课程设计 生产麦迪霉素产品工艺设计.doc

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浙江工业大学

生物制药工艺课程设计

设计题目：

生产麦迪霉素产品工艺设计

专业年级：

生物制药1002

姓名：

蒋培蓓

学号：

201018360408

指导老师：

欧志敏

提交日期2013年12月26日

年产100吨麦迪霉素产品工艺设计

摘要：

本设计以麦迪霉素为产品进行工业化生产设计，由于A1组份不合格，国产麦迪霉素一直被称为麦白霉素。

近几年重庆大新实现了麦迪霉素生产技术的突破，重庆大新2000年投产后，年产能约100吨，2004年产量约75吨，较2003年91吨减少19%。

故现拟设计100吨/年的产量。

采取微生物发酵法生产麦迪霉素，并对产品的工艺设计、车间布置、能源消耗、车间的“三废”处理及综合利用、工程经济等都进行了较为合理地设计，同时进行了主要的工艺计算和工艺设备选型，绘制了物料平衡图、工艺流程图、车间平面布置图等一系列图表。

关键词麦迪霉素，微生物发酵，工业化生产，产品工艺设计，车间布置

目录

1前言6

1.1麦迪霉素的理化性质6

1.2麦迪霉素的用途6

1.3麦迪霉素的生产技术研究进展7

2设计任务7

2.1生产规模7

2.2产品质量标7

2.3生产方法7

2.4主要原料、辅料7

3产品方案8

3.1产品名称和性质8

3.2产品质量和规格8

3.3产品包装方式8

4生产方法和工艺流程8

4.1生产方法和工艺流程8

4.2发酵生产路线8

4.2.1生产菌种8

4.2.2培养基配置8

4.2.2.1活化培养基8

4.2.2.2种子培养基9

4.2.2.3发酵培养基9

4.2.3培养基灭菌9

4.2.4培养方法9

4.2.4.1种子扩大培养9

4.2.4.2发酵培养9

4.2.4.3发酵过程各参数10

4.3工艺流程11

4.3.1生产工艺流程11

4.3.3麦迪霉素分离纯化过程11

5工艺计算12

5.1物料衡算12

5.1.1工艺技术指标及基础数据12

5.1.2发酵车间物料衡算12

5.2能量恒算14

5.2.1热量恒算14

5.2.1.1蒸汽用量恒算14

5.2.1.2冷却水用量恒算14

6主要工艺设备的设计和选型15

6.1发酵罐的选择15

6.2种子罐的选择16

6.3贮罐计算16

6.4配料罐计算16

6.4.1发酵罐配料罐16

6.4.2种子罐配料罐16

7辅助设备的设计和选型17

7.1无菌空气制备系统17

8“三废”治理及综合利用17

8.1废水的治理17

8.1.1废水的产生17

8.1.2废水处理流程18

8.2噪声污染防治18

8.3固废污染防治18

9工厂设计18

9.1厂址选择18

9.2工厂平面设计图19

参考文献、附录19

1.前言

麦迪霉素，为16元大环内酯类抗生素，其作用机制、抗菌谱、耐药性皆与红霉素相同。

本品对大多数细菌的作用较红霉素略弱，但对革兰阳性菌如金色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、表葡萄菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等以及某些革兰阴性菌如奈瑟菌等都具有较强的抗菌活性。

本品不易诱导细菌产生耐药性。

与红霉素有交叉耐药，对多种红霉素耐药菌有效。

它是从日本广岛县尾道市土壤中分离的生米卡链霉菌中培养提取的。

麦迪霉素作用于50s核糖体亚基，阻碍细菌的蛋白质合成以发挥抗菌作用。

它是不诱导葡萄球菌对大环内酯族抗生素耐药性的一种非诱导耐药型抗生素，在脏器内显示高浓度，尤易渗入肺组织及皮肤，故适于呼吸道感染及化脓性皮肤疾患的治疗。

1.1麦迪霉素的理化性质

中文名称:

麦迪霉素英文名称:

Midecamycin

　　中文别名:

麦地霉素、米地加霉素CAS号:

35457-80-8

　系统命名法：

[4R-（4R*,5S*,6S*,7R*,9R*,10R*,11E,13E,16R*）]-6-{[3,6-二脱氧-4-O-（2,6-二脱氧-3-碳-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基）-3-（二甲胺基）-β-D-吡喃葡萄糖基]氧}-4,10-二羟基-5-甲氧基-9,16-二甲基-2-氧代六恶烷-11,13-二烯-7-乙醛的3,4β二丙酸酯

性状：

白色结晶性粉末,无臭、有苦味

分子式:

C41H67NO15

分子量:

