疫苗生产流通管理规定征求意见稿.docx

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疫苗生产流通管理规定征求意见稿

疫苗生产流通管理规定（征求意见稿）

附件疫苗生产流通管理规定（征求意见稿） 目录第一章总则第二章持有人主体责任第三章疫苗生产管理第四章疫苗流通管理第五章疫苗变更管理第六章疫苗监督管理第七章附则第一章总则第一条【目的与依据】为加强疫苗上市后监督管理，保证疫苗质量，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》及《药品经营监督管理办法》等有关法律、法规、规章，制定本规定。

第二条【适用范围】在中华人民共和国境内从事疫苗生产、流通及其监督管理活动适用本规定。

疫苗生产活动是指疫苗上市许可持有人（以下简称持有人）按照药品生产质量管理规范要求，为生产出符合预定用途和注册标准的疫苗，所开展的所有活动的总称。

疫苗流通活动是指持有人及相关主体，按照药品经营质量管理规范、疫苗储存和运输管理规范等规定，所开展的疫苗销售、储存、运输等所有活动的总称。

第三条【总体要求】从事疫苗生产、流通活动，应当遵守疫苗和药品的有关法律、法规、规章、标准、规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

第二章持有人主体责任第四条【持有人主体责任】国家对疫苗实行上市许可持有人制度。

持有人对疫苗的安全性、有效性和质量可控性负主体责任，依法依规开展疫苗上市后生产、流通、药物警戒等环节风险管理活动，并承担相应责任。

第五条【相关主体责任】其他与疫苗生产相关的主要原材料、辅料和包装材料供应商以及疫苗供应过程储存、运输等相关主体依法承担相应环节的责任。

第六条【关键人员职责】持有人的关键人员应当明确职责。

法定代表人/主要负责人：

负责确立质量方针和质量目标、提供资源保证生产、流通、药物警戒活动持续符合相关法规要求，保证质量管理部门独立履行职责，对疫苗产品全面负责。

生产管理负责人：

负责本企业疫苗产品生产活动的组织和实施，确保按照批准的工艺组织生产。

对生产过程的持续合规负主要责任。

质量管理负责人：

负责组织建立企业质量管理体系并确保体系能够持续良好运行。

对疫苗产品质量负主要责任。

质量受权人：

负责疫苗产品放行，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、批准的工艺和标准要求。

对放行的产品质量负主要责任。

第七条【关键人员要求】持有人的生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有医学、药学、生物学等相关专业本科及以上学历（或中级以上职称），具有5年及以上从事生物制品领域生产质量管理经验，并能够在生产、质量管理中履行职责，承担相关责任。

持有人负责疫苗流通质量管理的负责人应当具有医学、药学、生物学等相关专业本科以上学历，或具备中级以上专业技术职称及3年以上从事疫苗管理或技术工作经历，并符合《药品经营质量管理规范》中质量负责人的有关资质要求，能够在疫苗流通质量管理中履行职责，并承担相关责任。

持有人的法定代表人、主要负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人，负责疫苗流通质量管理的部门负责人应当有良好的信用记录，药品严重失信人员不得担任上述职务。

第八条【持有人质量体系】持有人应当根据相关法律法规、规章、技术标准、质量规范等要求，建立完整的疫苗质量管理体系，定期对质量管理体系的运行情况开展自检并持续改进； 对疫苗生产、流通的相关主体质量体系进行审核和监督。

不断完善上市后疫苗生产、流通质量体系。

持有人应按照规定，对原辅料、储存配送服务等供应商进行定期审核，确保供应商满足疫苗生产、流通的相关要求。

第九条【上市后管理】持有人应当根据相关法律法规以及质量规范等要求，建立药物警戒体系，设立专门机构，配备专职人员，主动收集、跟踪分析疑似预防接种异常反应，并及时采取风险控制措施。

持有人应对药物警戒体系运行情况开展自检并持续改进。

持有人应制定并实施疫苗上市后风险管理计划，开展疫苗上市后研究，对疫苗的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确认，对已上市疫苗的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。

第十条【质量风险管理】持有人应当对疫苗生产流通全过程开展质量风险管理，对质量体系运行过程中可能存在的风险进行风险识别、评估、控制、沟通，采取有效预防控制措施，及时开展风险回顾直至风险关闭。

