不孕症子宫内膜相关因素的研究.ppt

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不孕症子宫内膜相关因素的研究,长春市中医院刘丽敏,国外研究显示IVF失败者宫腔镜结果：

有64%为内膜病变，其中15%为慢性子宫内膜炎，23%为内膜增生，25%为子宫内膜息肉，5%为宫腔粘连，3%为内膜萎缩。

子宫内膜容受性,1,2,影响子宫内膜容受性的相关疾病,子宫内膜容受性,子宫内膜容受性,定义：

子宫内膜容受性是指子宫内膜处于一种允许囊胚定位、粘附、侵入并使内膜间质发生改变从而导致胚胎着床的状态。

人类能接受胚胎着床的内膜环境只存在于某一特定时期，即种植窗口期，一般是排卵后57天。

这时子宫内膜会产生一系列形态、生化方面的规律性变化，如有丝分裂的减少、腺体分泌增加、间质水肿及细胞因子含量的改变等来适应胚胎着床。

雌、孕激素是形成子宫内膜容受性的宏观调控因素。

在其作用下，胚胎和内膜局部周期性表达容受性相关因子，促进子宫内膜容受性的建立，其中雌、孕激素的合适比例和孕激素的持续影响是关键。

影响子宫内膜容受性的因素是多样的、复杂的，且容受性不良的具体机制尚不明确。

可能与以下方面有关：

1.上皮细胞分泌的某些物质可以激活着床；2.上皮细胞停止合成某种不利于着床的物质；3.胚泡以某种方式来引起内膜的容受性。

4.胚泡着床时引起的机械刺激可以导致内膜反应。

5.胚胎滋养层细胞分泌的hCG可以促进妊娠黄体的发育，并使子宫内膜继续发育以及保持分泌活性。

此外，hCG还能抑制母体淋巴细胞的功能，从而保护胚胎免受母体的排斥反应。

在胚胎着床的任何一个阶段发生异常均有可能导致着床失败,评价子宫内膜容受性的指标有：

形态学指标如胞饮突相关因子如白血病抑制因子、胎盘蛋白等超声学指标如子宫内膜厚度、子宫内膜类型、子宫内膜下和子宫血流等。

1.形态学胞饮突,胞饮突是子宫内膜种植窗开放时非常重要的形态学改变，近年来已作为子宫内膜容受性标志被接受。

黄体中期扫描电镜可见子宫内膜腔面发育增大的光滑的膜突起，形如蘑菇，称为胞饮突。

表达数量与胚胎种植率紧密相关；总寿命48h，出现时间个体差异可达5d，促排周期胞饮突的出现比自然周期早，激素替代时出现较晚。

评价子宫内膜容受性的指标,因此在找准胚胎的种植时间，即胚胎发育与内膜胞饮突的出现的步骤相符，是提高胚胎种植率的关键因素。

2.相关因子整合素,整合素是一类细胞粘附分子，普遍存在于细胞表面。

可以介导细胞与细胞外基质及部分细胞与细胞间的粘附并将细胞外的信号传递到细胞内，许多整合素都参与到了胚胎植入的过程，有助于子宫内膜由非粘附状态到粘附状态的转变，为胚泡粘附、植入做好准备。

