开题报告终稿.docx
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开题报告终稿
复方伊维菌素长效注射剂的研制
1.选题的目的和意义
家畜寄生虫病是家畜三大类疾病（传染病、寄生虫病和普通病）之一，随着一些重要的家畜传染病被控制和消灭，家畜寄生虫病的重要性就日渐突出。
但由于多数寄生虫病，特别是蠕虫病常为慢性病，不像传染病那样传染迅速而发展明显，往往被人们忽视或重视不够。
还有一些人畜共患的寄生虫病，人的感染来源或疾病疫源常常来自家畜，这在医学卫生上也有重要意义。
家畜寄生虫病在畜牧经济上引起的损失极大，有一部分寄生虫在我地区广泛流行引起牲畜大批死亡，造成畜牧经济上巨大损失，如:
反当兽片形吸虫病、胃肠道线虫病、猪姜片吸虫病、绵羊痒螨病、山羊和猪的疥螨病、鸡、兔球虫病等。
慢性寄生虫病所导致的损失:
家畜发育受阻、肉的质量降低、乳和蛋的产量减少、皮革和被毛的质量降低，而且寄生虫病还容易诱发其他疾病[1]。
伊维菌素（ivermectin）系放线菌新种阿佛链霉菌（Streptomyresarvrmitilis）的发酵产物，阿佛菌素（avermectin）大环内酯的22,23一双氢衍生物，具有高效广谱用量小药效持久安全等优点。
对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好的驱杀作用。
近年来在兽医临床上得到广泛应用更是防治犬体内外寄生虫病的首选药物，但不合理地应用本品亦会引起犬的中毒。
伊维菌素对猪蛔虫幼虫的驱除效果用豚鼠人工感染猪蛔虫含胚期虫卵后36h,灌服伊维菌素l.55mg/（kg·d）,连服2d。
猪蛔虫幼虫阴转率达90%,减虫率为99.3%。
阳性对照药阿苯达唑的阴转率为40%，明显低于伊维菌素。
伊维菌素驱除猪蛔虫成虫的效果幼猪感染人工培养的含胚期猪蛔虫卵后3个月，用伊维菌素0.2mg/kg顿服，对猪蛔虫成虫虫卵减少率均高达100%。
阳性对照阿苯达哇8mg/kg顿服与伊维菌素。
0.2mg/kg疗效相同。
伊维菌素对猪鞭虫的驱虫效果顿服0.3mg/kg伊维菌素对自然感染的猪鞭虫的驱虫率为89.1%，虫卵减少率为0.11%，治愈率为87.5%o阳性对照甲苯达哇的疗效无显著差异，但剂量大于伊维菌素。
伊维菌素对犬钩虫的驱除效果犬单次口服伊维菌素6.25pg/kg，12.5pg/kg和25pg/kg，三个剂量组虫卵减少率分别为76.9%，98.2%和100%，驱虫率分别为71.0%，92.4%和100%;治愈率分别为20%，60%和100%。
阳性对照组阿苯达哇驱虫率为45.9%。
伊维菌素单次灌胃0.62mg/kg，对大鼠体内的巴西日园线虫的驱虫率达99.1%，1.11mg/kg的治愈率为100%。
阳性对照阿苯达哇驱虫率为71.6%[2]。
牛羊等反刍动物在放牧时不断吃进寄生蠕虫和虫卵，有些反刍动物皮肤中长期寄生螨虫，预防反刍动物感染蠕虫甚至兼有驱杀虫的作用。
最近的剂量—容量分析结果表明,在牛的瘤网胃内每天释放大约40μg/kgIVM,即可提供够的药物浓度以阻止9种线虫的感染[3]。
缓释控释制剂是目前兽药研究的热点领域，特别是兽用抗寄生虫药物缓释控释制剂的研究开发一直广受关注。
缓释控释制剂是采用一定的制剂技术使药物能在较长时间内发挥药效从而达到延长药物作用时间，降低血药浓度的/峰谷现象，提高药效和安全度的目的,目前主要通过降低药物的溶出速度和减慢药物的扩散来延长药物作用时间[4]。
2.选题的依据
2.1理论依据
Prichard等提出，驱虫药与寄生虫接触的时间是决定驱虫效力与驱虫谱的一重要因素。
长期低剂量给药可扩大驱虫谱和增强驱虫效力。
因此，根据长期低利用度给药原则，控制寄生虫感染的用药方法有药饲、拌药饲料、饮水给药和顿服等。
