朱心强-毒作用机制..pptx

朱心强-毒作用机制..pptx

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主题：

适应、损伤与修复学科：

毒理学,1,毒作用机制,化学物暴露到产生毒效应可能存在的阶段,外源化学物,Step3细胞功能失调、损伤,Step4细胞修复功能失调,毒性,毒,2,效,应,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,Step1吸收、分布、代谢、排泄ADMEStep2与靶分子相互作用,第一阶段毒物转运-从接触部位到靶部位,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,3,影响毒物从接触部位到靶部位的因素,毒物从接触部位进入血液循环（吸收、进入循环前消除）毒物从血液循环到达靶部位促进因素毛细血管内皮多孔性：

肝窦、肾小管周围毛细血管专一化的膜转运：

铊、百草枯细胞器内蓄积：

溶酶体、线粒体可逆性细胞内结合：

黑色素阻碍机制血浆蛋白结合专一化屏障贮存部位分布：

铅、DDT与细胞内结合蛋白结合：

金属硫蛋白从细胞内排除：

mdr表达的P蛋白排泄与重吸收,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,4,增毒作用终毒物,终毒物分类,终毒物（ultimatetoxicant）:

是指直接与生物靶分子反应或改变生物学微环境、导致结构和/或功能紊乱的化学物增毒作用（toxicatyion）:

外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程亲电子剂（electrophiles）,自由基（freeradicals）,亲核剂（nucleophiles）,氧化还原产物（redox-activereductants）,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,5,终毒物的来源,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,6,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系亲电子剂指含有一个缺电子原子的分子带部分或全部正电荷与多种化学物的增毒作用有关形成方式：

插入一个氧原子，氧原子从其附着的原子中获得一个电子氧的去极化作用，使双键碳之一发生电子缺失阳离子亲电物：

有机物异裂作用，无机物氧化或还原,7,自由基自由基是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段形成方式：

接受一个电子丢失一个电子：

亲核化学物共价键均裂,活性氧（ROS,2,-,）：

超氧阴离子（O）,和羟自由基（OH）,活性氮（RNS）：

过氧亚硝基（ONOO）,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,8,NADPH+H+,NADP+,P450还原酶,PQ+DRNF,DR-,PQ+,NF-百草枯（PQ+）、多柔比星（DR）和呋喃妥英（NF）接受一个电子产生的超氧阴离子自由基,O2,O-2,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,9,超氧阴离子自由基通过两种均裂途径形成最终增毒形式,ONOO-,HOOH,HOOH-,HOHO-,NO2CO+,3,ONOOCO2-,O2-,FENTON反应,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,10,亲核物具有未共用电子对的中性分子和负离子形成方式：

主要是氧化反应典型的亲核物：

氰化物：

苦杏仁、丙烯晴、硝普钠等可形成CO：

二卤甲烷氧化脱卤形成硒化氢：

亚硒酸盐与谷胱甘肽反应形成是较少见的一种增毒方式,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,11,解毒作用,解毒作用（detoxication）是指消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程无功能基团毒物的解毒：

I相和II相反应亲核剂的解毒：

亲核功能基团的结合反应亲电子剂的解毒：

与谷胱甘肽的结合反应自由基的解毒：

SOD、GSH-Px蛋白毒素的降解：

蛇毒、蓖麻毒素？

DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,12,第二阶段终毒物与靶分子的反应,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,13,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,靶分子的属性反应性易接近性关键功能,1,结果,功能障碍结构破坏新抗原形成,3,反应类型非共价结合共价结合去氢作用电子转移酶促反应,2,靶分子,终毒物,14,反应类型,非共价结合包括以离子键、金属键和分子间作用力等结合方式典型举例：

番木鳖碱：

与脊髓运动神经元甘氨酸受体结合TCDD：

与芳烃受体结合蛤蚌毒素：

与钠通道结合佛波酯：

与蛋白激酶C结合杀鼠灵：

与维生素K2、3-环氧化物还原酶结合键能相对较低，通常是可逆的,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,15,共价结合举例：

亲电子剂（非离子、阳离子亲电子剂等）与靶分子的结合通常与生物大分子中的亲核原子反应亲电子剂与亲核原子的反应性取决于其电荷/半径比阳离子自由基与靶分子的结合中性自由基与靶分子的结合,23,亲核毒物与亲电内源性分子的反应不可逆，持久改变内源分子,如HO、NO和ClC,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,16,去氢反应自由基引起内源化学物去氢，生成新的内源性自由基举例：