整合素表达异常将导致子宫内膜容受性缺陷，引起不孕。

目前认为整合素是评价子宫内膜容受性的良好指标。

评价子宫内膜容受性的指标,子宫内膜容受性的形成受雌、孕激素的调控，胚泡植入过程中，雌激素和孕激素起主导作用。

而雌激素受体和孕激素受体分别与雌激素和孕激素结合发挥生理作用。

雌孕激素中的任一因素表达失常都直接影响子宫内膜及激素受体的表达，将导致着床失败。

因此，雌、孕激素以及其受体是形成良好内膜容受性的重要因素。

2.相关因子雌、孕激素及其受体,评价子宫内膜容受性的指标,白血病抑制因子（LIF）是一种具有多种生物学功能的分泌型糖蛋白，隶属于白介素6（IL-6）类。

LIF通过与其细胞表面的受体链组成的复合物结合而发挥作用。

LIF表达的变化呈周期性变化，与月经周期性一致。

增殖期及分泌早期表达量相对较低，分泌期中、晚期表达量出现暂时性的升高，时间符合着床窗口期。

2.相关因子白血病抑制因子,评价子宫内膜容受性的指标,因此将LIF认为内膜容受性的潜在生物标记物之一。

临床研究结果显示：

降低着床窗口期LIF的表达，对子宫内膜容受性有不利的影响。

是一种胎盘产物，其作用主要有两方面，一为强大的避孕作用；二为免疫调节作用。

是调节妊娠早期子宫局部的免疫反应，下调母体对胚胎的排斥反应的分子之一，是反应子宫内膜功能的标志物之一。

2.相关因子妊娠相关蛋白,评价子宫内膜容受性的指标,同源框（HOX）基因是一类多基因家族基因作用为主控生物发育和分化，是一种高度保守的转录因子，控制生物性状的表达。

HOXA10基因是目前对HOX基因家族中研究的较为成熟的基因。

在分泌中、晚期的表达明显高于分泌早期及增殖期，即其表达高峰出现在种植窗期。

提示其参与了胚胎着床过程。

3.基因学标志同源框（HOX）基因,评价子宫内膜容受性的指标,HOXA10的表达受体内激素的调控。

雌、孕激素上调HOXA10的表达，睾酮则阻断表达。

HOXA10基因与卵泡发育异常的相关。

在PCOS患者的子宫内膜中HOXA10基因的表达呈低表达状态，且受到睾酮、双氢睾酮、雌激素等的影响，影响了子宫内膜容受性相关的分子途径进而影响受孕。

子宫内膜相当于胚胎种植的土壤，必须达到一定的厚度受精卵才可以在其上着床。

国内外学者研究认为：

厚度10mm适合着床。

但子宫内膜厚度与妊娠结局尚有争议。

目前临床上将辅助生殖治疗中保证胚胎植入的最小内膜厚度，一般情况需达到8mm。

4.超声标志子宫内膜厚度,评价子宫内膜容受性的指标,子宫内膜类型指内膜与肌层相对回声状态的分型。

A型为三线型或多层子宫内膜，是子宫内膜容受性良好的表现；B型为弱三线型；C型为均质强回声。

有学者认为，卵泡期子宫内膜出现C型，可预测妊娠结局不好。

4.超声标志子宫内膜类型,评价子宫内膜容受性的指标,子宫内膜容积即子宫内膜多普勒面积（EPDA）。

三维（3D）超声成像利用3D数据库分析某一组织，显示其3D结构，可测量内膜容积。

虽然目前3D阴道超声检测子宫内膜容积尚未广泛开展，但其方法的科学性与先进性定将成为评估子宫内膜容受性新参数。

4.超声标志子宫内膜容积,评价子宫内膜容受性的指标,子宫动脉血流良好与否是评价子宫血流灌注的重要因素。

子宫血流灌注良好又是建立容受性子宫内膜的重要条件之一，也是胚胎植入的关键因素。

其动脉血流是可以通过超声多普勒检测到的。

目前最常用的检测指标为搏动指数（PI）和阻力指数（RI）。

一般认为，PI和RI低，说明血管阻力越低，阻力低则表示血流通畅，灌注良好。

4.超声标志子宫动脉血流,评价子宫内膜容受性的指标,4.超声标志子宫动脉血流,但有研究结果显示，子宫动脉是供应整个子宫，反应的是子宫整体的血供情况，并不是专一而精准的反应内膜区血供情况，而胚胎种植在子宫内膜上，因此内膜及内膜下血流能更好的反应内膜容受性。

