胰岛素.docx
《胰岛素.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胰岛素.docx（18页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
胰岛素
第六章抗糖尿病药物前言
一、前言
1．糖尿病：
糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而导致碳水化合物、脂肪及蛋白质异常，而以慢性高血糖为主要特征的一组临床综合症。
糖尿病主要分为两类即1型和2型糖尿病。
1型糖尿病约占病人5-10%，其胰岛素β细胞完全不能分泌胰岛素，其治疗只能依赖外源性给予胰岛素。
2型糖尿病约占病人90-95%，发病的主要原因是病人机体对胰岛素作用产生拮抗性或抵抗。
发病率：
欧美平均为8%，我国3.2%。
全球大约有1.3亿，据估计到2025年，这一数字将增加到3亿。
我国现有糖尿病人3000万人，随着人民生活水平的提高及欧美生活方式的流行，我国的发病人数还会呈现快速增长的趋势。
危害性：
长期的高血糖将引起并发的高血压、脑血管并发症、神经病变、肢端坏疽及肾脏病变等，所以控制病人的血糖水平对于延缓或阻断并发症的产生极为重要。
糖尿病并发症是造成其终生生活能力和死亡的主要原因。
糖尿病已成为仅次于心血管、癌症的第三位致死性疾病，是严重危害人类健康和生命的重大疾病。
治疗：
饮食调节和体育锻炼
药物治疗
胰腺移植
胰岛素
胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种蛋白激素，对机体代谢过程有广泛影响，调节人体糖、脂肪、蛋白质代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物。
它含有16种51个氨基酸，由21个氨基酸的A肽链与30个氨基酸的B肽链以两个二硫键连接而成。
胰岛素的理化性质及制剂
二、促进胰岛素分泌的药物
1．磺酰脲类（sulphonylureas）
刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素。
磺酰脲类药物具有苯磺酰脲的一个共同结构。
20世纪40年代用用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒，许多人死于不明的原因。
后来发现氨磺丁脲具有更强的将糖作用，是第一个临床用于降糖的磺酰脲类药物，但对肝脏毒性较大。
氨磺丁脲的发现促进了磺酰脲类药物的发展，至少12000个化合物被研究过。
发现了许多很好的降糖药物。
磺胺异丙基噻二唑氨磺丁脲
第一代：
甲磺丁脲；氯磺丙脲。
第二代：
格列本脲（优降糖，）；格列齐特（达美康）；格列奎酮（糖适平）；格列波脲（克糖利）；格列吡嗪（美吡达）
第二代克服了第一代的缺点，吸收迅速，与血浆蛋白结合率高，其作用强，起效快，毒性小，作用维持时间短（8-10小时），导致低血糖的可能性减小。
格列美脲Glimepiride的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞K-ATP通道而几乎不与心血管系统的K-ATP通道作用，所以副反应少。
但约有20－30％的NIDDM患者对磺酰脲类药物治疗的原发效应较差，在有效的患者中每年约有5－10％变成继发性失效。
由于以上原因该类药物的研究已很少有后续的新品种。
2.非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂
2.1苯甲酸衍生物
Geisen等将格列本脲的磺酰脲基团换成羧基，得到了一个苯甲酸类的胰岛素分泌促进剂meglitinide（10）。
它也以类似于磺酰脲类的作用机制促进胰岛素的分泌。
但其在体内活性较小。
在进一步的研究中发现了另一个化合物repaglinide（11）。
与磺酰脲类不同的是它结合于胰岛-细胞膜上的不同位点而阻滞K-ATP通道最终促进胰岛素分泌。
在体内吸收快，消除快，因此作用起效快，维持时间短，发生低血糖的风险极小。
repaglinide（11）已经上市。
2.2苯基丙酸类衍生物
Shinkai等发现N-苯甲酰基苯丙胺酸有降血糖作用，并进一步验证了D型异构体的活性立体专一性。
后来他们又在此基础上寻找到了另一个类似物N-[trans-异丙基环己基甲酰]-D-苯丙氨酸（6），即nateglinide（A4166）。
Nateglinide在体内与磺酰脲受体结合，通过类似于磺酰脲的作用机制促进胰岛素分泌。
其起效快，维持时间短，不会导致低血糖。
缺点：
胰岛素分泌促进剂通过刺激β细胞产生更多的胰岛素而降血糖，势必会使β细胞衰竭。
所以这类药物从理论讲不是理想药物。
三、小肠α－糖苷酶抑制剂
食物中的多糖进入小肠后经淀粉酶降解为一些低聚糖及二糖，再由小肠刷状缘的α－葡糖苷酶将其分解为单糖以吸收入血。