813.98

密度：

1.21g/cm3

沸点：

874℃at760mmHg

闪点：

482.4℃

水溶性：

易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯等溶剂,极微溶于水,不溶于石油醚及正己烷

麦迪霉素的结构式如右图：

1.2麦迪霉素的用途

麦迪霉素通过作用于细菌核糖体的50S亚基，阻碍细菌蛋白质的合成而发挥作用，为生长期抑菌药。

抗菌性能与红霉素相似，对革兰阳性菌和支原体显示很强的抗菌作用，对部分革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等亦有抗菌作用。

麦迪霉素片主要适用于金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等所致的呼吸道感染及皮肤、软组织和胆道感染，也可用于支原体肺炎。

1.3麦迪霉素的生产技术研究进展

国内的麦迪霉素在20世纪80年代末上市后市场发展一直不理想。

受产品更新换代加快的影响，麦迪霉素也像乙酰螺旋霉素、麦白霉素等较早期的产品一样，市场销量正在逐步萎缩，市场主要集中在广大的低端农村区域。

由于原料药国产能力和质量水平较低，A1组份不合格，国产的麦迪霉素一直被称为麦白霉素。

近几年来重庆大新实现了麦迪霉素生产技术的突破，A1组份含量达到了国家药典标准（≥75%）。

从SFDA公布的生产批件可以了解到，国内目前具有麦迪霉素原料药生产批件的厂家仅有山东鲁抗和重庆大新，原料药供应渠道较为单一。

山东鲁抗1999年以后基本停产，重庆大新2000年投产后，年产能约100吨，2004年产量约75吨，较2003年91吨减少19%。

2003年12月，山东鲁抗与日本明治合资成立明治鲁抗医药有限公司，合作生产麦迪霉素原料药，年产量约100吨，2005年上半年投产。

据有关报道，国内麦迪霉素原料药需求量约在200吨左右，折合成制剂大约20亿片，相当于乙酰螺旋霉素市场容量的25%。

明治鲁抗麦迪霉素达产后，麦迪霉素原料药便基本上能够满足国内市场的需求。

明治麦迪霉素原料药的A1组份含量可以达到80%以上，远远高于国内药典标准。

2设计任务

拟设计100吨/年的产量。

采取选育得出的生米加链霉菌生产麦迪霉素，并对产品的生产工艺设计、车间布置、能源消耗、车间的“三废”处理及综合利用、工程经济等都进行较为合理地设计，同时进行主要的工艺计算和工艺设备选型，绘制物料平衡图、工艺流程图、车间平面布置图等一系列图表。