包括子宫基底动脉和子宫螺旋动脉，是营养子宫内膜的主要血管。

子宫螺旋动脉是供应子宫内膜的主要动脉，可以直接决定内膜的血供，影响到内膜的功能，在临床上是评价子宫内膜容受性的一项重要指标。

4.超声标志子宫内膜血流,评价子宫内膜容受性的指标,子宫内膜容受性中医认识,傅青主女科一书提出了“血足则子宫易于容物”的论点。

是古代医家对子宫内膜容受性内容的阐述。

周易曰“天地氤氲，万物化醇，男女媾精，万物化生。

”此时阴阳交媾则胎成，而这一时期胞宫阴盛阳充，胞脉气血流畅、充足，此时适于孕育生命，胞宫表现出接纳的能力。

与现代医学对子宫内膜容受性提出的种植窗口期基本类似。

体现了古代医家对不孕症的认识已具有一定的科学性。

子宫内膜容受性中医治疗,目前改善子宫内膜容受性的措施尚处在探索阶段，治疗上主要通过改善子宫内膜厚度、促进子宫内膜的血流供应来改善子宫内膜容受性。

肾主生殖，胞宫的接受能力依赖于气血的充养，因此，子宫内膜容受性不良者多由于肾虚、血瘀的病理状态引起。

故目前改善子宫容受性的方药，以补肾、活血化瘀为主。

通过动物实验研究发现，补肾活血方（由菟丝子、巴戟天、黄精、淫羊藿、紫石英、丹参、鸡血藤等药物组成）能明显改善大鼠子宫内膜胞饮突的发育，有助于子宫内膜容受性的建立。

针刺、艾灸是传统医学的特色疗法，通过经络、腧穴对女性内分泌以整体调节，配合药物治疗可以更好的发挥治疗作用，显著改善了临床症状，补充单纯药物治疗的不足之处，是中医治疗整体观念的充分体现。

电针足三里、三阴交、合谷等穴位对T淋巴细胞亚群和淋巴细胞转化功能有明显改善作用。

针灸阳陵泉、足三里、三阴交等穴可使NK细胞活性显著增强。

影响子宫内膜容受性的相关疾病,子宫内膜炎子宫内膜息肉宫腔粘连子宫粘膜下肌瘤抗子宫内膜抗体子宫内膜异位,子宫内膜炎,当子宫内膜的基底层有炎症时，常可感染子宫内膜的功能层，发生炎症，使子宫内膜充血，间质炎性细胞的浸润、纤维结缔组织、毛细血管的增生和炎症介质的渗出将不利于胚泡着床，引起炎症的病原体可激发机体的免疫反应，产生大量致敏的活性细胞并产生多种细胞因子，炎性细胞杀灭或吞噬精子，并影响孕卵着床发育，可造成不孕或流产，同时由于子宫内膜炎往往蔓延至输卵管，而引起输卵管水肿，充血、导致孕卵的运送障碍，使其不能适时着床发育。

子宫内膜炎中医外治法,直肠给药疗法即在中医辨证施治的原则指导下，选择适当的中药水煎后注入直肠来达到治疗疾病的目的。

贴敷法：

将所选中药研成细末，药味不宜过多，用蜂蜜调成糊状敷贴神阙穴、关元、气海、双子宫等穴位上。

子宫内膜炎中医外治法,塌渍法：

将饱含药液的纱布或棉絮敷于患处谓之塌，将患处浸泡于药液之中谓之渍，两种方法相合而成塌渍法。

中药塌渍是通过中药离子的渗透，使玄府洞开，药的有效成分从毛窍而入，疏通经络，消瘀散结，透达脏腑而显效。

中药封包热熨,子宫内膜炎物理疗法,微波：

对人体组织的热效应效率高、穿透强、具有内外同时产生热的优点。

微波在人体组织内产生热量，作用可达5-8厘米，可穿透衣物和石膏等体表覆盖物，直达病灶部位，促进血液循环、水肿吸收和新肉芽生长。

特定电磁波治疗机（TDP）电脑仿生仪,子宫内膜息肉,子宫内膜息肉，是发生于子宫内膜的一组最常见的良性病变，通常是由一个或多个螺旋动脉为血管轴，腺体及间质包围组成的突出于子宫内膜的赘生物。