到80年代，出现了缓释给药系统和控释给药系统，其特点是，能使药物以受控形式释放，这不仅意味着延长药物作用的时间，并且包括药物释放动力学的预测和重现，亦即确保动物体内存在一定水平的药物[5]。
缓控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。
制备缓控释制剂可通过以下几个途径来实现：
延缓释放、延缓吸收、延缓代谢、延缓排泄，改变药物的化学结构等。
采用可生物降解聚合物包裹药物制成注射剂给药后，药物随聚合物的降解缓慢释放，可达到长效目的。
该注射剂可在几周或几个月内以一定速率释药，维持有效血药浓度、减少给药次数。
2.2技术依据
伊维菌素21℃下水中溶解度为4.0×10-3mg/ml，易溶于甲苯、丙酮、乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂，但在植物油中难溶。
配制伊维菌素的油制注射液，首先要解决其在油中溶解的问题。
本实验拟采取用增溶剂增溶。
为进一步延缓药物的吸收,加入适量的阻滞剂.由于制剂配方的主要成份为油类等惰性物质，对药物有一定保护作用。
3.国内外研究概况
1987年美国Merck公司将伊维菌素提供作为人体盘尾丝虫病（河盲症）治疗的特效药。
但对肠道线虫病治疗的报道结果未有定论[6]。
浙江海正药业集团于八十年代后期研制成功伊维菌素，并投人工业化生产，作为畜用药品出口国外。
九十年代后期经国家卫生部药政管理局批准，作为国家二类新药，浙江医科院寄生虫病研究所开展了国产新药伊维菌素药理、毒理及临床前药效学的研究，1999年由卫生部中山医科大学临床药理基地抗寄生虫药物专业组牵头，经浙江、广东和江苏省寄生虫病研究所进行n期多中心临床试验，观察了临床和现场治疗肠道寄生虫感染，蛔虫、钩虫、鞭虫和晓虫感染的效果。
2001年经国家新药评审通过。
伊维菌素的作用机理伊维菌素的作用方式最近认为是依赖于对细胞膜上离子通道的作用。
它能引起阴离子的汇集、这些受影响细胞的超极化作用是造成肌肉麻痹的原因。
以往认为神经传递素γ-氨基丁酸（GABA）是其作用中心，但最近研究证明伊维菌素诱发穿过通道的汇集并不受GABA的控制。
因此伊维菌素的抗寄生虫作用中，GABA如果有影响作用的话也非常有限[7]。
吴树清等给不同品种赛马投药驱虫，伊维菌素按0.2mg/kg的剂量给马匹混饲给药驱虫2次。
其用敌百虫驱虫后的虫卵减少率仅达到了46%，而用伊维菌素驱虫后的虫卵减少率可达到99%以上，即伊维菌素驱虫效果明显要优于敌百虫驱虫效果[8]。
吴中兴等观察伊维菌素对钩虫、蛔虫、鞭虫感染的治疗效果，将服药后驱出的十二指肠钩虫与未服药的犬钩虫作对照，应用透射电镜观察虫体体壁、肠壁、睾丸和卵巢的超微结构变化。
服用伊维菌素后钩虫各系统的超微结构均产生破坏作用，对体壁破坏较轻，对肠壁破坏较严重，纹状层的微绒毛断裂、粘连、中心层破坏；睾丸及卵巢的内部结构全部破坏成空泡或碎片。
伊维菌素对上述三类肠道线虫均有较好疗效，但对钩虫的疗效稍差于阿苯达唑[9]。
闻礼永等用伊维菌素0.1,0.2,0.2和0.2mg/kg顿服分别治疗蛔虫、钩虫、鞭虫和蛲虫感染者，并与阳性对照药阿苯达唑400mg顿服进行比较。
结果随机双盲治疗，伊维菌素和阿苯达唑对蛔虫感染的虫卵阴转率均为100%（34/34），对钩虫感染的虫卵阴转率分别为17.6%（6/34）和76.5%（26/34），对鞭虫感染的虫卵阴转率分别为67.6%（23/34）和47.1%（16/34），对蛲虫感染的虫卵阴转率分别为58.8%（20/34）和100%（34/34）。
服药后1~2d排虫达高峰。
不良反应发生率低，血液学、肝肾功能和心电图检查无明显影响。
结果表明伊维菌素治疗鞭虫感染疗效优于阿苯达唑，治疗蛔虫感染疗效与阿苯达唑相同，治疗钩虫、蛲虫感染疗效不及阿苯达唑[10]。