2.1生产规模

100吨/年

2.2产品质量标

100吨/年的产量，A1组份含量达到国家药典标准（≥75%）

2.3生产方法

微生物发酵法

2.4主要原料、辅料

主要原料：

葡萄糖，黄豆饼粉，淀粉，麸皮，胰胨

辅料：

羟丙基甲基纤维素（HPMC）、FeSO4·7H2O、MnCl2、ZnSO4·7H2O、MgSO4·7H2O、琼脂、CaCO3、KH2PO4、（NH4）2SO4、

3产品方案

3.1产品名称和性质

名称：

麦迪霉素片

性质：

本品为胃溶或肠溶衣片，除去包衣后显白色或类白色。

3.2产品质量和规格

0.1g*100s

3.3产品包装方式

100片/瓶

4生产方法和工艺流程

4.1生产方法和工艺流程

摇瓶→发酵→过滤→溶媒萃取→分离→抽提→过滤→脱色→结晶→脱水→烘干→压片→包装

4.2发酵生产路线

4.2.1生产菌种

生产菌种采用选育得出的高产生米加链霉菌。

选育过程如下：

普通菌体培养———————→原生质体制备——————→原生质体的灭活————→

溶菌酶液处理紫外线照射PEG

基因组重排—————→高产菌株筛选————————————————→生物效价测

摇瓶培养观察其在枯草芽孢杆菌中的抑菌圈

定————————→组分的测定——————→筛选出高产菌株

HPLC

对获得的高产菌株通过连续培养4代，并且进行发酵筛选，如果传代后的产量没有明显下降，表明获得的高产菌株遗传特性稳定，部分用于生产，部分用于保存。

4.2.2培养基配制

4.2.2.1活化培养基

斜面培养：

麸皮5%，胰胨0.2%，无机盐溶液0.05%（含FeSO4·7H2O0.1%，MnCl20.1%,ZnSO4·7H2O0.1%），琼脂2%，pH6.8~7.0

4.2.2.2种子培养基

种子培养基：

葡萄糖2%，黄豆饼粉2%，CaCO30.3%，KH2PO40.05%，（NH4）2SO40.5%、

一级和二级的组成相同，但是一级的在1000ml三角烧瓶中装200—250ml，二级的在50L罐中

4.2.2.3发酵培养基

发酵培养基：

葡萄糖3.5%，黄豆饼粉3%，淀粉2%，CaCO30.3%，KH2PO40.14%，MgSO4·7H2O0.1%，豆油0.5%

MM培养基：

葡萄糖1%，（NH4）2SO40.3%，KH2PO40.3%，K2HPO40.6%，MgSO4·7H2O0.1%，琼脂2%，蒸馏水配制，葡萄糖单独灭菌。

4.2.3培养基灭菌

葡萄糖在使用前要先单独灭菌。

斜面培养基和种子培养基使用湿热灭菌法，在121℃的条件下灭菌30分钟，之后待培养基冷却后即可使用。

发酵培养基使用连消装置进行连续灭菌。

连消装置是由配料预热罐、连消塔、维持罐和喷淋冷却组成的灭菌系统：

①配料预热罐，将配制好的料液预热到60-70℃，以避免连续灭菌时由于料液与蒸汽温度过大而产生水汽撞击声；②连消塔，连消塔的作用主要是使高温蒸汽与料液迅速接触混和，并使料液的温度很快升高到灭菌温度（126-132）℃；③维持罐，连消塔加热的时间很短，光靠这段时间的灭菌是不够的，维持罐的作用是使料液在灭菌温度下保持5-7min，以达到灭菌的目的；④冷却管，从维持罐出来的料液要经过冷却排管进行冷却，生产上一般采用冷水喷淋冷却，冷却到40-50℃后，输送到预先已经灭菌过的罐内。

4.2.4培养方法

4.2.4.1种子扩大培养

斜面培养：

在32℃的保温箱中培养7天

一级种子培养（摇瓶培养）：

28℃的旋转式摇床40h，230r/min

二级种子培养：

50L种子罐在28℃的旋转式摇床中培养25h，230r/min

4.2.4.2发酵培养

发酵罐采用500L规格的，发酵培养基采用300L，待种子培养成功后，倒入发酵罐进行培养并且发酵.

4.2.4.3发酵过程中的各参数

物理参数：

发酵过程中物理参数的测量方法和意义

参数名称

单位

测试方法

意义、主要作用

温度

K

传感器

维持生长、合成

罐压

Pa

压力表

维持正压、增加溶氧

空气流量

V/V.min

传感器

供氧、排泄废气、提高KLa

搅拌转速

R/min

传感器

物料混合、提高KLa

搅拌功率

KW

传感器

反映搅拌情况、KLa

粘度

Pa.s

粘度计

反映菌的生长、KLa

浊度

透光度

传感器

反映菌的生长情况

泡沫

传感器

反映发酵代谢情况

化学参数：

发酵过程中化学参数的测量方法和意义

参数名称

单位

测定方法

测定意义

酸碱度

pH

传感器

反映菌的代谢情况

溶氧

mg·kg-1

传感器

反映氧的供给和消耗情况

尾气氧浓度

Pa

传感器

了解耗氧情况

氧化还原电位

mV

传感器

反映菌的代谢情况

溶解CO2浓度

％，饱和度

传感器

了解CO2对发酵的影响

尾气CO2浓度

％

传感器，红外吸引

了解菌的呼吸情况

总糖，葡萄糖，蔗糖，淀粉

kg·m-3

取样

了解基质在发酵过程中的变化

前体或中间体浓度

mg·ml-3

取样

产物生成情况

氨基酸浓度

mg·ml-3

取样

了解氨基酸含量的变化情况

矿物盐浓度：

Fe2+，Mg2+，Ca2+，Na+，NH4+,PO43-,SO42-

mol·L-1

取样，离子选择电极

了解离子含量对发酵的影响

4.3工艺流程

4.3.1生产工艺流程

菌种的突变及选育——→菌种的活化——→一级种子培养——→二级种子培养——→发酵——→发酵完成后发酵液离心分离去除菌体——→过滤——→溶媒萃取——→分离提取——→过滤——→脱色——→结晶——→脱水——→烘干——→压片