有报道称，不孕症患者中有10%-32%合并有子宫内膜息肉，目前尚无直接证据证明子宫内膜息肉与不孕症确切相关，但越来越多文献报道子宫内膜息肉持续存在，可能降低妊娠机率，是导致女性不孕的盆腔因素之一。

子宫内膜息肉可能增加流产风险。

有研究表明，无息肉和子宫内膜息肉小于2cm进行比较，结果发现：

子宫内膜息肉2cm中的生化妊娠率较无息肉组高，且两者具有统计学差异。

1、手术：

宫腔镜探查联合诊刮、宫腔镜电切术小于2cm的息肉切除术后不会降低胚胎种植率或妊娠率。

2、宫腔镜联合中药术后口服香棱丸、生化汤，可降低术后复发率。

3、中西医结合治疗血瘀型：

金匮桂枝茯苓丸气虚型：

安冲汤、补中益气汤虚热型：

杨宗孟教授调经汤结合黄体酮治疗，起到药物性刮宫的作用。

子宫内膜息肉治疗,抗子宫内膜抗体,抗子宫内膜抗体是以子宫内膜为靶抗原并引起一系列免疫反应的自身抗体。

EMAb可与正常子宫内膜发生免疫应答反应，激活补体系统，局部产生免疫病理变化，导致子宫内膜病理损伤，破坏子宫内膜的结构，导致子宫内膜功能的损害，影响精子和卵子的运送并阻碍其结合，干扰孕卵着床以及胚胎发育，导致不孕与流产。

据报道，在我国已婚夫妇中大约有1015的人因各种原因而导致不孕不育，其中约3040与免疫性抗体相关，而有研究表明，抗子宫内膜抗体（EMAb）约占26。

EMAb可以从多个环节影响生育：

影响精子的代谢活化及获能，干扰精子的运送过程；影响精子对宫颈粘液的穿透能力；加快了精子在女性生殖道内被清除速度；阻碍精子和卵子的结合以及受精卵着床；干扰已经着床胚囊的生长发育并使之变性流产。

现代医学治疗该病主要采用免疫抑制疗法，如泼尼松，其主要作用为阻止细胞因子和淋巴因子释放，减少抗体产生，弱化抗原抗体结合，阻碍炎性细胞的趋化性，影响细胞免疫和体液免疫。

抗子宫内膜抗体中医治疗,肾虚血瘀、阴阳失调是免疫性不孕的致病之本。

冲任受损是女性免疫性不孕的主要病机。

病位主要在肾，肾气虚损，虚瘀并见，不能摄精成孕。

现代药理研究：

菟丝子、枸杞子、女贞子、桑寄生等补肾中药具有调节免疫平衡的作用，既可提高已被减弱的免疫稳定功能，又可消除有害的自身或同种免疫反应;桃仁、红花、赤芍、当归等活血化瘀药可作为免疫抑制剂，对体液免疫及细胞免疫均有一定的抑制作用。

宫腔粘连,宫腔粘连是一种常见的子宫内膜损伤性疾病，也是引起育龄期女性继发性不孕的主要因素。

在辅助生殖领域，近2/3的种植失败是由于子宫内膜因素所致，其中宫腔粘连为常见病因。

宫腔粘连是由于宫腔内膜受损后导致宫腔部分或全部粘连的现象。

宫腔粘连病因机制,机械性损伤感染因素子宫血管的结扎栓塞以及盆腔放射治疗子宫内膜微环境的改变,宫腔粘连分类,根据粘连部位分类：

单纯宫颈管粘连、宫腔粘连及宫颈合并宫腔粘连根据宫腔镜下粘连的表现：

膜性粘连、肌性粘连、结蹄组织性粘连根据粘连的程度：

轻度、中度、重度,宫腔粘连治疗,宫腔粘连的唯一治疗方法是手术治疗，在超声监护下，根据粘连性质，对粘连不紧密的，采用诊断学硬性宫腔镜的尖端进行推压分离，或用微型剪剪断分离，对粘连紧密的，采用电切分离，其中术后预防再次粘连是关键。