第三章疫苗生产管理第十一条【严格疫苗准入】国家对疫苗生产实施严格准入制度，严格控制新开办疫苗生产企业。

新开办疫苗生产企业，除符合疫苗生产企业开办条件外，还应当符合国家疫苗行业主管部门的相关政策。

第十二条【生产许可申请】持有人自身应当具备疫苗生产能力。

从事疫苗生产活动时，应当按照《药品管理法》《疫苗管理法》及《药品生产监督管理办法》规定的条件，按照药品生产许可管理规定程序，向生产场地所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提交药品生产许可申请材料。

第十三条【委托生产】持有人申请委托疫苗生产，应当经国家药品监督管理局批准。

接受疫苗委托生产应为经批准的疫苗生产企业。

应当至少满足以下条件之一的持有人，可向国家药品监督管理局申请疫苗委托生产：

（一） 国家工信部门疫苗储备需要；  

（二） 国家卫生健康部门对疾病预防、控制急需的疫苗；  申请疫苗委托生产的，国家药品监督管理局按照《药品注册管理办法》第七十八条第一款“药品生产过程中的重大变更”进行审批。

第十四条【生产过程控制】持有人应当建立完整的生产质量管理体系，保证每批产品均能按照批准的工艺组织生产，产品符合质量标准及注册批准要求。

生产过程中应当持续加强物料供应商管理、变更控制、偏差管理、产品质量回顾分析、产品稳定性考察等工作。

采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。

对于无法采用在线采集数据的人工操作步骤，应将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯。

第十五条【生物安全管理】持有人应当按照国家有关生物安全管理法律法规、生物制品生产检定用菌毒种管理规程等建立完善生物安全管理制度体系； 应当对包括生物原材料、辅料、生产制造过程、检定等整个疫苗生产活动的生物安全进行评估，并采取有效的控制措施。

第十六条【停产报告制度】持有人因工艺升级、搬迁改造等原因，计划停产3个月以上的，应当在停产3个月前，向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；  持有人常年生产品种因设备故障等突发情况导致无法正常生产，预计需停产1个月以上的，应当在3日内向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。

第十七条【停产后恢复生产】持有人在疫苗长期停产（正常周期性生产除外）恢复生产时，应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，省、自治区、直辖市药品监督管理部门结合日常监管情况进行风险评估,在必要时可对恢复生产的品种开展现场检查。

第十八条【风险报告制度】持有人在生产、流通管理过程中，发现重大偏差及重大质量问题或事故可能会影响疫苗产品质量的，应当立即向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。

报告至少包括以下内容：

（一）重大质量问题或事故的详细情况；  

（二）涉及产品的名称、批号、规格、数量、流向等信息；  （三）已经或可能产生的不良影响；  （四）已采取的紧急控制或处置措施；  （五）拟进一步采取措施；  （六）应当说明的其他情况。

第十九条【年度报告制度】持有人应当建立年度报告制度，年度报告至少应当包括疫苗生产和批签发情况、关键人员变更情况、生产工艺和场地变更情况、原辅料变更情况、关键设施设备变更情况、销售配送情况、疑似预防接种异常反应情况、年度质量回顾情况、风险管理情况、接受检查和处罚情况等。

持有人应当在每年6月底前将上年度的年度报告书面报告国家和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。

第四章疫苗流通管理第二十一条【疫苗的销售主体】持有人应当按照采购合同的约定，向疾病预防控制机构销售疫苗。

向我国出口疫苗的境外疫苗持有人应当在我国境内指定一家代理机构，统一销售该持有人进口的全部疫苗，代为履行持有人的相关义务，并承担责任。

该机构应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。

第二十二条【疫苗的销售要求】持有人在销售疫苗时，应当同时提供加盖其印章的批签发证明复印件或者电子文件； 销售进口疫苗的，还应当提供加盖其印章的进口药品通关单复印件或者电子文件。

持有人应当按照规定，建立真实、准确、完整的销售记录，销售记录应当至少包含产品通用名称、批准文号、批号、规格、剂型、有效期、采购方、销售数量、单价、金额、销售日期和持有人信息等，委托储存、运输的，还应当包括委托储存、运输企业信息，并保存至疫苗有效期满后不少于五年备查。