选择症状典型且无并发症的肠蜡病患者24例，分为两组，每组12例，采取双盲法分别试用伊维菌素和甲硝哇进行治疗，观察药物疗效。
结果伊维菌素组患者按期服完3个疗程后，12例患者粪蜡转阴性，临床症状基本消失，治愈率100%,服药后无明显不良反应。
甲硝哇组患者按期服完3个疗程后，有3例粪靖转阴性，临床症状基本消失，其他症状亦明显缓解，5例临床症状减轻，4例无效，服药后2例患者有食欲下降、口干等不良反应。
结论伊维菌素治疗肠蜡病具有治愈率高、不良反应小、疗程短等优点，为治疗肠蜗病的理想药物[11]。
缓释巨丸剂（Sustain-releasedBolus，SRB）早在1955年，Rose和Nelso曾研究通过渗透压控制药物的释放。
1985年由Pope等首次设计并研制出IVM缓释巨丸剂。
Pope等利用渗透泵原理控制药物释放速度，并以增加丸剂的重量设计作为其在瘤胃内滞留的手段。
其丸心为药物与聚合物盐的混合物，再以半透膜包裹作为外层屏障，膜上有一释药微孔与药物接通。
在瘤胃内，水分子可通过半透膜进入丸内，溶解聚合物盐，使丸内渗透压增加，将药物从释药微孔排出。
经研究表明，这种缓释设计对防治牛的各种肠道线虫和外寄生虫感染效果显著。
1987年Eckenhoff等研制出了一种可连续释药135天（12mg/d）的IVM缓释巨丸剂，并对该制剂一直在不断地改进和完善，为防治牛对各种寄生虫的感染作出了巨大的贡献。
Eckenhoff等仍沿用了Pope等的设计思想，对丸剂的构造加以改进。
该制剂呈圆柱状，上部为高密度不锈钢外壳，内装IVM与石蜡的混和物，有一药物的排出通道与最顶端的出口相连，下部为半透膜包裹的渗透部分，两部分之间有一活塞。
在体内渗透部分随着水份的吸入，体积膨胀，推动活塞向贮药部分移动，从而使药物不断释放至瘤胃内。
从1998年起，Forbes等引用Lady的专利技术也研制了一种可连续释药100天（20~40ug/kg/d）的IVM缓释巨丸剂。
该制剂也是通过渗透压控制药物的释放，但丸剂在瘤胃内滞留的手段则有所不同。
制剂的外壳是由聚丙烯材料制成的圆柱形管，内装由IVM和二糖基脂肪酸酯混合制成的药片。
弹簧被固定在管的一端，作为制剂的推动装置，管的另一端用单孔弹簧帽封口。
当丸制在瘤胃中时，胃液从弹簧帽的单孔不断进入丸中，被二糖基脂肪酸酯吸收，使得二糖基脂肪酸酯膨胀产生压力，而将弹簧帽推出，药物随之逐渐释放到瘤胃中。
为了将丸剂保持于瘤胃中，在制剂的外壳两侧装有两翼，并用纤维带将它们捆扎于壳外壁。
在瘤胃内，纤维带溶解，两翼伸张开，丸剂便被滞留在瘤胃中。
研究证实，该IVM缓释巨丸剂能100%防治羊对Povis的感染，并且羊经治疗后，体重有明显增加，皮毛的质量也有很大改观。
中国农科院上海家畜寄生虫病研究所徐慧斌等于1996年报道了一种AVM长效控释丸，它的制作方法是将AVM精制粉与筛选好的基质按比例均匀混和制成大丸剂，装入带尾翼的圆柱形聚丙烯管中，装上推动装置，由基质、推动装置和聚丙烯管的共同作用控制驱虫药在羊胃中长期持续少量释放。
药动学研究的结果表明，该丸剂在绵羊体内可以缓慢恒定释放药物近4个月。
1998年，徐慧斌等又对丸剂中基质的配方和推动装置作了调整，使排药速度加快，该丸剂在山羊体内可以缓慢恒定释放药物近2个月[12]。
IVM控释丸用专门设计的圆形枪送服。
控释丸由长约83.5mm，外径约14.6mm的聚丙烯圆柱体组成。
圆柱体的顶端是一个携带有聚丙烯侧翼的盖，被醋酸纤维素带固定在圆柱体上。
在瘤胃内醋酸纤维素带被溶解，使两边侧翼伸展5mm，以保证此装置能被滞留在瘤胃网胃内。
圆柱体内的药片被圆柱体顶部凹陷处的金属弹簧压住，圆柱体的底部是带有一个小孔的被弹簧自动扣紧的盖，药片是由易吸湿的蔗糖、脂肪酸脂、乳糖为主要辅料的IVM组成的，在瘤胃液体内吸湿膨胀，在小孔周围形成凝胶，由于瘤胃内控释丸不断地翻转运动而被挤出。
