可以设立注射用水点。

210、标题：

化验室设备验证

[内容]化验室所用的湿热灭菌柜、干热灭菌柜、培养箱、高效液相，每年都由省计量部门进行定期校验。

请问这种情况下我公司是否还需要对上述设备进行验证。

[回复]实验室设备的确认、校验和维护的程度应由实验室根据设备的使用需求确定。

例如，灭菌柜的验证应包括热分布、热穿透试验和微生物挑战试验等，每年的再验证还应包括监控运行数据的资料回顾等；高效液相的校准周期一般为六个月，也可由实验室校准人员按照公司的标准操作规程执行内部校准。

211、标题：

关于GMP电子申报的问题

[内容]我在填好药品GMP认证信息填报后，上传，提示要填写认证前后产能变化情况信息表。

这该如何填写？

如何上报？

[回复]在药品GMP认证申请资料栏目的1.3“GMP认证申请的范围”，点击“选择品种”，按照提示要求选择或者填写所生产的品种后，会显示品种名称和填写产能变化情况的按钮。

212、标题：

GMP认证网上上报问题

[内容]省局认证的固体制剂企业还需要填报国家GMP认证系统吗？

[回复]省局负责的药品GMP认证不需要在中心网站填报药品GMP认证信息。

213、标题：

关于停产期限问题

[内容]（三）理性看待认证，引导结构调整。

各地应引导企业理性看待新修订药品GMP认证的时限，对于年底前已提出申请但没有通过认证检查的无菌药品生产企业，到期后企业先停产，认证通过后即可正常生产销售；

?

?

最后一句“到期后企业先停产”是指2014年1月停产，那么企业13年GMP改造后，申报认证，没有拿到证之前，13年12月31日前可以生产，对吗？

[回复]车间改造后须通过GMP认证方可生产。

214、标题：

年底前改造的车间，改造后拿到证书前能否继续生产

[内容]年底前GMP改造的车间，改造后申请GMP认证，在没拿到证书前能否继续生产，该车间的原GMP证书有效期到13年12月31日

[回复]GMP改造的车间，须取得GMP证书方能生产。

215、标题：

品种更址和GMP认证

[内容]我公司在异地新建的厂房，现新厂房的生产许可证已拿到，要进行GMP认证，但现有品种的生产地址不是新厂址的，这样是否可以认证？

还是需要先品种更址再认证？

[回复]此问题国家食药总局2013年10月29日发文《食品药品监管总局关于药品GMP认证检查有关事宜的通知》（食药监药化监【2013】224号）已有明确要求。

216、标题：

生产车间内包材进入洁净区可以和原辅物料同一通道吗

[内容]生产车间内包材进入洁净区可以和原辅物料同一通道吗？

内包材进入没有设专门的独立通道可不可以和原辅料通道同一个？

比如PVC、铝箔等内包材可不可以通过原辅料脱外包及原辅料入口进入洁净区

[回复]企业如果采取此种方式，应采取足够有效的防止污染和交叉污染的措施。

217、标题：

中药饮片电子申报材料

[内容]我们单位是中药饮片生产厂家，属于新车间首次认证，我们计划在九月底之前申报GMP认证，我们需要填报电子申报才来哦吗？

[回复]由国家总局负责的药品GMP认证需要申报企业在药品认证管理中心网站填报药品ＧＭＰ认证信息；由省级局负责的药品ＧＭＰ认证不用填报。

218、标题：

滴眼剂产品是否需做培养基模拟试验

[内容]我公司滴眼剂产品为液体滴眼剂，为无菌药品，生产灌装条件设计为B级下的A级，请问老师要不要做培养基模拟灌装试验，如果要做，有三种规格产品且用三种不同规格瓶子是否应每个规格都做吗？