第二十三条【配送疫苗要求】持有人、疾病预防控制机构自行配送疫苗，应当具备疫苗冷链储存、运输条件，符合疫苗和储存运输管理规范的有关要求，并对配送的疫苗质量依法承担责任。

持有人与疾病预防控制机构签订的采购合同中应当明确实施配送的企业、配送方式、配送时间和收货地点。

第二十四条【委托配送疫苗要求】持有人可委托具备药品经营质量管理规范冷藏冷冻药品运输、储存条件的企业配送、区域仓储疫苗。

持有人应当对疫苗配送企业的配送能力进行评估，严控配送企业数量，保证配送过程持续符合法定要求。

持有人在同一省、自治区、直辖市选取疫苗配送企业原则上不得超过2家。

接受委托配送的企业不得再次委托。

第二十五条【委托配送场地报告】持有人委托配送疫苗时，应当及时将委托配送疫苗品种信息及受托储存、运输企业配送条件、配送能力及信息化追溯能力等评估情况分别向持有人所在地和接收疫苗所在地省级药品监督管理部门报告。

疾病预防控制机构委托配送企业分发疫苗的，应当向同级药品监督管理部门和卫生健康部门报告。

受托储存、运输企业应当符合《药品管理法》《疫苗管理法》及药品经营质量管理规范等有关规定，并具信息化追溯能力。

第二十六条【追溯要求】持有人、疾病预防控制机构和接种单位相关方应当按照国家有关药品追溯体系建设要求，如实记录疫苗销售、储存、运输、使用信息，实现最小包装单位从生产到使用的全过程可追溯。

疫苗配送企业应当按持有人要求,真实、完整地记录储存、运输环节信息。

第二十七条【特殊需求的疫苗】疫苗非临床研究、临床研究及血液制品生产等特殊情形所需的疫苗，可直接向持有人采购，持有人和相关使用单位应严格管理，并做好相关记录，确保疫苗销售、使用可追溯。

第五章疫苗变更管理第二十八条【变更管理基本原则】持有人应当以持续提升产品的安全性、有效性和质量可控性为原则，对上市产品进行质量跟踪和趋势分析，改进生产工艺，提高生产过程控制能力，持续提升质量控制标准，提升中间产品和成品的质量控制水平。

第二十九条【生产工艺变更】持有人已上市疫苗的生产工艺发生变更时，应当进行研究和验证，充分评估变更对疫苗安全性、有效性和质量可控性的影响，根据生物制品上市后变更研究指导原则、疫苗上市后生产工艺变更研究技术指导原则等相关规定确定变更分类，并按照《药品注册管理办法》的规定程序向药品监督管理部门提出补充申请、备案或报告。

第三十条【场地变更】持有人已上市疫苗生产场地发生变更时，按照《药品注册管理办法》第七十八条第一款“药品生产过程中的重大变更”，向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请并经批准后，按照《药品生产监督管理办法》的规定，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行许可证变更的批准。

境外持有人生产场地变更时，应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。

第三十一条【车间/生产线变更】持有人已上市疫苗在已批准的生产场地新增车间及生产线的（如改建或扩建生产车间/生产线），持有人应当根据生物制品上市后变更研究指导原则确定变更分类，如确定为中等变更的，应当向省、自治区、直辖市药品监管部门提出备案申请； 如确定为重大变更的，持有人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。

第三十二条【关键设施/设备变更】持有人已上市疫苗关键生产设施设备发生变更的，应进行充分的风险评估，并进行适当的验证，不对产品质量产生重大影响的，应当向省、自治区、直辖市药品监管部门提出备案申请； 如变更会对产品质量产生重大影响的，持有人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。

第三十三条【细胞库、种子库变更】持有人已上市疫苗生产用菌毒种库和细胞库（工作库除外）变更的，申请人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请，必要时还应当开展临床试验。

其中季节性流感类疫苗按照WHO公布的当年流行株进行的毒株变更，企业开展相关研究工作，同时更新说明书并向省局备案。

第三十四条【变更报告】经评估，不会对疫苗产品的安全性、有效性和质量可控性产生影响的其他类变更，持有人应当在年度报告中报告。

第三十五条【变更时限管理】持有人应当在完成评估论证和考察研究，需要批准的，经过国家药品监督管理局或省、自治区、直辖市药品监督管理部门审核批准后，方可实施变更投入上市产品的生产，未经批准不得擅自变更。