给羊投服此控释丸后，其释放IVM的最小剂量为20μg/kg·d，可达10d。
牛用IVM缓释丸由一个半透性的桶组成，桶内由含IVM的蜡（此蜡在体温下软化）和盐混合物的聚合体组成的可膨胀的渗透性片，蜡状的固体分隔物把桶分成2部分，内桶含IVM，并烧结了一定浓度的铁元素，使桶具有足够的重量，以保证该装置能停留在瘤胃网胃中。
缓释丸到达瘤胃网胃后，水进入盐聚合体使它膨胀，IVM就从桶中释放出来。
另一种IVM缓释丸是一个圆柱体装置，内含2个隔室，一个隔室内有一块渗透力驱动的片剂，另一个隔室内有药剂，缓释丸的中心被半透膜包围，膜上有1个出口小孔与药物剂型相连，一块密实的金属元素保证缓释丸能停留在动物的瘤胃网胃中，通过出口小孔，体温和吸收的水使药物缓慢释放，每天释放8mg，对1头200kg的小牛来说，大约释放40μg/kg·d，可达120d。
此缓释丸可以以恒定的速率释放IVM。
从动物的网胃或瘤胃中取出缓释丸后，在胃粘膜上没有肉眼可见的损伤，没有发现与治疗有关的副反应[3]。
连续释放型的控释丸一般由外壳、药团、推动装置和固定装置四个部分构成，外壳分别有塑料和不锈钢两种材料制成，国内已出现的都由塑料制成的圆柱形管，一端封闭或有1~2个很小的孔（可供空气进入），另一端开口，形状很象离心机的离心管。
也有用塑料注射器外管作为代用品的，用于羊的大小与5～10ml注射器外管相同，用于牛的与20ml注射器外管相近。
药团由驱虫药或杀瞒药和基质（注:
兽药基质与人药典基质概念不同，人药典基质指药中具活性部分，兽药基质指药以外制成药剂所用的化学物质），均匀混合后凝结而成。
制造时先将基质加温溶化成液体，与药物匀混合，温度下降至基质凝固时，药便均匀地分布于凝块中。
为了适合于外壳装配，所以在还未凝固时将含药基质一并倒入与外壳内径相同或略小1~2mm的圆柱形铜管或不锈钢管中，基质凝固时便形成圆柱状块，团块长短为外壳的1/2至2/3，基质的主要成分是在瘤胃液中溶解速度不同的两类物质按一定比例配合而成，外加少量润滑剂，当在瘤胃液中易溶的物质多时，药团在胃中放药快，不易溶的物质多时放药慢，两者比例便由放药速度的要求来确定脉冲释放型的控释丸构造与连续释放型不同之处在于不制成药团，而是制成2种片，一种是驱杀虫药的片剂，一种是基质片，前者与一般片剂制法相同，药的含量分别适合于30kg或50kg体重羊或200kg,400kg牛的一次驱虫剂量药，以分别用于不同大小的牛、羊，药片直径宜略小于外壳内径。
基质片的成分与连续释放型相同，只是两类基质需根据在胃液中溶解速度和间隔释放药片一的时间长短重新配制。
基质片也可用压片机压出，直径略小于外壳内径，装置时先将推动装置放入外壳管底，放入橡皮或塑料圆片，放入一片药片再放入一片基质片，再放入一片药片，把两种片相间放入，最后盖上帽或用金属丝固定药片于外壳内。
一般控制基质片于2周被溶解释放完，这样每半月有一片药释放入瘤胃，起到一次投丸每半月驱虫一次的作用。
目前多数一个丸内含6片药，可保持丸的驱虫作用达3个月。
片太多，则控释丸造型太大，投放入动物体内困难较大。
在国外，还有设计了机械装置和电子装置的脉冲型控释丸，因造价太高，国内无人制造。
缓释长效丸：
国内报道的只有一种，称为缓释金属药弹。
制造原理是用金属粉末，驱虫药物，粘合剂和润滑剂用强力冲压成一定大小的药丸。
药丸在动物瘤胃中的放药速度主要靠药丸压紧程度和各成分的比例而定，在瘤胃中的固定作用靠金属粉造成的重量，一般丸比重在2.5左右即可。
粘合剂可用羧甲基纤维素钠，竣甲基右旋糖醉钠，微晶纤维素，阿拉伯胶浆或糖粉等糖类，润滑剂可用石蜡油等矿物油。
现已报道的长效丸剂一般放药时间持续2~3个月、国外有报道长达6个月的[13]。
微球（Microspheres，MS）微球制剂是近年来发展起来的一种新剂型，是以天然或人工合成的高分子材料将药物包裹其中，具有控制释放、靶向给药降低毒副作用等特点，其应用范围越来越广。