自由基使巯基化合物（R-SH）去氢形成硫基自由基（R-S）（巯基氧化物的前身）自由基能使游离氨基酸的CH2基团去氢，形成羰基化合物（进一步与胺类反应，形成与DNA或蛋白质交联）自由基使脱氧核糖去氢并产生C-4自由基（引起DNA断裂的第一步）自由基使脂肪酸去氢产生脂质自由基（启动脂质过氧化）,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,17,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系电子转移化学物将血红蛋白分子中的Fe2+氧化成Fe3+亚硝酸盐氧化血红蛋白N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化（高铁血红蛋白血症）酶促反应少数毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白蓖麻毒素诱发核糖体水解断裂，阻断蛋白质合成白喉毒素阻断蛋白质合成过程中延伸因子的功能霍乱毒素活化G蛋白蛇毒含有破坏生物分子的水解酶,18,毒物对靶分子的影响,靶分子的功能失调某些毒物模拟内源性配体，活化靶蛋白分子吗啡激活鸦片受体氯贝丁酯激活过氧化物酶体增殖物激活剂受体佛波酯和铅离子激活蛋白激酶C多数情况下，化学物抑制靶分子的功能阿托品、箭毒通过配体结合或干扰离子通道阻断神经递质受体河豚毒素和蛤蚌毒素抑制神经元膜电压激活的钠通道开放DDT和除虫菊酯抑制钠通道的关闭毒物与微管蛋白（如长春碱、秋水仙碱）或肌动蛋白（如细胞松弛素b）结合后损害细胞骨架蛋白的组装和拆装过程,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,19,当毒物与蛋白质交互作用而改变结构时，蛋白质的功能即发生损害,许多蛋白质的巯基极易与毒物发生共价结合或发生氧化修饰，活性改变，如酶蛋白酪氨酸磷酸酶、Ca2+泵和转录因子AP-1等毒物可干扰DNA的模板功能毒物与DNA共价结合毒物插入双螺旋DNA链的碱基间,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,20,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系靶分子的结构破坏毒物通过与内源性分子形成加合物，发生交联或断裂双功能亲电子剂：

二硫化碳、丙烯醛、氮芥等与蛋白和DNA分子发生交联、引起DNA和蛋白质之间的交联羟自由基转换大分子为活性亲电子剂（蛋白羰基）/自由基与另一大分子的亲核部位/大分子自由基反应毒物引发的靶分子自发性降解自由基脂质过氧化（L）DNA断裂自由基、电离辐射等单链/双链断裂新抗原的形成半抗原/完全抗原,21,第三阶段细胞调节和维持功能的改变,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,22,靶分子作为效应的决定因素,效应,靶分子的作用,细胞调节,细胞维持,基因表达的调节障碍,的调节障碍,损害内部的维持,不适当细胞分裂形成肿瘤、畸胎凋亡组织退化，形成畸胎蛋白合成如过氧化物酶体增生,如不适当的神经肌肉活动,瞬间细胞功能震颤,，抽搐，痉挛，心律失常,昏迷状态，麻痹，感觉异常,损害ATP合成钙离子调节蛋白合成微管功能膜功能,损害外部的损害整合系统功能维持如止血功能损害出血,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,23,基因表达调节障碍,基因转录调节障碍毒物可与基因启动子区域、转录因子等元件作用影响转录因子（TF）的活性是毒物调节基因表达最主要方式。

已知两类：

配体激活的TF和信号激活的TF芳烃受体（AhR）TCDD、PCB、PAH雌激素受体（ER）DDT、玉米赤霉烯酮糖皮质激素受体（GR）地塞米松过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）DEHP孕烷X受体（PXR）PCBs、氯丹,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,24,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系信号转导调节障碍c-Fos,c-Jun,c-Myc,Ras等多种途径：

改变蛋白磷酸化干扰G蛋白GTP酶活性破坏蛋白-蛋白交互作用建立异常蛋白-蛋白交互作用改变信号蛋白合成与降解等细胞外信号产生的调节障碍外周腺体激素负反馈调控脑垂体激素的产生苯巴比妥：

可促进甲状腺激素代谢，通过反馈调控增加垂体分泌（甲状腺肿或甲状腺肿瘤）雌激素：

通过促性腺激素分泌的反馈抑制而引起睾丸萎缩,25,细胞内部维持的损害,ATP耗竭持续性的Ca2+升高ROS和RNS过量产生毒物通常通过以上三种关键性生化紊乱引起细胞致死性损伤:

凋亡、胀亡、自噬、坏死,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,26,第四阶段：

修复障碍,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,27,ECM,修复,分子修复,细胞修复,组织修复,蛋白脂肪DNA,凋亡,增殖,分裂,损伤修复机制,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,28,修复障碍引起的毒性,炎症坏死纤维化致癌作用,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,29,炎症炎性细胞因子ROS和RNS,类风湿关节炎中不同细胞因子作用示意图（引自LarrywMoreland，2001）,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,30,肝细胞坏死,坏死分子修复失效损伤细胞清除失效邻近细胞分裂替代受损细胞机制失效,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,31,矽肺,纤维化细胞外基质增生没有终止主要介质TGF-b,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,32,黄曲霉毒素诱发的大鼠肝癌（左）和前胃乳头状瘤（右）,致癌作用,DNA修复失效细胞凋亡失效终止细胞增生失效非遗传毒性致癌物,DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系,33,Thanks!

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