阿卡波糖（acarbose）通过降低单糖的吸收速率可显著降低餐后的血糖水平以及血浆高胰岛素水平，减少甘油三酯的生成及肝糖原的生成。
Bayer公司的另一个α－葡糖苷酶抑制剂miglitol（46）目前正处于临床研究之中。
胃肠疼痛，气胀和腹泻。
难有大的作为
四、胰岛素增敏剂
现有药物如双胍类、磺酰脲类、α-糖苷酶抑制剂等，除疗效有限外均有明显的毒副作用，临床上迫切需要新一代更有效、更安全的药物。
由于胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要原因，所以90年代以来噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂（PPARγ配体）成为抗2型糖尿病药物研究的重点。
胰岛素增敏剂就是可以降低机体胰岛素拮抗性而使胰岛素能发挥正常作用的化学物质。
1．PPAR-γ激动剂
PPAR（peroxisomeproliferator-activatedreceptor）受体包括PPARα,PPARβ，PPARγ三种亚型。
其中PPARα在棕色脂肪、肝、肾、心、肌肉等组织中表达最为丰富，PPARγ在脂肪组织、肝细胞、结肠等中表达最高。
PPARγ配体通过激活PPARγ可有效降低血糖及胰岛素抵抗。
一般认为这主要是通过PPARγ对TNF-α（肿瘤坏死因子-α）的信号转导的抑制作用来实现，因为TNF-α能通过拮抗胰岛素信号转导和显著提高血浆中自由脂肪酸两种机制引起靶细胞对胰岛素产生抵抗。
（1）噻唑烷二酮类PPAR-γ激动剂
噻唑烷二酮类（thiazolidinediones,TZDs）是第一类PPAR-γ激动剂。
这类化合物中最早的一个是ciglitazone,1982年由日本Tekeda公司从降脂药氯贝丁酯（clofibrate）衍生而来[6]。
但ciglitazone在动物实验中因严重的副作用而停止开发。
后来在此基础上合成出了许多降血糖化合物，其代表物有troglitazone[7],pioglitazone[8],englitazone[9],rosiglitazone[10],BRL-48482[11]。
其中troglitazone于1997被美国FDA批准上市，成为第一个用于治疗NIDDM的噻唑烷二酮类药物。
1999年7月美国FDA批准rosiglitazone和pioglitazone用于NIDDM的治疗。
Troglitazone主要是增加骨骼肌对葡萄糖的利用。
有2/3的NIDDM病人在服用后血糖及血胰岛素水平均降低。
它最主要的副作用是严重的肝损伤。
但长期运用后有报道会使受试动物及人的体重轻微增加。
Troglitazone后来因严重的肝损伤而撤出市场。
Pioglitazone能降低NIDDM病人的高血糖、高血胰岛素及血浆高甘油三酯。
临床研究表明其可改善病人的胰岛素敏感性。
Rosiglitazone能改善胰岛素抗性，降低血中葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平，并可预防NIDDM患者肾脏病变和胰岛细胞降解。
与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素合用可改善胰岛素的敏感性及-细胞的功能。
缺点：
肝脏毒性；体重增加
（2）非噻唑烷二酮类PPAR-γ激动剂
所有的噻唑烷二酮类化合物都有一个噻唑烷二酮环，研究人员怀疑肝毒性可能与噻唑烷二酮环有关，所以非噻唑烷二酮类化合物成为研究PPAR-γ激动剂的主流。
GlaxoWellcom的Henke等人发现N-（2-苯甲酰苯基）-L-苯丙氨酸衍生物为选择性PPAR-γ激动剂。
并以此为先导化合物将结构中苯丙氨酸的苯环部分换为噻唑烷二酮类化合物的非噻唑烷二酮部分，得到了两个在动物体内抗高血糖及抗高血脂活性均强于相应的噻唑烷二酮类的化合物24、25。
它们都是较强的PPAR-γ的选择性激动剂。
非环的1，3－二羰基化合物JTT－20993（26），这是迄今为止发现的降糖活性最强的化合物。
将噻唑烷二酮类化合物中的噻唑烷二酮环以α－烷氧羧酸、α－烷基、α－酰基和α－芳烷基羧酸置换，均可得到活性很好的化合物。
可惜，25即Farglitazar在进行到三期临床时因病人出现水肿而停止开发。
（3）我们小组的工作
我们小组主要进行非噻唑烷二酮类PPAR-γ激动剂研究工作，并初步取得了很好的结果。
表3、化合物对3T3－L1细胞分化的促进作用
化合物
ED25（mol/l）
ED30（mol/l）
ED40（mol/l）
ED50（mol/l）
罗格列酮
7.8010-9
2.0310-8
/
/
T1
8.8210-8
1.8310-7
6.5710-7
/
T3
1.4410-7
2.0810-7
3.9910-7
7.2610-7
T29
5.410-8
2.6710-6
/
/
T32
4.0410-9
8.0010-9