[回复]按照GMP要求，只要采用无菌生产工艺进行生产，就需要进行培养基模拟灌装试验。

是否每个规格的瓶子都进行，企业需要跟据实际情况评估，但必须考虑最差条件。

219、标题：

GMP检查整改报告

[内容]请问上传电子版的GMP整改报告是只传报告正文部分还是包括附件。

[回复]企业提交的整改报告包括：

纸质版整改报告、与纸质材料完全一致的电子版整改材料。

220、标题：

关于GMP现场检查生产的三批产品是否可以上市销售问题

[内容]我公司为GMP首次认证，GMP现场检查时生产了三批产品，取得GMP证书后这三批产品是否可以上市销售？

此情况由哪个法规或其他规定？

如可以上市销售，是否特别的管理流程？

[回复]此问题已有过多次询问，但该问题超出了我中心职能，请咨询当地药品监督管理部门或总局药化监管司。

221、标题：

GMP认证电子申报

[内容]认证申请资料方面

1.3的第二项，最近一次药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书），

我公司为几条生产线一起申报，各生产线都曾经过GMP认证，如何填呢。

尝试了只能填一次的。

此项无上传附件项，可否将附件在上一项上传。

3.3关键人员、主要技术人员信息表项，由于人员较多，可否不网上填，然后以上传附件形式填报。

[回复]1.多条生产线一起申报，以这几条生产线中最近的一次GMP认证检查的情况进行填报，将检查结果和整改情况填入文本框内，不用上传附件。

2.关键人员和技术人员信息表，如果人员较多，可以在系统中填写1-2项，其余以附件形式上传。

222、标题：

关于生物制品与化学冻干制剂共线生产的问题

[内容]我公司主要产品是一生物制品（重组产品），其主要生产工艺为大肠杆菌经发酵、纯化得到原液，原液再经配制、灌装、冻干而得成品。

其中，原液生产为独立的车间，设备、设施均为专用，而其制剂生产部分，即配液、灌装、冻干等工序，在保证其配液系统、灌装组件等与药品直接接触的设备、工器具均产品专用的前提下，是否可以与其它工艺相同的化学药品冻干制剂共用冻干生产线？

[回复]多产品共用厂房、生产设施和设备的情况需要企业自行评估。

应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，并有相应评估报告。

可行性评估考虑因素可参考：

SFDA:

药品GMP问答

（一）,

223、标题：

与药品直接接触的内包材如何委托检验

[内容]我公司购进的内包材，按照国家标准检验时部分项目不能全检，需进行委托检验。

在委托检验时是否能够委托药品生产企业或内包材生产企业进行检验。

[回复]可以。

应注意对方必须有检测的能力，工作可以委托，但责任不能委托，审核放行依然由你企业负责。

224、标题：

中间产品的检验结果用于成品的质量评价

[内容]新版GMP第一百六十六条规定外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。

我想问的是：

象颗粒剂待封装颗粒、液体制剂调整好总量后的待灌装药液、胶囊剂待填充粉、片剂待压片颗料这些中间品，如果制定了含量测定项目，成品是不是可以不再检测含量了，如果成品规定的是每袋或每支含量，则直接乘以平均装量，这样做是不是符合GMP要求？

[回复]中间产品/待包装产品的质量控制，是为确保产品符合有关标准，而对生产工艺过程加以监控以便在必要时进行调节而做的各项检查。

它与成品放行是有本质区别的，即便二者的检验方法相同、检验结果相近，也不能相互取代。

另外，二者的检验方法可相同，但中间控制限度通常比放行标准严格；检验方法也可能不同，例如中间控制用崩解时限，放行用溶出度。

以待包装颗粒为例，颗粒在包装前后代表不同的工艺步骤，含量也会有变化；另外包装前后的包装形式不同，取样方式也就不同。

因此，不能用中间品的含量替代成品的含量（即便结果数值一样），也不能用中间品含量的结果数值来计算标示量%。

225、标题：

关于加兑细料的问题

[内容]我们是中药生产企业，细料（指投料时是细粉，或因含挥发性成分需单独处理的物料）多年来都是在粉碎后、混合前按处方中的比例，重新计算后进行投料，但最近有人说这样不行了，原因是《药典》凡例第三十二条规定“制剂处方中规定的药量，系指正文（制法）项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量”，如果按此规定理解，在混合前加入的细料数量就不需重新计算了，直接按处方量投料，但问题是处方中各组分的比例发生了改变，我们到底应怎样执行呢？

[回复]按你企业注册时批复的工艺规程进行操作，与药典冲突的以注册批文为准。

226、标题：

申请书电子文档

[内容]国家局新发布的申请书与老的申请系统中的申请书内容不一样，我们是不是新、老申请书都要填写并提供2套吗？

申请书电子档还是老系统的吗？

[回复]您是否指药品GMP认证？

申请药品GMP认证请按受理单位的要求填写申请书并提供相关资料，具体要求请咨询受理单位。

认证受理后，在药品认证管理中心网站药品GMP认证信息填报系统中填报有关信息。

227、标题：

小容量注射剂产品批号编制问题

[内容]我公司有三个非最终灭菌小容量注射剂车间,1车间有4条洗灌封联动线,2个水浴式灭菌柜;2车间有4条洗灌封联动线,2台水浴式灭菌柜;3车间有4条洗灌封联动线,3台水浴式灭菌柜。