但在兽医药界有关微球制剂的研究尚处于起步阶段。
根据IVM在较低组织（血液）浓度时即可控制杀灭动物体内、体表的寄生虫的特点，华南农业大学的王敏儒等人采用乳化-溶剂蒸发法，以聚乳酸（PLA）为囊材，研制出了适于注射给药的IVM微球，其在家兔体内的药动学研究表明，维持稳定血药浓度的时间在高低剂量组分别约为5周和3周。
但尚需建立更灵敏的测定方法以检测低于2.5ng/ml的血药浓度维持时间究竟有多长[14,15]。
4.研究内容
4.1处方设计及优化
复方伊维菌素长效注射液成分包括伊维菌素、丙硫亚砜、溶剂、增溶剂及阻滞剂。
以伊维菌素和丙硫亚砜的释放度为试验指标，筛选出合适的辅料，通过正效试验设计优化处方。
4.2伊维菌素含量测定
紫外分光光度法测定复方维菌素长效注射液中伊维菌素的含量。
4.3质量检查
包括澄明度检查，热原检查，无菌检查。
4.4稳定性研究
通过加温加湿试验和光加速试验考察其稳定性。
4.5安全性研究
包括急性毒性试验、慢性毒性试验和刺激性试验。
4.6体外释放度研究
研究伊维菌素在体外的释药情况，为其复方长效注射液的研制提供试验试验指标。
4.7痒螨防治试验
研究复方伊维菌素长效注射液对痒螨的防治情况。
5.研究方法及技术路线
5.1研究方法
5.1.1处方设计及优化
（1）处方设计溶剂（动物油，植物油，如蓖麻油，豆油、油酸乙酯，聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30），2-吡咯烷酮等）、增溶剂（聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯80，苯甲酸苄酯，氮酮等）；阻滞剂
考察指标：
①不会改变主药的性质或与之反应；②对动物无毒性；③稳定性良好。
油类溶剂应对主药有较好的溶解度，且缓释作用较好。
（2）处方优化以伊维菌素和丙硫亚砜的释放速率为试验指标，伊维菌素、丙硫亚砜、溶剂、增溶剂和阻滞剂的含量为试验因子，分4个水平，具体剂量根据具体情况。
选L16（45）正交表。
试验号
1
伊维菌素
2
丙硫亚砜
3
溶剂
4
增溶剂
5
阻滞剂
1
1
1
1
1
1
2
1
2
2
2
2
3
1
3
3
3
3
4
1
4
4
4
4
5
2
1
2
3
4
6
2
2
1
4
3
7
2
3
4
1
2
8
2
4
3
2
1
9
3
1
3
4
2
10
3
2
4
3
1
11
3
3
1
2
4
12
3
4
2
1
3
13
4
1
4
2
3
14
4
2
3
1
4
15
4
3
2
4
1
16
4
4
1
3
2
通过如上试验得出处方。
5.1.2伊维菌素含量测定
选择伊维菌素的主要成分B1a作为对象。
吸取适量注射液用正己烷稀释混匀到10ml，乙腈萃取两次，每次用乙腈5ml。
伊维菌素的紫外吸收扫描图：
精密称定伊维菌素原料40mg100mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度。
精确量取5mL至100mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。
在200~500nm范围内进行紫外吸收扫描，确定测定波长。
线性关系：
甲醇配制伊维菌素溶液成1、2、5、10、20、50、100μg/ml,液。
用甲醇做空白，测定其吸收度，计算回归方程。
回收率试验：
按处方配制样品，萃取，稀释成含伊维菌素1、2、5、10、20、50、100μg/ml。
按上述条件操作，计算回收率。
稳定性试验：
将待测样品分别放置0、1、2、3、4h进行含量测定，计算RSD[16]。
5.1.3质量检查
澄明度检查，热原检查，无菌检查均按照2005版中国兽药典操作。
5.1.4稳定性研究
加温加湿试验