2.6610-8
8.0210-8
T33
7.3710-9
1.5610-8
5.8810-8
/
T35
5.8010-7
1.1110-6
3.510-6
1.0010-5
T49
8.8810-7
5.0810-6
/
/
T55
6.2910-7
1.0410-6
2.4810-6
/
T59
1.4610-7
3.0010-7
/
/
T60
7.2810-8
1.1010-7
2.2910-7
/
T62
7.510-7
2.1210-6
/
/
T63
1.8810-7
3.5510-7
1.0910-6
/
T81
2.8910-7
3.4410-7
4.6810-7
/
T85
2.7110-7
3.8210-7
/
/
T86
1.1010-7
2.1910-7
7.3710-7
/
PARα及PPARγ的共同激动剂
PPARα是血浆脂蛋白代谢酶的基因表达调控器，在体内可被许多结构不同的化合物如降脂药苯氧丁酸酯类激活[16]。
激活PPARα可降低血中的甘油三酯水平[17]及改善肝脏中的不正常脂类代谢。
PPARγ激动剂通过作用于脂肪组织的PPARγ而促进脂肪细胞分化，增强胰岛素敏感性而促进葡萄糖向脂肪组织的转运，这样可能会增加病人的体重。
另有报道[18]TZD类PPARγ激动剂在动物实验中还可能增加骨髓中脂肪组织的生成。
这些都说明了在应用PPARγ激动剂的同时增强脂类代谢的必要性。
而PPARα激动剂可以在肝脏中促进脂类的氧化代谢，与PPARγ激动剂起到协同作用。
曾有报道[19]苯氧丁酸酯类降脂药与TZD类化合物rosiglitazone合用在正常大鼠体内起到了加和的降脂作用。
所以研究PPARα和PPARγ的双重激动剂已成为抗糖尿病药物发展的一个方向。
JTT－501[15]是第一个开始临床实验的PPARα及PPARγ双重激动剂。
化合物KRP－297也具有较强的PPARα及PPARγ共同激动作用[16]。
2。
其它胰岛素敏化剂
2．
（1）维甲酸受体激动剂
PPAR-γ在脂肪组织中与维甲酸受体（retinoidXreceptor,RXR）形成杂二句聚体存在，所以RXR激动剂也可激动PPAR-γ而发挥胰岛素敏化剂的作用。
化合物32－35即可通过激动RXR而发挥降血糖和降血脂的作用。
（2）β3－肾上腺素能受体激动剂
β3－肾上腺素能受体激动剂的抗肥胖和抗糖尿病活性在鼠，原发性肥胖（ob/ob）鼠及Zuker（Fa/Fa）鼠得到证实。
其中trecadrine可显著降低高胆固醇血症大鼠的血浆甘油三酯，增加脂肪组织氧消耗量。
但β3－肾上腺素能受体激动剂在人体的作用还不明显。
目前这类物质正处于研究之中。
（3）双胍类化合物
该类化合物也有降低胰岛素抗性的作用。
同时还能抑制肝糖原异生及肠壁对葡萄糖的吸收，增强外周组织对葡萄糖的利用。
双胍类化合物如盐酸二甲双胍（metformin）等也是目前糖尿病病人用得较多的一类药物。
但双胍类化合物特别是苯乙双胍能增强葡萄糖的无氧酵解而促进乳酸生成，严重时导致乳酸血症，其病死率可达50％。
另双胍类化合物也可导致低血糖的产生。
Pharmacia公司最近合成了一些具胰岛素增敏活性的胍类化合物如1A，1B[39]。
（4）蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP－1B）抑制剂
蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPases）使胰岛素受体及胰岛素反应底物-1（IRS-1）脱磷酸化而阻碍胰岛素的作用。
2型糖尿病病人肌肉组织中的PTPases水平明显增高，且主要是1B亚型[5]。
Elchebly等人[24]发现小鼠在敲除（knock-out）PTP－1B的编码基因后体内胰岛素作用的敏感性增强，且在给予高脂肪食物时表现出对肥胖的拮抗性。
五、肝糖生成抑制剂
肝糖原（glycogen）是病人禁食后血浆葡萄糖的主要来源。
肝糖原经糖原磷酸化酶作用生成葡萄糖－1－磷酸，再经葡萄糖变位酶生成葡萄糖－6－磷酸，最后在葡萄糖－6－磷酸酶的作用下生成葡萄糖。
在体内凡能抑制这些酶活性的物质均能阻止糖原向葡萄糖的转化从而起到抑制血糖升高的作用
Pfizer糖原磷酸化酶抑制剂Hoechst葡萄糖－6－磷酸酶抑制剂
六．醛糖还原酶抑制剂（ARI）
糖尿病患者高血糖激活了葡萄糖多元醇代谢旁路限速酶－醛糖还原酶的活性，使细胞内产生了大量的山梨醇，研究证明糖尿病的几种并发症与细胞内山梨醇的浓度增加有关。
因此抑制醛糖还原酶可预防糖尿病并发的神经病变、视网膜病变、肾脏或心血管病变等。
目前已上市或正在研究的ARI有Epalrestat（47）,zenarestat（48）,zopolrestat（49）等。
七．抗糖尿病药物的发展方向
1．PAR-γ激动剂：
2.PPAR－α和PPAR-γ双重激动剂：
3.
4．β3-肾上腺素能受体激动剂：
升级会员 