宫腔粘连预防,物理措施：

宫内置球囊、宫内置节育器、透明质酸凝胶等。

激素治疗：

术后辅以激素替代治疗多个周期也是刺激内膜增生，预防再粘连的重要方法。

中度粘连对较大剂量雌激素反应较佳。

重度粘连术后服用各剂量均反应不佳。

子宫粘膜下肌瘤,粘膜下肌瘤引起经血过多或月经频发，给植入的孕卵提供一个不良的着床点。

粘膜下肌瘤可能引起子宫肌收缩，宫缩幅度、持续时间及频率高于正常基线，干扰着床。

大的肌壁间肌瘤突于宫腔中，表面的子宫内膜菲薄缺血，使滋养细胞不能附着。

有子宫肌瘤的子宫内膜静脉变化会直接影响胚胎组织植入。

子宫粘膜下肌瘤治疗,开腹手术：

粘膜下肌瘤剔除术微创手术：

宫腔镜（TCRE）、腹腔镜、动脉栓塞治疗（UAE）、经阴道手术目前，微创手术具有创伤小、并发症少、术后恢复快等特点而被多数患者接受，其中以TCRE及UAE是该病应用最为广泛的微创手术方案。

TCRE主要治疗原理在于借助热能、电能，在热效应的作用下破坏子宫内膜及浅肌层，实现肌瘤的完全切除。

UAE是通过对双侧子宫动脉的栓塞，直接阻断子宫肌瘤的血液供应，最终实现肌瘤细胞缺血、缺氧直至坏死，而根治肌瘤。

TCRE、UAE对卵巢功能的影响近期（术后6个月）疗效相当，对卵巢功能均无明显影响。

但UAE治疗下卵巢的误栓易造成卵巢功能下降。

UAE远期（术后2年）复发率较TCRE高。

TCRE疗效更好,中医治疗：

1篇文献气血本虚，气虚运血无力，气血失和，血瘀成症，为气虚夹瘀之虚实夹杂证候，瘀血结于胞宫，故活血祛瘀为治疗常法组方：

黄芪、当归、川芎、赤芍、白术、茯苓、牡蛎、莪术、桔核、丹参、桃仁、桂枝、甘草随月经周期给药，每月服药45剂,术后受孕时间,宫腔镜术后受孕最佳等待时间：

息肉及纵膈切除术后12个月粘膜下肌瘤切除及宫腔粘连分离术后最好等至术后3个月，视粘连程度、范围大小而有所不同，不可一概而论。

子宫内膜异位症,子宫内膜异位症患者的生育能力的降低与在位子宫内膜功能异常有关，早期的研究发现，部分EMT患者子宫内膜上整合素的表达减弱，近年来这方面的研究又有了新进展，催化子宫内膜与L亚单位（一种在囊胚表面形成滋养层的蛋白质）结合形成配子的酶在EMT不孕妇女在位子宫内膜的表达极低。

以上结果表明，EMT患者子宫内膜功能异常可能影响胚胎着床，从而引发不孕。

子宫内膜异位症西医治疗,曼月乐（左炔诺孕酮宫内释放系统）含左炔诺孕酮52mg，释放速率20ug/天，使用年限5年曼月乐对子宫内膜的影响：

内膜腺体萎缩，间质水肿及蜕膜样变。

血管管壁增厚，螺旋小动脉被抑制毛细血管血栓形成曼月乐取出后30天月经恢复正常。

子宫内膜异位症中医治疗,一、辨证论治：

要点：

辨别寒热虚实；治疗原则以活血化瘀为主；结合月经周期不同时期及不同体质；辨病与辨证相结合。

分型：

气滞血瘀型、寒凝血瘀型、热结血瘀型、气虚血瘀型、肾虚血瘀型,以上各类证型中，如伴有肿块者，加软坚散结之品，如穿山甲、血竭、皂角刺、桑枝、莪术之类，或配合用大黄蛰虫丸口服治疗。

软坚散结中药运用,谢谢！