第三十六条【变更检查】持有人发生重大生产工艺变更、生产场地变更、车间/生产线变更等情形的，应当进行药品生产质量管理规范符合性检查； 其他变更，由省局根据风险管理原则确定是否开展药品生产质量管理规范符合性检查。

报国家药品监督管理局药品审评中心补充申请事项，如需进行注册现场核查的，由国家局审评中心通知核查中心，告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和持有人。

核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门，同步开展药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范符合性检查； 不需要进行药品注册现场核查的，国家局审评中心告知持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和持有人，由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展药品生产质量管理规范符合性检查。

第六章疫苗监督管理第三十七条【监管事权】国家药品监督管理局主管全国疫苗监督管理工作。

负责制定疫苗生产流通监督管理的规章制度和规范、标准和指南并监督指导实施； 组织开展疫苗巡查和抽查； 督促指导疫苗批签发管理工作； 会同卫生健康部门制定统一的疫苗追溯标准和规范，建立全国疫苗电子追溯体系，实现疫苗全过程信息可追溯。

省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内疫苗生产流通监督管理工作。

负责疫苗生产和流通环节相关许可和备案事项； 负责制定年度疫苗生产、配送企业监督检查计划并开展监督检查； 向疫苗生产企业派驻检查员； 负责本行政区域内属地药品检验机构的疫苗批签发管理工作； 配合同级卫生健康部门开展疫苗预防接种异常反应监测和调查； 指导市、县负责药品监督管理的部门开展疫苗预防接种环节的疫苗质量监督管理工作。

市、县负责药品监督管理的部门负责本行政区域内疫苗预防接种环节的疫苗质量监督管理工作； 配合卫生健康部门实施疫苗异常反应监测、报告； 完善质量信息通报机制和联合处置机制。

第三十八条【跨省监管责任】省、自治区、直辖市药品监督管理部门承担本辖区内疫苗生产流通活动的监督管理职责，对辖区内持有人开展委托生产或委托配送的受托方进行监督管理，委托方所在地的省、自治区、直辖市药品监督管理部门配合开展监督管理工作，必要时双方可开展联合检查。

第三十九条【技术机构责任】药品监督管理部门依法设立或指定的专业技术机构，承担疫苗上市后检查、批签发检验检测、疑似预防接种异常反应监测与安全评价等技术工作。

（一）药品检查机构负责组织起草疫苗上市后检查管理规定、检查指南，并依职责开展疫苗检查工作。

（二）药品审评机构负责起草疫苗上市后变更的有关规定和指导原则，并依职责开展疫苗上市后变更的技术审评工作。

（三）药品评价机构负责起草疫苗上市后监测和安全性评价有关规定和指导原则，并依职责开展疫苗上市后监测和安全性评价技术工作。

（四）疫苗批签发机构应当将疫苗批签发发现的重大质量风险及时通报相关药品监督管理部门，接到报告的部门应基于风险启动疫苗检查、稽查或质量安全事件调查。

（五）信息管理机构负责疫苗追溯协同服务平台、疫苗安全信用档案建设和管理，对疫苗生产场地进行统一编码。

（六）上述疫苗监管专业技术机构应当承担按照法规、规范、规程和标准开展相关技术活动，并对技术监督结果负责。

（七）各级药品监管部门及其技术机构应当建立上下互通、左右衔接的疫苗沟通协调合作机制。

在疫苗现场检查、异常反应监测及批签发等过程中，及时沟通信息和通报情况； 发现重大产品质量风险、严重不良反应的，应当立即采取有效措施控制风险。

（八）上级专业技术机构应当对下一级技术机构质的量体系建设和业务工作进行指导。

第四十条【检查方式】药品监督管理部门实施疫苗上市后监督检查，除遵从《药品生产监督管理办法》《上市后药品检查管理规定》一般规定外，还应当开展以下方式的检查：

（一）国家药品监督管理局组织国家疫苗检查中心对在产的疫苗生产企业开展巡查，并加强随机抽查；  

（二）省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当对本行政区域的疫苗生产企业、配送企业开展监督检查，并配合国家药品监督管理局做好疫苗巡查和抽查工作； 对疫苗配送企业、同级疾病预防机构开展监督检查； 必要时对疫苗生产、流通等活动提供产品或者服务的单位进行延伸监督检查。