4.3.2麦迪霉素的分离纯化过程

酸化，过滤提取，离心分离

发酵液————————→滤液——————————————→一次BA萃取液——

草酸酸化pH2.5-3.0NaOH调pH8.5-9，BA提取2次

提取分离静置分离

————————→一次酸水提取液——————————————→二次BA———

HCl调pH2.0-2.5NaOH调pH8.5-9，用BA提取2次HCl调

静置分离去残溶剂结晶

——————————→二次酸水——————→———————————→结晶液

pH2.0-3.5用蒸馏水提取减压空气搅拌5%NaOH调pH8.5-9.0,40℃搅拌20min

洗涤，干燥

—————————————————→麦迪霉素粉末

热pH8.5无盐水洗涤60-70℃转鼓式真空干燥

5工艺计算

5.1物料衡算

5.1.1工艺技术指标及基础数据

指标名称

具体指标

指标名称

具体指标

生产规模

100t/a

提取率

80％

生产方法

补料分批发酵

麦迪霉素含量

0.2%

生产天数

300d/a

一周期产量

1177kg

发酵时间

68h

发酵间歇时间

16h

T=发酵时间+间歇时间=68+16=84h=3.5d

周期数=300/3.5=85个

种子培养基：

葡萄糖20g/L，黄豆饼粉20g/L，CaCO33g/L，KH2PO40.5g/L，（NH4）2SO45g/L、

发酵培养基：

葡萄糖35g/L，黄豆饼粉30g/L，淀粉20g/L，CaCO33g/L，KH2PO41.4g/L，MgSO4·7H2O1g/L，豆油5g/L

5.1.2发酵车间物料衡算

（1）发酵液量：

生产规模：

100t/a

发酵平均单位:

2g/L

提取率：

80％

V=1177/（2*0.8）=735.6（m3）

（2）二级种子液量：

V2=0.2%*V=1.47（m3）

（3）葡萄糖用量：

二级种子罐：

0.02*V2*1000=29.4kg

发酵罐：

3.5*V=2574.6kg

（4）黄豆饼粉用量：

二级种子罐：

0.02*V2*1000=29.4kg

发酵罐：

3*V=2206.8kg

（5）CaCO3用量：

二级种子罐：

0.003*V2*1000=4.41kg

发酵罐：

0.3*V=220.68kg

（6）发酵罐淀粉用量：

2*V=1471.2kg

（7）KH2PO4用量：

二级种子罐：

0.05%*V2*1000=0.735kg

发酵罐：

0.14*V=102.98kg

（8）二级种子罐（NH4）2SO4的用量：

0.5%*V2*1000=7.35kg

（9）发酵罐MgSO4·7H2O的用量：

0.1*V=73.56kg

（10）发酵罐豆油的用量：

0.5*V=367.8kg

麦迪霉素发酵车间的物料衡算表

物料名称

生产800tL-异亮氨酸的物料量

生产一周期需要物料量m3

种子液量

124.95m3

1.47m3

发酵液量

6.25*105m3

735.6m3

发酵用糖量

2.19*105kg

2574.6kg

种子用糖量

2499kg

29.4kg

耗糖总量

2.21*105kg

2604kg

发酵黄豆饼粉用量

1.88*105kg

2206.8kg

种子黄豆饼粉用量

2499kg

29.4kg

发酵CaCO3用量

1.88*104kg

220.68kg

种子CaCO3用量

374.85kg

4.41kg

发酵罐淀粉用量

1.25*103kg

1471.2kg

发酵KH2PO4用量

8.75*103kg

102.98kg

种子KH2PO4用量

62.48kg

0.735kg

种子（NH4）2SO4的用量

624.8kg

7.35kg

发酵MgSO4·7H2O的用量

6.25*103kg

73.56kg

发酵豆油的用量

3.13*104kg

367.8kg

5.2能量恒算

5.2.1热量恒算

5.2.1.1蒸汽用量恒算

按薄板换热器连续灭菌流程计算所需蒸汽量D。

连续灭菌流程如下图：

（1）发酵罐培养基灭菌

①温过程中所需的蒸汽量D1:

D1=G*C（t2-t1）（1+η）/（i-t2*C）

G:

发酵培养基重量，kg

C:

发酵培养基料液比热容，kJ/（kg·℃）

t1:

：

加热开始的料液温度，℃（此为30℃）

t2：

加热到料液温度，℃（此为121℃）

i：

蒸汽热焓，kJ/kg

η：

加热过程中热损失而增加的蒸汽消耗量5％-10％，这里取10％

D1:

升温过程中所需蒸汽量，kg

培养基相关物理参数近似参考水的物理参数。

已知：

G=5.2*104*1000=5.2*107（kg），C=4.18kJ/（kg·℃）

t1=30℃，t2=121℃,查表得i=2725.3kJ/kg

升温过程所需的蒸汽量：

D1=735.6*1000*4.18*（121-30）*（1+10％）/（2725.3-120*4.18）

=1.371*105（kg）=137.1（t）

②保温维持时间所需的蒸汽量D2:

保温时蒸汽消耗量D2以升温蒸汽消耗量的30％-50％来计算，在此以50％计算

D2=50％*D1=68.55t

③发酵罐培养基灭菌消耗蒸汽量D发酵罐;

D发酵罐=D1+D2=205.65（t）

（2）种子罐培养基灭菌消耗蒸汽量D蒸汽量：

种子罐接种量为10％，同发酵罐的计算，可估算种子罐的蒸汽消耗量D种子罐：

D种子罐=10％*D发酵罐=20.565（t）

（3）一年内总共消耗的蒸