新版GMP附录1第六十条除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：

（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；

请问：

1、产品批号编制时，是否需要体现联动线代号？

2、是否需要体现灭菌柜代号？

同一灭菌柜，灭菌2锅以次时，是否需要体现灭菌柜次代号？

[回复]对于批号的编制，要能够完全追述出配液罐、灌装线、灭菌柜次编号。

具体的批号编制方式应能通过文件和实物进行关联和追述，以便上市前后出现问题时可调查、追溯。

228、标题：

是否可行

[内容]我是一个无菌制剂生产企业，有小容量剂、冻干粉针，因为改造的问题、验证的问题，2013年12月31日前完成有些困难，所以想推迟到14年的1月份进行GMP认证的资料申报，是否可行，还是一定要在2013年的12月31日前申报

[回复]何时申报由企业自己决定。

229、标题：

请问:

D级洁净区内饮用水使用的规定

[内容]本公司2005年建成的D级洁净厂房（非无菌原料药精烘包）内，其一更洗手用水、洁具清洗用水、洗衣间（包括洁净服清洗）用水、容器具初洗用水都设置了饮用水管道，并在洁具清洗间、洗衣间、容器具清洗间同时设置了纯化水管道；饮用水主要用于洗手、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服初洗等，设备和容器具清洗用水都规定规定使用纯化水，在设备安装点只设置清洗用的纯化水管道。

请问:

这种设置是否符合2010年版药品GMP要求，是否需要在申请2010年版药品GMP认证前拆除饮用水管道?

期待您的回答。

[回复]根据上述描述，你公司饮用水的设置应不违反药品GMP原则，D级洁净区可引入饮用水，但必须保证与药品直接接触的设备、工器具等，其最终淋洗水应为纯化水。

230、标题：

中药饮片异地新建问题

[内容]我公司为中药饮片生产企业，因企业发展需要，已在本地征地，准备异地新建一个中药饮片车间，请问目前法规规定需要履行那些程序？

比如：

省局预先核准通知书---当地办营业执照----药品生产许可证----GMP认证，还是有新规定？

[回复]饮片企业许可证及GMP认证均由当地省局办理，请咨询当地省局。

231、标题：

微生物限度实验室的空调系统PQ

[内容]目前工厂在建立阶段，微生物限度实验室的空调系统尚在进行PQ，但是限度室内部的层流台已经完成PQ并符合要求，请问此时是否可以开展微生物限度方法学的验证工作？

[回复]微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行。

开展方法学的验证工作前，应对实验室和隔离系统进行洁净度验证。

232、标题：

小容量注射剂产品批号编制问题

[内容]我公司新建非最终灭菌小容量注射剂生产车间内配备4条洗烘灌联动生产线，2台水浴灭菌柜（采用流通蒸汽消毒补充手段，与注册工艺保持一致）。

请问产品亚批号编制时需要区分灌封联动线、灭菌柜代号、灭菌锅次代号吗？

谢谢

[回复]以上问题为重复提问，之前已做回答。

233、标题：

中药注射剂提取物醇沉使用食用酒精符合要求吗？

[内容]中药注射剂提取物醇沉使用食用酒精符合要求吗？

[回复]中药注射剂提取物醇沉使用食用酒精是否符合要求，应根据你的产品注册标准而定。

产品研发注册时若使用的是食用酒精，则批准后还应继续使用食用酒精生产；产品研发注册时若使用的是药用酒精，则批准后生产就应使用药用酒精。

234、标题：

检验方法验证

[内容]目前我们工厂在建立阶段，微生物限度实验室的空调系统尚在进行PQ，但是限度室内部的层流台已经完成PQ并符合要求，请问此时是否可以开展微生物限度方法学的验证工作？