采用加温加湿试验考察复方伊维菌素长效注射液的热稳定性，预测其室温贮存的有效期。
将配制好的注射液置于无色西林瓶内，密封，置于恒温箱中充满饱和食盐水蒸气的干燥器，在温40±2℃，湿度为75±5℃的条件下放置6个月，每隔一个月取样一次，按上述方法测其含量，并用肉眼观察外观色泽，澄明度等指标。
光加速试验
将注射液置于无色西林瓶中，密封。
置4500Lx强光下照射，在第5和第10d分别取样测定含量。
5.1.5安全性研究
急性毒性试验（测LD50）用小白鼠腹腔注射给药观察有无不良反应；慢性毒性试验用大白鼠肌肉注射给药观察有无不良反应；刺激性试验用家兔股四头肌试验法，以上试验的操作均参照《兽药试验技术规范汇编（农业部兽药审评委员会办公室2001年5月）》相应规定进行。
5.1.6体外释放度研究
标准曲线的制作精密称取伊维菌素适量，用含50%乙醇的pH7.4磷酸盐缓冲液（PBS）制备成贮备液。
然后再分别精密取此贮备液适量，用含50%乙醇的pH7.4PBS缓冲液制备成一系列浓度的标准溶液，分别测此标准溶液在245nm波长处的吸收度，计算其回归方程（吸收度——浓度）。
体外释放度的测定取复方伊维菌素长效注射液1ml置透析袋中，用含50%乙醇的50mlPBS缓冲液（pH7.4）为溶媒，将其置电热恒温振荡水槽中，38℃低速振荡，24h后取出透析袋（同时以空白辅料作对照）；照差示分光光度法，以空白辅料提取液为参比，在紫外分光光度计上245nm波长处测定。
照上述回归方程计算样品溶媒中伊维菌素的浓度。
连续测定，直至伊维菌素在提取液中的浓度降至很小（其吸收度小于0.010）。
体外释药曲线拟合根据试验结果得出最佳拟合方程[17]。
5.1.7痒螨防治试验
刮取病变部位或曾经出现病变部位的皮肤，刮取面积为2cm×2cm，每只羊每次刮取2个部位，将2个部位的皮肤刮取物合并后，加入适量的温水（水中加入少量的洗涤灵），振摇10min，将刮取物洗涤后倒入装有黑色滤纸的布氏漏斗中，用真空泵抽干，取黑色滤纸在显微镜下进行活螨计数，求出每只羊活螨平均感染个数，记录螨检为阳性的羊只数，求出驱净率[18]。
投药90天内每周采样测定。
5.2技术路线
6.预期结果
可持续释药50天，释放速率基本稳定，可防治临床常见寄生虫病，稳定性良好，刺激性小，安全性高。
7.本研究的创新点
伊维菌素长效注射液在国内已有生产。
虽然伊维菌素抗菌谱广，但主要对线虫、螨虫等有效。
其复方制剂报道很少，探索有实际利用价值的溶剂及辅料，解决缓释且能有效防治寄生虫病的试验方案既是本试验的技术难点，也是创新点所在。
8.主要仪器设备和试剂
主要设备主要有恒温箱，搅拌仪，紫外可见分光光度仪。
主要试剂包括：
伊维菌素，丙硫亚砜，乙腈，正己烷，蓖麻油，豆油，油酸乙酯，聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯80，苯甲酸苄酯，氮酮，甲醇等。
9.论文工作进展安排
2006.10－2006.12查阅相关资料，整理并设计试验，完成开题论证。
2006.12－2007.01准备实验仪器和试剂，进行相关的预实验，调整试验方案。
2007.01－2007.06制备出合格的伊维菌素缓释制剂，解决实验中遇到的困难和问题。
2007.06－2008.06对实验结果进行整理，撰写、修改发表毕业论文，进行答辩。
10.经费概算
类别金额
试剂1800
HPLC1000
论文1000
其他各项2000
合计5800
11.研究工作中面临的技术难点和拟采取的解决办法
实验的技术难点在于提高伊维菌素和丙硫亚砜在油中的溶解度以及控制药物的释放问题，故必须多次尝试，摸索出合适的辅料。
12.参考文献
参考文献
[1]陈春燕．家畜寄生虫病的危害[J]．新疆畜牧业，2005，3
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