（三）市、县负责药品监督管理的部门对疫苗预防接种环节开展质量监督检查。

第四十一条【检查要求】省、自治区、直辖市药品监督管理部门在对持有人开展监督检查时，应当按照质量风险管理的原则制定检查计划，根据既往现场检查情况、上市许可变更申报情况、上市后质量抽检情况、疫苗制品批签发情况、疫苗疑似预防接种异常反应信息、产品召回信息等进行风险评估，制定检查计划。

制定检查计划应考虑检查频次、检查范围、重点内容、检查时长及检查员的专业背景等。

第四十二条【派驻检查】省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当向本行政区域内每家疫苗生产企业至少派驻两名检查员。

派驻检查员应当做好以下检查工作：

（一） 按要求完成省、自治区、直辖市药品监督管理部门制定的检查任务，及时向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告监督检查情况，并提出监管建议；  

（二） 对省、自治区、直辖市药品监督管理部门检查发现的缺陷项目，督促企业按期整改，对整改情况进行核实；  （三） 发现企业违法违规线索时，立即报告派出部门，并配合监管部门收集证据；  （四） 完成省、自治区、直辖市药品监督管理部门交办的其他事项。

第四十三条【检查频次】国家药品监督管理局每年对持有人开展一次疫苗巡查； 省、自治区、直辖市药品监督管理部门每年对持有人及其委托生产企业检查两次，其中至少包含一次药品质量管理规范符合性检查，每年对疫苗配送企业、同级疾病预防控制机构检查一次； 市县负责药品监督管理的部门每年对同级疾病预防控制机构、疫苗接种单位检查一次。

如发现可能对疫苗质量产生重大影响的线索，各级药品监督管理部门可以随时开展有因检查。

第四十四条【检查结果处置】检查结束后，负责检查的机构应当对检查结果进行评估，作出检查结论，并形成审核报告。

检查发现持有人存在缺陷项目的，由所在地药品监督管理部门依职责督促持有人开展整改，整改完成后应当核实整改情况。

检查发现持有人存在重大质量隐患或风险的，所在地药品监督管理部门依职责应当立即采取相应行政处理措施控制风险，并及时报告国家药品监督管理局。

检查发现持有人存在违法违规行为的，由所在地药品监督管理部门依职责开展调查，按照《药品管理法》、《疫苗管理法》依法处罚，处理结果按规定向国家药品监督管理局报告。

检查发现持有人、疫苗配送企业、疾病预防控制机构、接种单位存在违反疫苗储存、运输管理规范并可能影响疫苗质量的，所在地药品监督管理部门应当责令其暂停疫苗配送或分发，并通报同级卫生健康主管部门，督促相关单位进行整改。

整改完成后，经所在地药品监督管理部门检查符合要求的，方可恢复疫苗配送或分发。

检查发现持有人、疫苗配送企业存在违法违规行为的，由所在地药品监督管理部门依职责开展调查，按照《药品管理法》《疫苗管理法》依法处罚，处理结果按规定向国家药品监督管理局报告。

第四十五条【疫苗召回】持有人应当按照《药品召回管理办法》的规定，建立完善的药品召回管理制度，收集疫苗安全的相关信息，对可能具有安全隐患的疫苗产品进行调查、评估，召回有安全隐患的疫苗。

药品监管部门经过调查评估,认为疫苗存在可能危及人体健康和生命安全的不合理危险的,持有人应当召回疫苗而未召回的,应当责令持有人召回疫苗。

第四十六条【应急管理】疫苗出现疑似预防接种反应、群体不良事件，经卫生健康部门组织专家调查诊断确认或者怀疑与疫苗质量有关，或者日常监督检查和风险监测中发现的疫苗质量安全信息，以及其他严重影响公众健康的疫苗质量安全事件，应当按照《疫苗质量安全事件应急预案（试行）》进行处置。

第七章附则第四十七条专供出口的疫苗，其生产工艺、质量标准应当符合进口国（地区）的注册标准或者合同的要求。

第四十八条此前发布的疫苗生产经营相关规定与本规定不一致的，按本规定执行。

第四十九条本规定自年月日实施。