[回复]微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行。

开展方法学的验证工作前，应对实验室和隔离系统进行洁净度验证。

235、标题：

利用非终端灭菌生产线生产终端灭菌产品的可行性问题

[内容]F0<8的非终端灭菌生产线，生产线上有一台灭菌柜，该生产线已通过GMP认证，证书中注明：

非最终灭菌生产线。

请问该生产线可用于生产最终灭菌的无菌制剂吗？

灭菌柜可以满足最终灭菌需要的。

[回复]药品生产线应严格按照该生产线所获得的药品GMP认证证书标示内容进行相关生产活动。

贵企业该生产线所获得的药品GMP认证有效证书已注明：

非最终灭菌生产线。

因此该生产线仅限于生产非最终灭菌工艺的药品，禁止生产最终灭菌工艺的无菌制剂。

236、标题：

确认与验证

[内容]化验室的湿热灭菌柜、干热灭菌柜、培养箱已经通过省计量局校验合格，请问这种情况下是否还需要进行验证？

[回复]计量校验与验证是不同的意义，验证是证明设备能正常运行并达到预期结果的活动。

237、标题：

湿热灭菌工艺残存概率法F0范围

[内容]按新的灭菌工艺验证指导原则标识残存概率法湿热灭菌要求F0范围为8-12.。

想咨询您是否必须保证产品冷点的F0在这个范围内？

对热点的F0是否有要求？

[回复]待灭菌物品或产品放入灭菌柜内任何位置都应满足相应的灭菌参数要求。

238、标题：

种子库的GMP审查

[内容]我们的产品是用酵母工程菌生产的蛋白质生物制品，我们采用的管理是两级管理，即主种子库和工作种子库，已通过CDE老师审批通过，并已拿到生产批件。

对于两级的种子库管理，能符合GMP的审查要求吗？

有没一定要求需要三级管理？

[回复]对于生产过程中使用到菌毒种的生物制品，其对种子批的管理，应严格按照国家局批准的制造检定规程和2010版药典“生物制品生产鉴定用菌毒种管理规程”的规定执行。

239、标题：

药包材取样

[内容]请问各位专家，药包材的取样量和取样规则有相关规定吗？

[回复]目前可参考GB2828-2012《计数抽样检验程序》或ZBC10001-89来制定你企业自己的取样规程。

国家局即将发布实施《新版GMP附录取样》，请关注国家局网站。

240、标题：

文件签名

[内容]请问：

文件起草、审核、批准人只签名没有体现职务可不可以？

[回复]最好体现出部门和职务

241、标题：

D级洁净区内清洗用要求

[内容]请问:

在生产非无菌原料药的D级洁净区内清洁用水是否可以设置饮用水管?

本公司在2005建成的某精烘包内的一更洗手用水、洗衣用水（包括洁净服清洗）、容器具初洗用水都设置了饮用水管；容器具清洗间和洗衣间同时设置了纯化水，清洗在线设备都使用纯化水。

我们的洁净区和工艺验证结果都显示能符合要求。

我们是否需要在申请新版GMP认证前拆除饮用水管道。

[回复]可以设置饮用水管道，但需对其进行管理。

242、标题：

采用这几类抗生素作为原料生产产品时，需要单独的厂房和设施吗？

[内容]采用这几类抗生素作为原料生产产品时，需要单独的厂房和设施吗？

其中有：

硫酸新霉素（属于氨基糖苷类抗生素）、硫酸多粘菌素B和杆菌肽（后两者属于多肽类抗生素）。

它们属于下述各类吗？

1.高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）

2.β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品

3.某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品

[回复]企业应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。

企业应根据上述品种的结构、毒性、活性、致敏性等判断产品属于哪类产品。

243、标题：

请问:

D级洁净区内饮用水使用的规定

[内容]本公司2005年建成的D级洁净厂房（非无菌原料药精烘包）内，其一更洗手用水、洁具清洗用水、洗衣间（包括洁净服清洗）用水、容器具初洗用水都设置了饮用水管道，并在洁具清洗间、洗衣间、容器具清洗间同时设置了纯化水管道；饮用水主要用于洗手、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服初洗等，设备和容器具清洗用水都规定规定使用纯化水，在设备安装点只设置清洗用的纯化水管道。

请问:

这种设置是否符合2010年版药品GMP要求，是否需要在申请2010年版药品GMP认证前拆除饮用水管道?

[回复]你公司的饮用水设置情况不违背GMP，不需拆除饮用水管道。

饮用水可用于一更洗手、容器具初洗用水、洁具清洗用水、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服初洗等。

244、标题：

尘埃粒子检测数据打印时间问题？

[内容]1.由于采用大功率的28.3L/min的尘埃粒子计数器，对于检测数据需要每个点测试完就马上打印数据？

是否可以将采样完数据先存储，最后面统一打印？

2.对于打印方式，是否需要每个点单独打印？

还是可以汇总打印？

[回复]1、尘埃粒子计数器检测数据打印的时间形式企业可根据具体情况而定，每个点测试完马上打印或将采样完数据先存储，最后面统一打印均可。

2、对于打印方式，即使汇总打印也应体现出每个点的数据情况。

245、标题：

GMP申请资料中关于认证申请书的填写

[内容]我公司现有迁址新建厂区，准备报认证申请资料，在《药品GMP认证申请书》中关于固定资产原值、固定资产净值、上年工业总产值、销售收入等四个项目是否需要进行填写？

我公司原厂区上年正常生产销售，新厂区刚刚建成等待认证。

[回复]对于像国家局申请新修订药品GMP认证检查的企业，《药品GMP认证申请书》的填写请按照申请书的“填报说明”进行。

246、标题：

生产线的划分

[内容]小容量注射剂一套配制系统，两套灌装设备，一套灭菌设备，这样的设计可不可行？

如可行，申报药品GMP认证时按一条线还是两条线？

[回复]GMP规定：

大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯。

上述设计必须考虑产品的均质性和可追溯性，以及两